Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная и противовирусная терапия (236) 2008 (тематический номер)

Наиболее характерной чертой современной патологии является рост хронических инфекционных процессов, способствующих развитию так называемых соматических заболеваний [8, 14]. Как правило, они связаны со слабопатогенными, «медленными» микроорганизмами с атипичными биологическими свойствами, обладающими множественной антибиотикоустойчивостью на фоне нарушений иммунной системы хозяина [5].

К данной группе инфекций относят группу герпесвирусов (герпес, цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр), хламидии, микоплазмы, токсоплазмы, вирусы гепатита и т.д., среди которых наиболее опасным, особенно при внутриутробном инфицировании ребенка, является цитомегаловирус (ЦМВ) [13]. Ранее считалось, что цитомегалия — болезнь новорожденных, но теперь доказано, что во многих случаях она является причиной заболеваний детей различного возраста и взрослых [17].

Многообразие клинических проявлений заболевания обусловлено способностью цитомегаловируса реплицироваться практически во всех клетках организма: лейкоцитах, тканевых макрофагах, моноцитах, эндотелии, эпителиальных и нервных клетках, фибробластах. Цитомегаловирусная инфекция может протекать остро, латентно и хронически, проявляется во врожденной и приобретенной формах. Классический синдром врожденной цитомегалии наблюдается с частотой один случай на 3000–5000 родов [12]. Приобретенная цитомегаловирусная инфекция обычно протекает стерто, редко диагностируется, усугубляет имеющийся иммунодефицит, приводя к хроническим рецидивирующим инфекционно-воспалительным процессам во внутренних органах в сочетании с аутоиммунными и иммунокомплексными реакциями [15].

В США врожденная ЦМВ-инфекция выявляется у 3 % всех живых новорожденных: у 80 % из них она имеет клинические проявления (20 % из них погибают), у остальных наблюдаются различные по глубине нарушения состояния здоровья. У 15 % инфицированных детей, не имеющих клинических проявлений заболевания при рождении, впоследствии развиваются разнообразные тяжелые осложнения. По статистике министерства здравоохранения США, ежегодно от ЦМВ-инфекции умирают более 8000–10 000 новорожденных [16, 18].

Инфицированность населения ЦМВ весьма высока — от 50 до 70 % популяции, однако персистенция вируса в организме в большинстве случаев протекает латентно, не оказывая выраженного патологического влияния на состояние здоровья человека. У человека с нормальной функцией иммунной системы ЦМВ-инфекция имеет преимущественно латентное течение, а манифестация характеризуется чрезвычайным многообразием клинических проявлений. Кроме того, персистенция вируса может формировать иммунные дисфункции, определять развитие вторичных иммунных нарушений.

Активация ЦМВ-инфекции чаще происходит на фоне каких-либо стрессовых воздействий (острые инфекционные заболевания, обострение хронических заболеваний, травмы, переохлаждение, переутомление, вакцинация и т.д.). ЦМВ может вызывать как системные заболевания, так и поражения отдельных органов: печени, легких, головного мозга, сердца, мочеполовых органов, слизистой желудочно-кишечного тракта и др.

Важнейшими свойствами цитомегаловируса являются длительная, возможно на протяжении всей жизни, персистенция в организме инфицированного человека; рецидивы размножения вируса с обострением хронически текущих процессов; резко выраженный иммуносупрессивный процесс с подавлением клеточного звена иммунитета; индуцирование опухолей; активация сопутствующих инфекций [19].

Вирус может находиться в крови, слюне, молоке, моче, испражнениях, семенной жидкости, секрете шейки матки. Возможна воздушно-капельная передача, передача при переливании крови, трансплантации органов и тканей, половым путем, от медицинского персонала детских учреждений, через предметы ухода за ребенком.

У женщины инфекционный процесс может протекать остро, субклинически и латентно. Плацентарная патология увеличивает риск генерализации инфекции при любом, остром или хроническом, заболевании матери.

Пути проникновения инфекта от женщины к плоду:

— трансплацентарный;

— восходящий (из влагалища);

— нисходящий (из маточных труб);

— от эндометрия (по соприкосновению).

Восходящий путь распространения инфекции самый частый. Он характерен для инфекций, передающихся половым путем. Околоплодные воды имеют защитные свойства, но они лишь задерживают рост микроорганизмов. Через несколько часов после разрыва оболочек в них уже могут выявляться микроорганизмы, и тогда околоплодные воды являются средой накопления инфекционных агентов [4].

В настоящее время установлено, что интранатальная или ранняя постнатальная передача ЦМВ происходит в 10 раз чаще, чем трансплацентарная. В послеродовом периоде эпидемиологическая опасность матери для новорожденного также сохраняется. Это связано в первую очередь с возможностью передачи вируса через грудное молоко [3].

Очень многие люди переносят цитомегалию под видом обычной простуды. Большая же часть инфицированных вообще не знают, что инфицированы, хотя они представляют опасность передачи вируса при различных видах контактов.

Только у 10 % беременных инфекция имеет яркие клинические симптомы. У ЦМВ-инфицированных беременных часто наблюдаются токсикоз, ОРВИ, маточные кровотечения, анемии. Характер и выраженность клинических проявлений этой инфекции зависит от состояния иммунитета.

ЦМВ-инфекция считается первичной в том случае, если инфицирование вирусом цитомегалии и развитие инфекционного процесса происходят у ранее неинфицированного, серонегативного пациента, причем в этом случае у беременной репликация вируса из-за особенностей иммунитета происходит более активно — риск передачи вируса плоду составляет 30– 50 %, из них у 10–15 % инфицированных детей отмечается манифестная форма заболевания, приводящая в 80 % случаев к тяжелым осложнениям, нередко заканчивающимся летально. Это связано с отсутствием как у женщины, так и у плода специфической защиты от вирусемии [1].

При реактивации инфекции во время беременности риск передачи ЦМВ плоду и развития тяжелых форм его поражения существенно ниже. Это связано со сформированным ранее у женщин специфическим иммунитетом и наличием у них противоцитомегалических антител. Поэтому степень внутриутробного инфицирования плода не превышает в таких случаях 1–2 %. Однако в дальнейшем у 20 % этих детей также могут отмечаться серьезные отклонения в состоянии здоровья [1].

Для плода особую опасность представляют возбудители, с которыми мать впервые встретилась во время беременности, когда отсутствует специфический иммунный ответ. Вместе с тем инфицирование возможно в любом триместре, но наиболее тяжелые последствия возникают при первичной инфекции, возникшей у матери в течение первых 20 недель беременности. Исходы врожденной цитомегалии зависят от особенностей реакций у плода при воздействии возбудителя. Чем меньше гестационный возраст, тем более выражена альтерация (разрушение) тканей. В связи с этим основным клиническим проявлением инфекций плода, возникших на ранних сроках беременности, являются пороки развития [1]. По мере увеличения срока беременности в клинической картине инфекционного заболевания плода начинают преобладать симптомы классического системного воспаления, обусловленные выраженной пролиферацией и экссудацией. Для раннего фетального периода характерен пролиферативный компонент, который формирует эластофиброз или фиброэластоз.

При остром течении врожденной ЦМВ в 40 % случаев отмечается внутриутробная гибель плода или самопроизвольный аборт. Если развитие инфекции протекает в первой половине беременности, первичная или обострившаяся хроническая цитомегалия может стать причиной преждевременных родов, многоводия, врожденных пороков или обнаруживаемых после рождения гепатита, гепатоспленомегалии, продолжительной желтухи, как конъюгационной, так и неконъюгационной, поражения ЦНС, тромбоцитопенической пурпуры, анемии, ДВС-синдрома с кровоизлиянием во внутренние органы, пневмонии, микроцефалии, хориоретинита, увеита, продуктивного менингита, гидроцефалии. Нередко развивается гемолиз, что особенно характерно для заболевания у новорожденных. Развитие анемии, тромбоцитопении, ДВС-синдрома связано с вирусным поражением кроветворных клеток костного мозга.

Инфицирование во второй половине беременности вызывает поражение центральной нервной системы, печени, органов кроветворения. При врожденной цитомегалии часто развивается энцефалит. В ткани мозга могут возникать участки некроза с последующим образованием кальцификатов. Последствием внутриутробного энцефалита могут быть микроцефалия, гидроцефалия
и др. [1, 7]. Возможно присоединение язвенного энтероколита.

Родившийся ребенок, перенесший ЦМВ-инфекцию внутриутробно, обычно отстает в физическом развитии, недоношен, может страдать задержкой психического развития, глухотой, эпилепсией, церебральным параличом, мышечной слабостью. Нередко в более поздний период имеет место патология зубов — изменения зубных зачатков, нарушения продукции эмали. Поэтому первичная острая цитомегаловирусная инфекция во время беременности в ряде случаев является показанием к ее искусственному прерыванию [11].

Беременные, являющиеся носителями вируса в латентном состоянии, могут родить детей с бессимптомной или умеренно выраженной цитомегаловирусной инфекцией, которую обнаруживают на 2–5-м году жизни ребенка в виде отставания в умственном развитии, наличия нейромышечных нарушений и соматосенсорной недостаточности, глухоты, кардита, гепатита. Смертность при врожденной цитомегалии достигает 30–40 %, у выживших больных сохраняются задержка умственного развития, поражения сердца, печени, хориоретинит, микроцефалия, мозговые кальцификаты, нарушения слуха и нередко зрения.

Наряду с острым течением инфекции у плода может наблюдаться длительная персистенция возбудителя с формированием латентного или медленно текущего хронического инфекционного процесса и в постнатальном периоде.

Внутриутробная цитомегаловирусная инфекция должна быть заподозрена у любого новорожденного [1, 7], при обследовании которого выявляются следующие признаки:

— внутриутробная гипотрофия;

— пороки развития или стигмы дизэмбриогенеза;

— неиммунная водянка плода;

— микро- или гидроцефалия;

— кожные экзантемы при рождении;

— ранняя и/или длительная желтуха;

— лихорадка в первые сутки жизни;

— неврологические расстройства (в том числе судороги), впервые зарегистрированные в течение первых недель после рождения;

— интерстициальная пневмония;

— миокардит или кардит;

— кератоконъюнктивит;

— катаракта или глаукома;

— воспалительные изменения в клиническом анализе крови (тромбоцитопения, анемия, увеличение СОЭ, лейкопения, лимфоцитоз, моноцитоз, эритробластоз), выявляемые в первые дни жизни;

— характерные изменения на нейросонограмме (кисты, рассеянные и перивентрикулярные кальцификаты мозга);

— мертворожденность, выкидыши, инфекции половой системы в анамнезе у матери.

При определении явной клиники заболевания в течение первых трех недель жизни ребенка ЦМВИ может рассматриваться как врожденная. Возникновение заболевания в более поздние сроки чаще характеризует приобретенную форму ЦМВИ (постнатальное инфицирование).

Приобретенное цитомегалическое инфицирование детей в постнатальном периоде часто наблюдается во время прохождения их по родовым путям инфицированной роженицы, при грудном вскармливании или при всевозможных контактах с зараженными членами семьи и детьми. Детей, родившихся у матерей с острой формой или реактивацией цитомегаловирусной инфекции, запрещено вскармливать молоком матери, так как риск заражения в этом случае составляет 60 %. Инкубационный период обычно составляет 4–12 недель. При наличии иммуносупрессии у этих детей развивается клиническая картина заболевания.

Острая форма приобретенной инфекции на первых этапах протекает по типу простуды. Среди инфицированных у 10–15 % развиваются манифестные формы заболевания в виде гриппо- и мононуклеозоподобного синдрома, пневмоний различной распространенности, миокардита, артрита, гепатита, колита, энцефалита. При этом наблюдаются длительная лихорадка, повышенная утомляемость, головные и мышечные боли, лимфоаденопатия, гепато- и спленомегалия. Нередко заболевание начинается с повышения температуры тела, увеличения лимфоузлов, обычно шейных и подчелюстных, болезненности околоушной области, увеличения печени. Возможны развитие гемолитической анемии, тромбоцитопении, гранулоцитопении, а также лимфоцитоза с наличием атипичных лимфоцитов, повышение трансаминаз, появление ревматоидного фактора, антинуклеарных антител. Обычно больные выздоравливают, хотя длительно держится астенический синдром. В некоторых случаях при имеющихся иммунных сдвигах, например у часто болеющих детей, проявления приобретенной ЦМВ-инфекции могут быть тяжелыми, с развитием поражений печени, сердца, легких, почек, ретинита (возможна слепота), присоединением заболеваний, обусловленных вторичной бактериальной флорой [6].

У остальных инфицированных клиника заболевания при оптимальных условиях обычно отсутствует, хотя в крови могут обнаруживаться специфические антитела и ДНК вируса. При хроническом течении возможно возникновение поражений легких в виде фиброза, рецидивирующего бронхита, гепатита, миокардита и т.д. Установлена связь ЦМВ-инфекции с развитием диабета. Известно, что 15–20 % вирусных гепатитов неясной этиологии обусловлено поражением печени ЦМВ.

По степени тяжести заболевания ЦМВИ подразделяется:

— на легкую (в том числе стертые и субклинические формы инфекции), при которой поражения внутренних органов незначительны и не сопровождаются функциональными нарушениями (компенсация);

— среднетяжелую, при которой имеется поражение внутренних органов, сопровождаемое функциональными нарушениями различной степени (субкомпенсация);

— тяжелую, при которой резко выражена интоксикация и поражение внутренних органов сопровождается тяжелыми функциональными нарушениями (декомпенсация).

При генерализованной форме болезни нередко развивается воспаление печеночной ткани, надпочечников, селезенки, поджелудочной железы, почек. Ей сопутствуют частые беспричинные пневмонии, снижение уровня тромбоцитов в крови, поражение сосудов глаза, стенок кишечника, головного мозга и периферических нервов. Наблюдаются увеличение околоушных и подчелюстных слюнных желез, воспаление суставов, кожная сыпь.

Клиническая картина ЦМВ-пневмоний похожа на атипичную клинику поражений легких при хламидиозах. Нередко развивается интерстициальный пневмонический процесс с вовлечением бронхов и бронхиол. Весьма характерны медленно прогрессирующее течение с диффузными изменениями легочной ткани, минимальные физикальные данные при перкуссии и аускультации на начальных этапах с быстрым развитием дыхательной недостаточности. При рентгенологическом исследовании легких выявляются усиленный и расширенный легочный рисунок, распространение локальных ателектазов.

Причины длительного течения цитомегаловирусного инфекционного процесса связаны со свойствами вируса: под воздействием иммунного «пресса» ЦМВ «прячется» в клетки, что защищает его от эффективного иммунного воздействия. При этом прекращается размножение вируса, он «засыпает», его дальнейшее распространение в организме прекращается или резко замедляется, то есть развивается состояние латенции или персистенции. Активация возбудителя происходит в случаях снижения активности специфического иммунитета.

Проблема диагностики внутриклеточных инфекций, в частности ЦМВ, сложна по многим причинам. Неспецифичность клинических проявлений у женщин во время беременности требует сочетания таких клинических признаков, как угроза прерывания беременности, ее патологического течения и данных специфических лабораторных методов исследования. Существуют серологические методы диагностики, определяющие уровень антигенов ЦМВ и специфических антител.

Большое диагностическое значение в антенатальном периоде приобретает метод ультразвукового сканирования. О внутриутробном инфицировании плода свидетельствуют следующие основные признаки:

— синдром задержки развития плода;

— аномальное количество околоплодных вод;

— нарушение структуры плаценты (варикозное расширение ее сосудов, наличие гиперэхогенных включений, отек плаценты, контрастирование базальной пластины).

Инфекционные поражения плаценты и ее оболочек возникают часто и явно недооцениваются при диагностике данной патологии у матери и ребенка. При гистологическом исследовании последов обнаруживаются следующие признаки внутриутробного инфицирования:

— задержка созревания ворсин;

— плотность межворсинчатых промежутков;

— полиморфно-ядерная инфильтрация оболочек.

Цитомегалия включена в группу болезней, на которые женщины должны обследоваться до зачатия. Чувствительным и специфическим методом диагностики цитомегаловирусной инфекции считается не только полимеразная цепная реакция (ПЦР), но и определение уровней противоцитомегаловирусных иммуноглобулинов, позволяющих уточнить характер течения заболевания. Отсутствие IgG в пуповинной сыворотке или сыворотке крови новорожденного исключает врожденную ЦМВИ, в то время как их присутствие может означать их пассивный перенос от матери к плоду. Значительно более высокий уровень IgG у новорожденного, чем у матери, может свидетельствовать о врожденной инфекции. Кроме того, наличие постоянно высоких титров анти-ЦМВ IgG у детей в возрасте от 6 до 12 недель жизни ретроспективно подтверждает диагноз ЦМВИ. При исследовании в первые шесть месяцев жизни ребенка врожденная ЦМВИ исключается, если уровень IgG будет постепенно снижаться. Наличие IgМ в сыворотке крови или более чем четырехкратное увеличение IgG характеризует первичную (острую) инфекцию. IgМ сохраняются в крови от 12 до 18 недель от начала первичной инфекции. Антитела IgM к ЦМВ являются маркером «свежей», первичной инфекции, так как через плаценту они не проходят и их синтез осуществляется плодом и новорожденным в ответ на антигенное раздражение цитомегалами.

Рецидивы заболевания обычно сопровождаются подъемом уровня IgG в динамике на протяжении нескольких недель. Определение IgG позволяет выявить латентную цитомегаловирусную инфекцию, а также первичное заболевание или активацию вируса. Этот анализ позволяет установить группу риска среди беременных женщин (особенно отсутствие антител к этому вирусу). Падение уровня IgG со временем и его исчезновение к полугодовалому возрасту при отрицательном значении содержания ДНК вируса (ПЦР) свидетельствуют о имевшихся у ребенка материнских трансплацентарных противоцитомегалических антителах, его неинфицированности и наличии пассивного специфического транзиторного иммунитета.

Для установления тяжести ЦМВИ необходимо провести дополнительные диагностические исследования, включающие нейросонографию или компьютерную томографию (для выявления внутричерепных кальцификатов), биохимическое исследование функций печени, УЗИ сердца.

Таким образом, выявление АТ ЦМВ класса IgМ в пуповинной крови, а также в крови детей любого возраста является одним из важных критериев диагностики, в первом случае — врожденной цитомегалии, в остальных — острого инфекционного процесса. Подтверждением этого считается и высокий (более чем четырехкратно увеличенный) уровень IgG. Только динамическое исследование (через 2–3 недели) титров иммуноглобулинов G ребенка и матери может уточнить их природу: снижение у ребенка свидетельствует о пассивном (материнском) происхождении, рост — об инфекционном цитомегалическом процессе у новорожденного [6].

Лечение ЦМВИ складывается из этиотропной, патогенетической и синдромальной терапии [2].

Показанием к проведению этиотропной терапии острых проявлений врожденной или приобретенной ЦМВ-инфек ции является клиническая манифестация заболевания. Критериями активности инфекционного процесса являются лабораторные маркеры репликации вируса (виремия, ДНК емия) и высокие или низкие при наличии виремии (свидетельствует о сниженном специфическом и неспецифическом иммунитете) уровни антицитомегаловирусных иммуноглобулинов М и G .

Для этиотропного лечения острого инфекционного процесса или его рецидива с клиническими проявлениями используется специфический антицитомегаловирусный иммуноглобулин. В настоящее время из препаратов данной группы используются цитотект и иммуноглобулин антицитомегаловирусный человеческий жидкий. Действие препаратов основано на нейтрализации вируса цитомегалии специфическим анти-ЦМВ иммуноглобулином. Препараты хорошо переносятся детьми.

При манифестных формах заболевания цитотект назначается по 2 мл/кг/сутки через день по 3–5 введений на курс или по 4 мл/кг/сутки через каждые 3 дня (в 1-й, 5-й и 9-й день лечения). В дальнейшем суточ ная доза снижается до 2 мл/кг/сутки и в зависимости от клиники и активности инфекционного процесса вводится с тем же интервалом 1–3 раза. Препарат вводится внутривенно со скоростью 5–7 мл в час (начальная скорость 15 мг/кг/час, через 30 мин при хорошей переносимости скорость увеличивают до 30 мг/кг/час, еще через 30 мин — до 60 мг/кг/час).

По данным наших исследований, достаточно эффективен, особенно при рецидивирующем течении ЦМВ-инфекции, новый отечественный противогерпетический препарат протефлазид, подавляющий репликацию вируса в клетке, стимулирующий интерфероногенез и обладающий иммуномодулирующим действием. Протефлазид применяется в дозе от 10 до 30 капель в сутки энтерально на протяжении 1–3 месяцев.

К специфическим средствам, способным ингибировать синтез ДНК ЦМВ, относятся и препараты ациклических нуклеозидов, ингибирующие синтез нуклеиновых кислот в клетке, поврежденной вирусом. К препаратам этой группы относятся ацикловир, фамцикловир, ганцикловир. По своему механизму действия они подавляют только активно размножающиеся (реплицирующиеся) вирусы, не предотвращая возможный рецидив инфекции. У детей с целью уменьшения побочных реакций используется энтеральная форма препарата — валацикловир (зелитрекс, вальтрекс). Препарат назначается в дозе от 500 до 2000 мг в сутки (в зависимости от возраста) в течение 5–10 дней.

Среди противовирусных средств, воздействующих на стадию синтеза вирусных белков и стадию выхода вирионов из клетки, с достаточным клиническим эффектом используются интерфероны (индукторы интерферонов — неовир, циклоферон, виферон), которые предотвращают диссеминацию вирусной инфекции.

Таким образом, программа лечения у детей тяжелых острых или рецидивирующих заболеваний, вызываемых ЦМВ, состоит из трех этапов:

1. Лечение в острый (или рецидивный) период — специфический иммуноглобулин (цитотект или иммуноглобулин антицитомегаловирусный человеческий жидкий) в сочетании с протефлазидом и ациклическими нуклеозидами (вальтрекс) для подавления репликации ЦМВ-вирусов.

2. Лечение в фазе репарации (или ремиссии) — сочетание подавления репликации вируса (протефлазид) и иммуномодуляции: курсы интерферонов или индукторов, а затем — курс иммуномодуляторов общего назначения. Длительность этапа — 30–60 дней в зависимости от клинико-лабораторных показателей активности заболевания.

3. Специфическая вакцинотерапия (в Украине в настоящее время не применяется). Рекомендуется начинать вакцинотерапию не ранее чем через 2 месяца после окончания острой фазы болезни.

Контрольные лабораторные исследования (наличие ДНК вируса и уровень антицитомегаловирусных иммуноглобулинов М и G) проводятся через 1,5–2 месяца после окончания специфического лечения.