Газета «Новости медицины и фармации» №8 (695), 2019

Вступ

Остеоартроз (ОА) є найбільш поширеною причиною болю в суглобах, що пов’язаний з різним ступенем функціональної недостатності, зниженням якості життя й є однією з основних причин інвалідності в розвинених країнах, особ–ливо серед людей літнього віку [5]. ОА зазвичай характеризується поліартикулярним ураженням суглобів, проте найбільш типовою локалізацією є колінний суглоб. У світі близько 9,6 % чоловіків і 18,0 % жінок мають симптоматичний ОА колінних суглобів [1]. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) прогнозує збільшення чисельності осіб віком понад 65 років до 2050 року практично втричі (від 8 % у 2010 до 20 % у 2050 р.), а кількість пацієнтів з ОА зросте до 150 мільйонів, із яких 40 мільйонів не зможуть здійснювати повсякденну діяльність [6].

Як і в Європі, на теренах нашої країни показник захворюваності на ОА серед жіночого населення також вищий порівняно з чоловічим і становить 558,8 особи на 100 тис. жіночого і відповідно 423,1 особи на 100 тис. чоловічого населення [9].

Основною скаргою пацієнтів з ОА є біль помірної або значної інтенсивності [2]. Найбільш часто вживаними препаратами, які вирішують цю проблему, є нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). На фармакологічному ринку вони існують з кінця XIX століття і завдяки своїй ефективності набули широкої популярності. Проте уявлення про знеболювальну й проти–запальну дію певних рослин сягає часів Гіппократа [7]. Їх ера почалася з відкриття цілющих властивостей екстракту з кори і листя верби, які містять природні саліцилати [9], відомим представником яких у сучасній медицині є ацетилсаліцилова кислота. Аналгетичні ефекти індометацину були відкриті на початку 1960-х років [8]. Близько 50 років у клінічній практиці використовується кетопрофен, який в 1967 році був уперше синтезований французькими фармакологами [11, 13]. На початку 1970-х років відкриття ферменту циклооксигенази (ЦОГ), який регулює перетворення арахідонової кислоти в простагландини, простацикліни й тромбоксан А2, призвело до появи нових молекул НПЗП [16]. Кінець 1990-х років асоціюється з початком ери селективних інгібіторів ЦОГ-2 — коксибів завдяки встановленню наявності двох ізоформ ферменту — ЦОГ І і ЦОГ ІІ.

Незважаючи на тривалий період існування НПЗП і значний досвід клініцистів стосовно їх застосування, сучасні рекомендації постійно удосконалюються. Головний акцент ставиться на безпечності їх використання та уникненні небажаних побічних ефектів. Американський альянс лікарів рекомендує призначати НПЗП в найнижчій ефективній дозі протягом якомога коротшого періоду часу, з урахуванням клінічних потреб пацієнта й специфічних для нього факторів ризику [7]. У рекомендаціях EULAR (Європейської протиревматичної ліги) за 2003 рік акцентовано увагу лікарів на використанні місцевих НПЗП для лікування ОА. Згодом, у 2008 році, OARSI (Міжнародна асоціація дослідження ОА) пропонує призначати місцеві НПЗП як препарати першої лінії для лікування ОА [20] та у 2012 році ACR (Американський ревматологічний коледж) дає аналогічні рекомендації для лікування осіб віком понад 75 років [21].

У 2016 році оновлено кокранівський огляд на тему «Місцеві нестероїдні протизапальні препарати при хронічному скелетно-м’язовому болі в дорослих» за 2012 рік [19]. Група авторів вивчали ефективність застосування місцевих форм диклофенаку й кетопрофену порівняно з місцевими формами плацебо. Суттєвою перевагою локальних форм НПЗП (крем, гель, пластир, спрей) є мінімізація ризику побічних ефектів. Зменшення інтенсивності болю відбувається при значно нижчій концентрації діючої речовини в крові порівняно з прийомом у пероральній лікарській формі [19]. Основним критерієм ефективності всіх досліджень, що ввійшли до огляду, було зменшення інтенсивності болю (приблизно на 50 %) протягом 6–12 тижнів від початку лікування. Оцінку функції й болю проводили за допомогою індексу WOMAC, ВАШ, Лікерта, Lequesne та AUSCAN (австралійського/канадського індексу остеоартриту міжфалангових суглобів), який не використовується в Україні, і опитувальника PGЕ (загальна оцінка якості лікування).

У шести дослідженнях, у яких вивчалася ефективність місцевої форми диклофенаку, брали участь 2343 пацієнти, серед яких клінічного успіху досягли 60 % осіб основної групи й 50 % осіб, які отримували локальні форми плацебо. Тривалість лікування становила від 6 до 12 тижнів. Досліджень із вивчення ефективності місцевої форми кетопрофену було чотири, із загальною кількістю учасників 2573. Ефективність лікування була досягнута в 63 % пацієнтів основної групи порівняно з групою плацебо — 48 % [19].

У п’яти подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях проводилась оцінка ефективності лікування ОА залежно від лікарської форми. У дослідженні Dickson порівнювали ефективність лікування ОА 0,5% гелем піроксикаму й таблетованою формою ібупрофену в дозі 400 мг тричі на день протягом чотирьох тижнів. Ефективність лікування була вищою на 4 % у групі, у якій застосовували топічну форму піроксикаму. Аналогічні результати ефективності місцевих препаратів отримали у дослідженні Rother 2007 року [19]. При порівнянні 110 мг гелю кетопрофену й пероральної форми целекоксибу 100 мг двічі на добу протягом 6 тижнів частота позитивних результатів становила 46 % (64/138 осіб) в основній групі та 39 % (51/132 осіб) у групі, у якій застосовували таблетовані форми.

У більшості випадків ефективність локальних форм препаратів є вищою порівняно з пероральними. Проте в одному з досліджень триразове вживання 50 мг таблетованого диклофенаку протягом 12 тижнів виявилось на 4 % більш ефективним, ніж місцеве нанесення 50 крапель 1,5% розчину цієї ж речовини (Tugwell, 2004). Результати іншого дослідження, у якому застосовували 40 крапель 1,5% розчину місцевого диклофенаку з кратністю чотири рази на добу, продемонструвало на 1  % більшу ефективність, ніж вживання 100 мг диклофенаку в таблетованій формі один раз на добу протягом 12 тижнів (Simon, 2009).

2001 року Zacher порівнював ефективність чотириразового використання диклофенаку емульгелю (у вигляді смужки завдовжки 10 см) і таблетованої форми ібупрофену 300 мг тричі на добу протягом трьох тижнів. Показник ефективності — 40 % (66/165осіб) у групі застосування місцевого НПЗП та 34 % (53/156 осіб) у групі ібупрофену.

Побічні реакції від застосування місцевих форм НПЗП були зареєстровані в невеликої кількості осіб та охарактеризовані як незначні. Шкірні реакції у вигляді свербежу або еритеми розвивалися частіше при місцевому застосуванні диклофенаку (20 випадків на 100 осіб). При місцевому використанні кетопрофену та плацебо не було відмінностей — по 5 випадків на 100 осіб. Під час застосування місцевих форм НПЗП у 17 % і 26 % осіб, які приймали препарати per os, зареєстровані побічні ефекти від препаратів з боку шлунково-кишкового тракту.

У січні 2019 року вийшли оновлені рекомендації з лікування остеоартрозу NICE (Національного інституту здоров’я й клінічного вдосконалення Великобританії). Експерти NICE наголошують на важливості дотримання холістичного підходу при веденні пацієнтів з ОА. Він полягає в урахуванні впливу захворювання на якість життя, сну, виконання повсякденної та професійної діяльності, стосунків з іншими особами, оцінці психоемоційного стану та можливість проведення дозвілля. Фармакологічне лікування полягає у використанні парацетамолу і/або місцевих НПЗП як препаратів першої лінії. При їх недостатній ефективності переходять на пероральні форми НПЗП, інгібітори ЦОГ-2 або опіоїди в найнижчій ефективній дозі протягом максимально найкоротшого часу, поєднуючи з інгібіторами протонної помпи.

На сьогодні у групі НПЗП налічується понад 70 діючих речовин, що різняться за своєю хімічною будовою [10, 14, 15]. На українському ринку є 28 фармако–терапевтичних груп НПЗП, які представлені близько 400 торговими найменуваннями [10]. ВООЗ повідомляє, що регулярно приймають НПЗП приблизно 20 % населення світу [17]. У 4 рази частіше їх призначають особам літнього і старечого віку [18]. Ураховуючи коморбідність і частоту ускладнень серед осіб даних вікових груп, важливо обирати тактику лікування, яка мінімізує можливість виникнення побічної дії.

З метою дослідження ефективності та безпечності застосування препарату кетопрофену для лікування хворих із гонартрозом, а також вивчення його впливу на вираженість больового синдрому та якість життя було проведене пілотне клінічне дослідження у відділі клінічної фізіо–логії та патології опорно-рухового апарату ДУ «Інститут геронтології ім. Д.Ф. Чеботарьова НАМН України».

Матеріали та методи

Клінічне дослідження проводили за обмеженою програмою як відкрите контрольоване паралельне рандомізоване порівняльне відповідно до вимог, які висуваються Державним фармакологічним центром МОЗ України до обмежених клінічних досліджень. Пацієнтам були пояснені умови участі в дослідженні, запропоновано ознайомитись з «Листом інформації для пацієнта». Після отримання достатньої інформації пацієнти підписували письмову згоду на участь у дослідженні.

У дослідженні використовували препарат Фастум^® гель (кетопрофен 2,5 %) компанії «А. Менаріні Мануфактурінг, Логістікс енд Сервісес С.р.Л.». Крім кето–профену, препарат Фастум^® гель містить активні допоміжні речовини: карбомер 940, етанол 96 %, олію неролієву, олію лавандинову та триетаноламін.

Унікальною гелевою основою є карбомер 940, що забезпечує потужний транс–дермальний транспорт кетопрофену до глибоко локалізованих уражених ділянок. Неролієва олія є однією з найдорожчих ефірних олій в світі. Її видобувають з квіток помаранчі (гіркого апельсину). Основними її ефектами є антисептичний, спазмолітичний та знеболювальний. Крім того, вона має антидепресивні й заспокійливі властивості. Лавандинова олія має протизапальні й антисептичні ефекти. Справляє місцеву анестезуючу, заспокійливу дію. Триетаноламін є низькомолекулярним аміноспиртом, який виконує функцію стабілізатора кислотності та є спеціальним емульгатором олій. Він розчиняє шкірний жир, забезпечує оптимальний pH і збільшує проникнення кето–профену.

Характеристика обстежених пацієнтів

У дослідження були включені 23 особи чоловічої та жіночої статі віком 50–69 років з остеоартрозом колінних суглобів І–ІІ стадії. Пацієнти були поділені на дві групи: група І — 13 пацієнтів, лікування яких полягало в нанесенні препарату Фастум^® гель у вигляді аплікацій тонким шаром на колінний суглоб двічі на добу протягом 10 днів, і група ІІ — 10 пацієнтів, які приймали плацебо (вазелінова олія, що не містила в своєму складі кетопрофен та активні допоміжні речовини) у вигляді аплікацій на колінний суглоб двічі на добу протягом 10 днів. Дослідження складалось зі скринінгу, візиту через 10 днів терапії і візиту через 20 днів після припинення прийому препарату. На момент включення в дослідження пацієнти не приймали НПЗП як мінімум протягом 7 днів і/або глюкокортико–стероїдів протягом 4 тижнів.

Діагноз встановлювали на основі скарг пацієнта (біль та обмеження обсягу рухів у колінних суглобах, порушення життєдіяльності, пов’язане з цим), даних клінічного й рентгенологічного обстеження. Необхідною умовою для участі в дослідженні була наявність підписаної інформованої згоди, а також здатність пацієнта до адекватної співпраці в процесі дослідження.

Пацієнти з відомою гіперчутливістю до кетопрофену, його метаболітів і/або до будь-якого компонента препарату, а також алергічними реакціями на будь-які НПЗП в анамнезі; гострою виразковою хворобою шлунка або кишечника, гастроінтестинальною кровотечею або перфорацією; гострою або тяжкою серцевою недостатністю; порушенням функції печінки, нирок не включались у дослідження.

Методи дослідження

Клінічне обстеження та функціональні тести проводились перед початком терапії, на 10-й день лікування та 30-й день. Усі пацієнти приймали аплікації тонким шаром на колінний суглоб двічі на добу протягом 10 днів.

Динаміку інтенсивності больового синдрому та функціонального стану колінних суглобів визначали за допомогою шкали WOMAC (загальний показник, показники субшкал болю, скутості, повсякденної активності), індексу Лікена та 15-метрового тесту на початку дослідження, 10-й та 30-й день лікування. Оцінку переносимості й безпечності вивчали методом конт–ролю побічних явищ і реакцій на підставі суб’єктивних симптомів та відчуттів пацієнта, об’єктивних даних, отриманих дослідником при об’єктивному обстеженні.

Статистичний аналіз проводили з використанням програм Statistica 6.0. Для проведення статистичного аналізу використовували t-критерій Стьюдента для споріднених та незалежних вибірок, критерій Уїлкоксона й однофакторний дисперсійний аналіз (Anova). Результати подані у вигляді М ± SD. Результати вважали вірогідними при p < 0,05.

Результати

На момент початку дослідження не було зареєстровано відмінностей між групами за віком, антропометричними даними й інтенсивністю больового синдрому (табл. 1).

У групі пацієнтів, які приймали Фастум^® гель, зареєстроване вірогідне зменшення вираженості больового синдрому за даними субшкали болю опитувальника WOMAC на 41,7 % через 10 днів лікування (t = 3,81; р = 0,002) (рис. 1). Також на 10-й день терапії препаратом Фастум^® гель зафіксовані вірогідне зменшення проявів скутості (t = 3,75; р = 0,003) та обмеження повсякденної активності, пов’язане з остео–артрозом (t = 4,98; р = 0,0003) (рис. 2, 3). Проте через 20 днів подальшого спостереження після відміни терапії ефект зберігся частково.

Серед пацієнтів контрольної групи не було встановлено вірогідних змін показника субшкал больового синдрому, скутості та повсякденної активності через 10 та 30 днів спостереження.

Встановлене вірогідне поліпшення результатів виконання 15-метрового тесту в групі, яка отримувала препарат Фастум^® гель. Так, на 10-й день лікування середня тривалість виконання даного функціонального тесту становила 9,3 ± 2,1 секунди (р = 0,005) і на 30-й день 10,1 ± 2,1 (р < 0,05), що є вірогідно кращими показниками порівняно з даними до початку лікування — 10,7 ± 2,1 (рис. 4). У конт–рольній групі вірогідної різниці не виявлено.

При порівнянні ефективності лікування в двох групах через 10 та 30 днів встановлено, що кетопрофен вірогідно зменшував інтенсивність больового синдрому, скутість і обмеження повсякденної активності. Так, на 10-й день лікування в пацієнтів, які використовували препарат Фастум^® гель, інтенсивність больового синдрому зменшилась на 41,7 % порівняно з контрольною групою, у якій інтенсивність болю зменшилась лише на 5,3 %; також у пацієнтів основної групи позитивна динаміка зберігалась і на 30-й день дослідження. Порівняно з даними до початку лікування інтенсивність болю в основній групі зменшилась на 17 % (рис. 5).

Показники скутості в основній групі знизились на 10-й день лікування до 35,2 % (р = 0,1), проте до 30-го дня даний показник збільшився на 13,9 %. У контрольній групі не було вірогідної динаміки на 10-й і 30-й день дослідження.

Динаміка повсякденної активності серед пацієнтів, які використовували препарат Фастум^® гель, також була більш вираженою. На 10-й день лікування пацієнти основної групи відмітили поліпшення повсякденної активності на 34 % (р < 0,001), а на 30-й день на 11,8 % порівняно з результатами до початку лікування.

Час проходження 15-метрового тесту в групі лікування препаратом Фастум^® гель вірогідно зменшився на 10-й день дослідження на 12,9 %. Вірогідних покращень у групі плацебо не було виявлено.

Дослідження триває.

Обговорення

Результати дослідження показали, що препарат Фастум^® гель з активною молекулою кетопрофену у формі гелю вірогідно знижував інтенсивність больового синдрому в пацієнтів з остеоартрозом колінних суглобів.

Відповідно до даних літератури, молекула кетопрофену справляє потужну протизапальну та анальгетичну дію за рахунок найменшого розміру й поляризованості активної молекули [22], що забезпечує її глибоке проникнення в уражені ділянки. Кетопрофен пригнічує синтез простагландинів і лейкотрієнів, крім того, він стабілізує лізосомальні мембрани й пригнічує активність брадикініну.

У значній кількості досліджень доведене ефективне зменшення больового синдрому при застосуванні кетопрофену. V. Sardana та співавт. був проведений систематичний огляд літератури, спрямований на визначення ефективності й безпечності топічного кетопрофену при остеоартрозі колінного суглоба. Було встановлено, що кетопрофен у вигляді гелю був ефективним засобом лікування симптомів ОА порівняно з пероральним та місцевим плацебо. Крім того, кетопрофен у формі гелю призводив до меншої кількості побічних явищ порівняно з пероральним НПЗП [23]. В огляді 2016 року з вивчення ефективності місцевих НПЗП для лікування хронічного м’язово-скелетного болю в дорослих зазначено, що кетопрофен сприяв вірогідному зменшенню інтенсивності больового синдрому в пацієнтів з остео–артрозом порівняно з плацебо [19].

У літературі наведені дані про низку обсерваційних та експериментальних досліджень серед різних груп населення, у яких вивчалися ефективність та безпечність місцевих НПЗП. Так, у метааналізі, присвяченому впливу місцевих НПЗП серед осіб віком до 65 років, які зазнали спортивних травм із гострим чи хронічним скелетно-м’язовим болем або запальними артритами, дійшли висновку, що місцеві НПЗП є безпечною альтернативою пер–оральним [24].

У систематичному огляді та метааналізі рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) 2018 року, присвяченому питанню ефективності й безпечності місцевих НПЗП при лікуванні ОА, не виявлено жодних серйозних побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту та сечо–видільної системи в загальній популяції [27]. Chao Zeng та співавт. дійшли висновку, що місцеві НПЗП є більш безпечними порівняно з пероральними формами, ураховуючи можливу наявність супутніх захворювань або прийом додаткових препаратів. Шляхом формування великих за розміром досліджуваних вибірок були спростовані висновки окремих РКД, які вказували на більш виражені шкірні реакції у групах, у яких застосовували місцеві форми НПЗП, порівняно з плацебо [27].

За весь період спостереження серед пацієнтів, які використовували препарат Фастум^® гель, не було зафіксовано жодних шкірних реакцій.

У ще одному дослідженні, присвяче–ному веденню пацієнтів з ОА, F. Rannou і співавт. порівнювали ефективність лікування місцевими й пероральними формами НПЗП пацієнтів з ОА колінних суглобів та наголошували на більшій безпечності перших. Менша кількість побічних ефектів пов’язана зі зниженням системної абсорбції місцевих НПЗП порівняно з пер–оральними. У результаті місцеві НПЗП більше відповідали критеріям ефективності й безпечності лікування пацієнтів літнього віку, особливо за наявності супутніх захворювань, при підвищеному ризику серцево-судинних, шлунково-кишкових або ниркових побічних ефектів. Крім того, при запальних ревматичних захворюваннях використання місцевих НПЗП зменшувало на 40 % необхідність прийому пероральних протизапальних препаратів [24, 26].

Висновки

Узагальнюючи дані літератури й результати власних досліджень, слід зазначити, що кетопрофен у вигляді гелю є ефективним та безпечним засобом для лікування больового синдрому при остеоартрозі колінних суглобів.

Клінічні рекомендації NICE, EULAR, OARSI, ACR акцентують увагу на необхідності призначення місцевих НПЗП як препаратів першої лінії, особливо серед людей літнього віку. Використання місцевих НПЗП для лікування хронічних захворювань опорно-рухового апарату стало загальноприйнятим, оскільки вони можуть забезпечити полегшення болю без пов’язаних із ними системних небажаних явищ. Використання препарату Фастум^® гель призводило до суттєвого зниження вираженості больового синдрому й по–ліпшення повсякденної активності пацієнтів. Побічних ефектів при лікуванні препаратом не спостерігалося.