Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная и противовирусная терапия (236) 2008 (тематический номер)

В последние десятилетия число антибактериальных средств постоянно увеличивалось. Благодаря этому арсенал врача включает в себя широкий спектр антибиотиков, обладающих активностью в отношении, по сути дела, всех патогенных бактерий. Одновременно стала очевидной оборотная сторона широкого применения антибактериальных средств — растущая резистентность возбудителей. В этих условиях возникает вопрос: как относиться к антибиотикам, которые уже 30–40 лет используются в клинической практике? Эксперты давно пришли к выводу, что ключевое значение для успеха терапии имеет не новизна антибиотика, а рациональность его выбора. Далеко не все возбудители проявляют высокую устойчивость к антибактериальным средствам. В ряде случаев возможную резистентность удается преодолеть путем увеличения дозы или изменения схемы применения препарата. Примером могут служить аминопенициллины, которые на протяжении многих лет остаются средствами выбора в лечении различных внебольничных инфекций.

Амоксициллин или ампициллин?

Аминопенициллины обладают сходным спектром действия, который включает в себя грамположительные и отдельные грамотрицательные микроорганизмы (табл. 1). In vitro амоксициллин значительно превосходит ампициллин по активности в отношении пневмококка, но менее активен против энтерококков, составляющих основу нормальной микрофлоры кишечника. Два аминопенициллина значительно отличаются друг от друга по фармакокинетическим свойствам (табл. 2) [1]. Амоксициллин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и обладает высокой и стабильной биодоступностью. Биодоступность ампициллина не постоянна, у препарата российского производства она составляет приблизительно 20 % , в то время как у амоксициллина всегда превышает 50 %. Прием пищи существенно не влияет на биодоступность амоксициллина и ухудшает всасывание ампициллина. Среди существующих форм амоксициллина самой высокой биодоступностью (93 %) обладает Флемоксин Солютаб, который выпускается в виде растворимых таблеток, содержащих микрогранулы действующего вещества. В одном исследовании максимальная концентрация амоксициллина в плазме после приема Флемоксина Солютаб достигалась на 30 минут раньше и была на 30 % выше, чем после приема амоксициллина в капсулах [2]. Таблетки можно проглатывать целиком или принимать в виде раствора (рис. 1) [3]. Кроме того, Флемоксин Солютаб можно назначать 2 раза в день, в то время как другие препараты амоксициллина необходимо принимать 3–4 раза в день. Хотя амоксициллин выпускается только в форме для приема внутрь, однако при необходимости возможна ступенчатая терапия, которую начинают с внутримышечного или внутривенного введения ампициллина с последующим переходом на пероральное применение амоксициллина. Такой подход позволяет значительно снизить затраты, связанные с парентеральной терапией [4].

В последние годы при прогнозировании эффективности антибиотиков учитывают соотношение их фармакокинетических и фармакодинамических свойств [5]. Для бета-лактамов основным критерием является интервал времени, в течение которого сывороточный уровень превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для возбудителя — Т > МПК (он должен быть ≥ 50 %). Хорошая и стабильная биодоступность определяет достижение более высоких уровней препарата в сыворотке и более длительное их сохранение. Соответственно, амоксициллин по клинической эффективности может превосходить ампициллин даже при сопоставимой активности двух препаратов in vitro. В западных странах наиболее широко используется именно амоксициллин, а не ампициллин. Российские врачи до сих пор нередко отдают предпочтение последнему, что можно объяснить только недостаточной осведомленностью о преимуществах амоксициллина (стоимость в данном случае не имеет значения, так как амоксициллин в любых формах относится к недорогим лекарствам, а улучшение результатов лечения должно обеспечить экономию затрат).

Возрастает ли резистентность к амоксициллину?

Одним из главных показаний к назначению амоксициллина являются инфекции, вызванные S.pneumoniae. В последние годы отмечается распространение штаммов пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину. В некоторых странах доля таких штаммов достигает 60 %, причем многие из них устойчивы к различным антибиотикам. В России уровень устойчивости пневмококков к пенициллину не превышает 10 %, при этом в большинстве случаев обнаруживают умеренно резистентные штаммы, которые сохраняют чувствительность к амоксициллину. В рамках многоцентрового исследования ПеГАС в 1999–2005 гг. была изучена чувствительность около 1700 клинических штаммов S.pneumoniae, выделенных в нашей стране [6]. На протяжении этого периода все штаммы возбудителя сохраняли чувствительность к амоксициллину (доля штаммов с умеренной резист ентностью не превышала 1 %), причем за последние 2 года ситуация не изменилась. По активности в отношении пневмококка амоксициллин был сопоставим с цефтриаксоном и левофлоксацином, в то время как частота резистентности к тетрациклину составляла около 24 %, к ко-тримоксазолу —11 %, к макролидам —6 %. Необходимо отметить, что пневмококки не вырабатывают ферменты, разрушающие пенициллины, поэтому применение амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой при подозрении на пневмококковую инфекцию не имеет смысла.

Еще одним распространенным возбудителем внебольничных инфекций является H.influenzae, штаммы которого могут продуцировать бета-лактамазы, разрушающие аминопенициллины. В исследовании ПеГАС-II устойчивость к аминопенициллинам среди клинических штаммов H.influenzae, выделенных в России в 2003–2005 гг., составила всего 4,7 %.

Основным механизмом резистентности M.catarrhalis к амоксициллину также является выработка бета-лактамаз. Этот возбудитель характеризуется более высоким уровнем устойчивости к аминопенициллинам. По данным многоцентрового исследования, проводившегося в 26 странах, лишь 22,7 % штаммов M.catarrhalis (n = 874) были чувствительными к амоксициллину [7]. Случаев резистентности к амоксициллину/клавуланату обнаружено не было. Как и все бета-лактамы, аминопенициллины не оказывают действие на атипичные возбудители, в том числе M.рneumoniае.

Таким образом, амоксициллин сохраняет высокую активность в отношении S.pneumoniae и H.influenzae, которые являются возбудителями большинства инфекций верхних и нижних дыхательных путей.

Инфекции нижних дыхательных путей

Внебольничная пневмония. Пневмония относится к самым распространенным инфекционным заболеваниям дыхательных путей: в России ежегодно регистрируется по крайней мере 1 500 000 случаев пневмонии. Ведущими этиологическими факторами внебольничной пневмо нии являются пневмококк (30–50 %), а также атипичные микроорганизмы (прежде всего М.рпеитоniае) и H.influenzae, значительно реже — S.aureus, К.рпеитоniае и другие энтеробактерии. Этиология пневмонии зависит от возраста, тяжести течения, наличия сопутствующих заболеваний и других факторов. Например, у детей и молодых людей выше доля М.рпеитоniае, а у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и курильщиков повышается роль H.influenzae и других грамотрицательных возбудителей. Во всех зарубежных и отечественных рекомендациях амоксициллин отнесен к средствам выбора в лечении пневмонии [8–10]. В первую очередь его следует применять у амбулаторных пациентов в возрасте до 60 лет, не страдающих сопутствующими заболеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, злоупотребление алкоголем). Рациональность выбора амоксициллина определяется тем, что он является безопасным и доступным препаратом, обладающим высокой активностью в отношении S.pneumoniae и не индуцирующим его резистентность. У пожилых пациентов и больных с сопутствующими заболеваниями предпочтение следует отдать амоксициллину/клавуланату, чтобы преодолеть возможную устойчивость грамотрицательных возбудителей.

Учитывая роль атипичных возбудителей в этиологии внебольничной пневмонии, к препаратам выбора, наряду с амоксициллином, обычно относят макролидные антибиотики и респираторные фторхинолоны. В последние годы многие авторы рекомендуют шире использовать макролиды на первой ступени лечения внебольничной пневмонии, а также включать их в схемы комбинированной терапии у больных тяжелой пневмонией (например, в сочетании с бета-лактамом). Однако роль атипичных возбудителей в этиологии пневмонии, по-видимому, несколько преувеличивается [11, 12]. G. Mills и соавт. [13] обобщили результаты 18 клинических исследований, в которых сравнивали бета-лактамы и антибактериальные препараты, обладающие активностью в отношении атипичных возбудителей, у 6749 больных легкой и среднетяжелой внебольничной пневмонией. Авторы анализировали вероятность отсутствия ответа на лечение. Макролиды, фторхинолоны и кетолиды по эффективности не имели преимуществ перед бета-лактамами (рис. 2). Следует отметить, что сходные результаты были получены у больных с диагностированной микоплазменной или хламидийной пневмонией. Бета-лактамы уступали препаратам сравнения только у больных с инфекциями, вызванными Legionella spp. Возможными объяснениями «эффективности» бета-лактамов при атипичных пневмониях могут служить неправильный диагноз, спонтанное излечение и т.п.

Подходы к лечению внебольничной пневмонии у детей имеют некоторые особенности [14]. Результаты многочисленных исследований указывают на важность респираторных вирусов в развитии пневмонии у детей дошкольного возраста и М.рпеитоniае — у школьников. Бактерии, в том числе пневмококк, по-видимому, играют большую роль в этиологии более тяжелых пневмоний. Дифференцировать типичную (бактериальную) и атипичную (вирусную или микоплазменную) пневмонии у детей сложно. В некоторых исследованиях отмечали более высокую частоту приступов удушья при вирусной инфекции. Определенное значение имеют результаты рентгенографии. Наличие типичного инфильтрата, особенно в сочетании с плевральным выпотом, обычно указывает на бактериальную природу пневмонии. В пользу бактериальной этиологии свидетельствуют также выраженный лейкоцитоз, повышение уровня С-реактивного белка и сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Учитывая высокую роль микоплазмы в этиологии пневмонии, у детей в возрасте от 5 до 15 лет препаратами выбора являются макролидные антибиотики [15]. При лечении предполагаемой пневмококковой пневмонии в амбулаторных условиях показано применение амоксициллина. Если пациент плохо отвечает на лечение, следует добавить макролид.

Инфекционное обострение ХОБЛ. В России зарегистрировано более 2 млн больных ХОБЛ, хотя истинное их число намного выше. Установлено, что пациенты с ХОБЛ переносят от одного до четырех и более обострений в год [16]. Частота обострений является одним из наиболее важных факторов, определяющих качество жизни больных ХОБЛ, темпы прогрессирования заболевания и экономические затраты [17]. Простыми (неосложненными) обострениями ХОБЛ обозначают нечастые обострения (< 4 в год), возникающие у больных в возрасте до 65 лет, у которых отсутствуют серьезные сопутствующие заболевания и выраженные нарушения бронхиальной проходимости (объем форсированного выдоха за 1 с — ОФВ1 > 50 % от должного). Признаками осложненного обострения ХОБЛ являются возраст ≥ 65 лет, ОФВ1 < 50 % от должных значений, серьезные сопутствующие заболевания (сахарный диабет, сердечная недостаточность, нарушение функции печени или почек), частые обострения (≥ 4 в год), госпитализации по поводу обострения в предшествующие 12 мес. и/или ис пользование системных кортикостероидов или антимикробных препаратов в предшествующие 3 мес. Основными возбудителями инфекционных обострений ХОБЛ являются H.influenzae (13–46 %), S.pneumoniae (7–26 %) и M.catarrhalis (9–20 %), реже встречаются H.parainfluenzae, S.aureus, P.aeruginosa и Enterobacteriaceae. Риск обнаружения устойчивых микроорганизмов выше у больных с осложненным обострением ХОБЛ [18].

Лечение антибиотиками показано не всем больным с обострением ХОБЛ, так как в значительной части случаев причинами его являются неинфекционные факторы или вирусы. Антибактериальную терапию считают обоснованной при наличии по крайней мере 2 из 3 признаков инфекционного обострения (усиление одышки, увеличение объема отделяемой мокроты, гнойная мокрота). В таких случаях антимикробные средства по эффективности достоверно превосходили плацебо [19]. Применять амоксициллин следует только при неосложненных обострениях ХОБЛ, возбудители которой характеризуются чувствительностью к этому антибиотику. При осложненных обострениях целесообразно использовать ингибиторзащищенный пенициллин (амоксициллин/клавуланат).

Инфекции верхних дыхательных путей

Острый синусит. Одной из самых распространенных инфекций верхних дыхательных путей является синусит, частота встречаемости которого у взрослых достигает 1–5 %. Ведущую роль в этиологии острого синусита играют S.pneumoniae (20–40 %) и H.influenzae (20–35 %), реже обнаруживают M.catarrhalis, Streptococcus pyogenes, S.aureus, анаэробы. Острый синусит в целом характеризуется благоприятным течением и может закончиться спонтанным выздоровлением. Однако антибактериальная терапия ускоряет разрешение инфекции и предупреждает развитие гнойных осложнений. Средствами выбора при лечении острого синусита в амбулаторных условиях считают бета-лактамные антибиотики, в первую очередь амоксициллин. J. Williams и соавт. [20] проанализировали результаты 49 рандомизированных исследований, в которых изучалась эффективность различных антибиотиков у 13 600 больных острым синуситом. Эффективность пенициллинов и других антибиотиков достоверно не отличалась. Авторы пришли к выводу о том, что у больных острым синуситом препаратами выбора остаются пенициллин или амоксициллин (7–14 дней).

Средний отит. Целесообразность назначения антибиотиков при остром среднем отите является спорной, так как в значительном проценте случаев выздоровление происходит и без лечения [21]. Антибиотики необходимы только трети детей с острым средним отитом, у которых эрадикация возбудителя ведет к более быстрому выздоровлению. У детей в возрасте старше 2 лет при отсутствии выраженных симптомов интоксикации, лихорадки и болевого синдрома можно ограничиться симптоматической терапией. Однако при сохранении симптомов или отсутствии улучшения в течение 24 ч необходимо назначить антибиотики. Основными возбудителями острого среднего отита являются S.pneumoniae, H.influenzae и M.catarrhalis [22, 23]. Частота их выделения из жидкости среднего уха у детей со средним отитом составляет примерно 25–50, 15–30 и 3–20 % соответственно.

Учитывая сходство этиологии синусита и острого среднего отита, подходы к их лечению также одинаковые [24]. У большинства детей лечение целесообразно начинать с амоксициллина в дозе 80–90 мг/кг/сут. Доводами в пользу применения этого препарата являются его высокая клиническая эффективность, безопасность, низкая стоимость, приемлемый вкус и адекватный спектр активности [25]. В более тяжелых случаях возможно применение амоксициллина/клавуланата, который обеспечивает необходимую активность в отношении штаммов H.influenzae и M.catarrhalis, продуцирующих бета-лактамазы. Следует отметить, что большинство детей со средним отитом отвечают на лечение даже при наличии устойчивых возбудителей.

Острый фарингит. Основными этиологическими факторами острого фарингита являются вирусы. Среди бактериальных возбудителей преобладает бета-гемолитический стрептококк, который вызывает 15–30 % случаев ангины у детей и 5–10 % — у взрослых [26]. Лечение антибиотиками обосновано только у больных стрептококковым фарингитом, наличие которого можно подтвердить путем исследования мазка из глотки. Необходимость эрадикации стрептококка определяется тем, что он может привести к развитию серьезных осложнений, в том числе ревматической лихорадки, гломерулонефрита и инвазивных инфекций [27]. Стандартом лечения стрептококкового фарингита остается бензилпенициллин, который сохраняет очень высокую активность в отношении этого возбудителя [28]. Альтернативой является 10-дневный курс перорального применения амоксициллина. В нескольких исследованиях продемонстрирована возможность назначения его один раз в день. H. Feder и соавт. [29] сопоставили результаты терапии амоксициллином в дозе 750 мг один раз в сутки и пенициллином V в дозе 250 мг три раза в сутки у 152 детей со стрептококковым фарингитом. По эффективности два препарата не отличались. Частота эрадикации возбудителя составила 95 и 89 % соответственно.

Хеликобактерная инфекция

Амоксициллин является единственным бета-лактамом, который используется для лечения хеликобактерной инфекции. Эксперты Европейской группы по изучению Н.руlоri рекомендуют включать его в состав стандартной схемы терапии первой линии [30]. Кроме того, амоксициллин входит в состав других схем, в частности, на основе висмута. В последние годы отмечается рост резистентности Н.руlоri к различным антибиотикам. Например, в некоторых странах, в том числе в России, уровень устойчивости возбудителя к кларитромицину достиг 15–20 %, а к метронидазолу — 35–40 % [31], что заставляет пересматривать подходы к лечению хеликобактерной инфекции. В то же время активность амоксициллина в отношении Н.руlоri остается очень высокой. Практически во всех странах устойчивые штаммы не встречаются или их доля не превышает 1 %.

Инфекции мочевыводящих путей

Инфекции мочевыводящих путей относятся к наиболее распространенным заболеваниям как в амбулаторной, так и внутрибольничной практике. Например, расчетное число случаев острого цистита в России составляет 26–36 млн в год [32]. Основными возбудителями неосложненных инфекций мочевыводящих путей являются грамотрицательные энтеробактерии, главным образом Е.соli (70–95 %), и S.saprophyticus. Е.соli обладает природной (первичной) чувствительностью ко многим антибиотикам, в том числе сульфаниламидам, тетрациклинам, хлорамфениколу, аминопенициллинам. В России уровень резистентности Е.соli к ампициллину достигает 30 %, поэтому препаратами выбора в лечении инфекций мочевыводящих путей считают фторхинолоны [32]. Достойной альтернативой им может служить амоксициллин/клавуланат. При остром цистите достаточно эффективен и амоксициллин, который определяется в моче в высоких концентрациях. Н.А. Лопаткин и соавт. [32] рекомендуют использовать его для терапии первой линии острого цистита у беременных женщин.

Заключение

При выборе антибиотика для лечения нетяжелых внебольничных инфекций необходимо следовать принципу разумной достаточности, т.е. нет смысла назначать мощные антибиотики широкого спектра действия в тех случаях, когда такого же эффекта можно добиться с помощью доступных препаратов, обладающих необходимой активностью в отношении наиболее вероятных возбудителей. Несмотря на многолетний опыт применения, амоксициллин сохраняет высокую активность в отношении основных возбудителей инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей, а также Н.руlоri и остается средством выбора в их лечении. Эффективность антибактериальных средств зависит от их фармакокинетических и фармакодинамических свойств, которые, в свою очередь, частично определяются формой выпуска. Применение амоксициллина в виде растворимых таблеток, содержащих микрогранулы действующего вещества (Флемоксин Солютаб), обеспечивает увеличение биодоступности и способствует улучшению результатов лечения. Важными достоинствами амоксициллина являются безопасность и хорошая переносимость, в том числе у детей.