Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная и противовирусная терапия (236) 2008 (тематический номер)

1976 год ознаменовался для мира антибиотиков обнаружением у клавулановой кислоты мощного ингибирующего эффекта [10].

В 80-е годы на заводе Lek (сейчас структурное подразделение компании Sandoz) были разработаны собственные технологии синтеза клавулановой кислоты.

В 1996 году впервые в Украине появился амоксициллин, защищенный клавулановой кислотой, под названием Амоксиклав производства завода Lek (Словения). Это высококачественный продукт, созданный заводом-изготовителем по собственной технологии из исходных веществ до конечного продукта — замкнутый цикл. Более 11 лет Амоксиклав состоит на службе у украинского здравоохранения.

В 2008 году компания Sandoz представила инновационную, единственную на рынке Украины форму диспергированных таблеток амоксициллина и клавулановой кислоты в дозировке 875/125 мг.

Предпосылкой к созданию комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты послужила растущая резистентность микроорганизмов к антибиотикам. Проблема резистентности не нова, она существовала еще до открытия первого антибиотика. В связи с широким и часто ненаправленным применением антибиотиков в последнее время особенно заметно возросло число штаммов, резистентных к одному или нескольким антибиотикам.

Наиболее частой причиной приобретенной резистентности является широкое применение какого-нибудь антибиотика, а следствием этого становится то, что ранее чувствительные штаммы становятся резистентными. Феномен устойчивости — это весьма специфическое явление, поэтому данные по отдельным странам, лечебным учреждениям и даже отделениям одной больницы могут значительно различаться в зависимости от применения антибиотиков, наличия перекрестной резистентности и степени развитости коммуникаций.

Бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины) дольше всех применяются в клинической практике, поэтому проблема резистентности к ним наиболее серьезна.

Возможны следующие механизмы развития резистентности к бета-лактамным антибиотикам:

— снижение проницаемости мембраны бактериальной клетки для препарата (поэтому препарат не достигает места действия);

— изменение рецепторных мест — снижение степени связи препарата с рецептором;

— ферментативное разложение антибиотиков бета-лактамазами.

Бета-лактамазы продуцируются грамположительными и грамотрицательными аэробными и анаэробными бактериями. Эти ферменты разрушают амидную связь в бета-лактамном кольце бета-лактамных антибиотиков, что в клинике проявляется как отсутствие результата лечения.

Бета-лактамазы переносятся на хромосомах и плазмидах. Бета-лактамазы могут значительно различаться между собой, а классифицируются они в зависимости от своего влияния на специфические пенициллины или цефалоспорины.

Еще в 1940 году, то есть до начала клинического применения пенициллина, были описаны пенициллиназы Escherichiae coli. В 50-е годы развилась резистентность Staphylococcus aureus к пенициллину с тем же механизмом. Ампициллин расширил спектр действия пенициллинов за счет грамотрицательных штаммов, однако довольно быстро и к ампициллину стали устойчивыми штаммы Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Branhamella catarrhalis и Neisseria gonorrhoeae (70-е годы).

В 1973 году Richmond и Sykes попытались классифицировать бета-лактамазы. В основу своей классификации они положили тип антибиотика, который подвергается разрушению. В 1976 году Sykes и Mathew дополнили эту схему критерием генетического происхождения. В окончательном виде классификация имеет следующий вид (табл. 1).

Большинство штаммов бактерий способно продуцировать бета-лактамазы нескольких типов.

Имеется несколько вариантов решения проблемы бета-лактамазной резистентности:

— синтез совершенно новых групп антибиотиков, не подверженных воздействию бета-лактамаз (например, хинолоны);

— поиск новых бета-лактамных антибиотиков, которые не подвержены гидролизу под действием бета-лактамаз (новые цефалоспорины, монобактамы, тиенамицины);

— синтез ингибиторов бета-лактамаз.

Использование ингибиторов бета-лактамаз позволяет сохранить преимущества давно известных полезных антибиотиков. Именно ингибиторы позволяют вести борьбу с бета-лактамазами и обеспечивают победу над ними. Эра защищенных бета-лактамов началась с использования клавулановой кислоты.

Клавулановая кислота — это продукт метаболизма грибка Streptomyces clavuligerus. Результаты исследований мощного ингибирующего действия были опубликованы 1977 году.

Сама клавулановая кислота не обладает противомикробным действием (за исключением нескольких штаммов), но она способна ингибировать значительное число бета-лактамаз, которые продуцируются штаммами грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Присоединение клавулановой кислоты к бета-лактамазам — это физико-химический процесс, в результате которого образуются стабильные неактивные комплексы.

Клавулановая кислота ингибирует бета-лактамазы типов II, III, IV, V по Richmond — Sykes (табл. 2), но не ингибирует бета-лактамазы типа I, которые переносятся на хромосомах и продуцируются штаммами Pseudomonas aeruginosa, Morganella morganii, Enterobacter cloacae и Proteus vulgaris. Это очень часто встречающиеся и клинически значимые возбудители внутрибольничной инфекции.

Свойства клавулановой кислоты:

— обладает бета-лактамной структурой;

— конкурентный необратимый (так называемый самоубийца) ингибитор бета-лактамаз;

— по физическим и химическим свойствам совместима с амоксициллином;

— обладает большим, чем сам антибиотик, аффинитетом к ферменту;

— образует с ферментом стабильные неактивные комплексы и предотвращает разложение амоксициллина;

— действует на бета-лактамазы типа II, III, IV и V, но не типа I;

— стабильна в водном растворе;

— по фармакокинетическим свойствам близка к амоксициллину;

— добавленная токсичность с амоксициллином незначительна;

— вызывает незначительное число побочных явлений.

Преимущества применения Амоксиклава в повседневной клинической практике:

— традиционная надежность и нетоксичность пенициллинов;

— спектр противомикробного действия шире, чем у амоксициллина и пероральных цефалоспоринов, так как охватывает также и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы (S.aureus, S.epidermidis, E.coli, Proteus mirabilis, Branhamella catarrhalis, H.influenzae, Bacteroides spp.);

— хорошее и быстрое всасывание после перорального приема;

— прием пищи не отражается на всасывании;

— хорошее проникновение в ткани, органы и физиологические жидкости;

— состав, рН среды и размеры посева существенно не влияют на действие;

— применяется во всех возрастных группах;

— хорошо переносится больными.

Микробиология

Микробиологические свойства Амоксиклава изучены детально. Клавулановая кислота ингибирует большинство клинически значимых бета-лактамаз и обеспечивает высокий бактерицидный потенциал Амоксиклава. Микробиологические исследования, проведенные во многих странах мира, доказывают эффективность Амоксиклава in vitro в отношении многочисленных клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов (табл. 3).

Действие Амоксиклава на штаммы, продуцирующие бета-лактамазы и резистентные к амоксициллину, является результатом бактерицидного действия амоксициллина, объединенного с инактивацией бета-лактамаз (выделяемых различными резистентными штаммами) при помощи клавулановой кислоты.

Bacteroides fragilis, клинически наиболее значимый и наиболее часто встречающийся анаэробный патогенный микроорганизм, развивает резистентность к пенициллинам и цефалоспоринам путем выделения бета-лактамаз. Многочисленные исследования свидетельствуют, что добавление клавулановой кислоты, ингибирующей бета-лактамазы (в том числе и выделяемые Bacteroides spp.), существенно снижает МПК амоксициллина для этих штаммов (табл. 4).

Влияние сыворотки, рН среды и количества посевов

На минимальные подавляющие концентрации для различных бактерий ни состав, ни рН среды не оказывают существенного влияния. Кислые значения рН несколько более благоприятны; если же к субстрату прибавить 50 % сыворотки, то значения МПК для S.aureus немного увеличиваются.

Количество микробных культур в целом очень незначительно влияет на МПК для Е.coli и К.pneumoniae, но вызывает значительные изменения МПК для штаммов S.aureus.

Токсикология

Вещества с бета-лактамной структурой, к которым относятся также амоксициллин и клавулановая кислота, обладают минимальной прямой токсичностью. Опосредованная токсичность, которая проявляется в виде аллергических реакций, подавления нормальной кишечной флоры, суперинфекции и т.п., возможна, но встречается крайне редко.

Главный фармакодинамический токсический эффект амоксициллина — это возбуждение центральной нервной системы. После интратекального введения высоких доз отмечаются эпилептиформные судороги. При длительном применении амоксициллина в высоких дозах может проявиться гепатотоксическое или нефротоксическое действие.

Острая токсичность амоксициллина и Амоксиклава при пероральном введении определялась на мышах и крысах. Значения ЛД₅₀ для обоих видов животных обоих полов превышают 5000 мг/кг, что позволяет сделать вывод о том, что Амоксиклав нетоксичен.

Клиническая эффективность

Клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой была изучена на большом количестве больных с различной патологией. Микроорганизмы, продуцирующие бета-лактамазы, встречаются все чаще, и не только в стационарах, но и в поликлинических медицинских учреждениях. При всех инфекциях, которые мы не можем лечить только амоксициллином, прекрасно зарекомендовал себя Амоксиклав.

Амоксиклав обладает широким спектром противомикробного действия, поэтому его рационально применять для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей, особенно если возбудителями являются резистентные штаммы Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis и Escherichia coli.

Терапевтическая эффективность самого амоксициллина снижается из-за интенсивного роста числа штаммов, продуцирующих бета-лактамазы. Использование клавулановой кислоты позволяет распространить спектр амоксициллина на все эти штаммы.

В университетском институте легочных заболеваний и туберкулеза «Гольник» уже после исследования и сопоставления эффективности Амоксиклава и амоксициллина in vitro установили, что Амоксиклав значительно более эффективен, чем амоксициллин (р < 0,01), в отношении Branhamella catarrhalis, Escherichia coli, коагулазоотрицательных стафилококков и Klebsiella pheumoniae. Поэтому в институте было проведено открытое сравнительное исследование, в которое были включены больные с инфекциями дыхательных путей, принимавшие Амоксиклав и амоксициллин. Эффективность лечения оценивалась на основе микробиологического анализа мокроты, определения лейкоцитоза в мокроте и крови, макроскопического исследования мокроты (гной) и измерения температуры тела. Суммарная клиническая и микробиологическая оценка лечения «отлично» или «хорошо» в группе Амоксиклава была у 88,5 % больных, в группе амоксициллина — у 75 %.

По данным других опубликованных клинических исследований, клиническая эффективность комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты у больных с острым или генерализованным хроническим бронхитом составила 94,2 %, а у больных с пневмонией или бронхопневмонией — 95,7 %.

Мнение практикующих врачей

Среди практических врачей бытует мнение, что амоксициллин с клавулановой кислотой (Амоксиклав) теряет свою эффективность. Данное мнение связано с наличием в спектре возбудителей заболеваний дыхательных путей атипичной флоры ( Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и др.), в отношении которых Амоксиклав не проявляет клинически значимой активности. Не следует интерполировать данные случаи на всю группу пациентов с заболеваниями дыхательных путей. Необходимо придерживаться разработанных стандартов по антибиотикотерапии больных с заболеваниями дыхательных путей и иметь в арсенале несколько групп антибиотиков, в том числе макролидов, которые активны в отношении атипичных возбудителей.

Инновационный Амоксиклав

Несмотря на более чем 20-летний период использования молекулы амоксициллина с клавулановой кислотой, она не утратила своей клинической ценности.

В 2008 году в планах компании Sandoz — дополнить для врачей широкую линейку форм препарата Амоксиклав диспергированными таблетками. Данная инновационная форма амоксициллина с клавулановой кислотой имеет ряд преимуществ перед традиционными таблетками. По нашему мнению, наличие в сфере антибиотикотерапии лекарственных форм с различными фармакокинетическими свойствами более важно, чем в иных отраслях, поскольку индивидуализация лечения способствует полной эрадикации возбудителей, предупреждает генерализацию инфекции и другие осложнения.

Изучение предпочтений показало, что значительная часть пациентов более благосклонно относится к жидким формам лекарств. Но необходимость соблюдения оптимального соотношения «антибиотик/стабилизатор» не позволяет создать высококонцентрированные суспензии, поэтому подобные лекарственные формы используются только в педиатрической практике и не могут быть применены у взрослых. Настоящим прорывом служат диспергированные таблетки, которые в отличие от широко известных шипучих имеют значительные фармакокинетические преимущества.

Амоксиклав Квиктаб — диспергированные таблетки, изготовленные по запатентованной технологии завода Lek (Patents: US 6,042,847; EP 0 872 397 B1). Суть данной технологии состоит в производстве 3-фазных таблеток, которые имеют равные фармакокинетические характеристики как при проглатывании целиком, так и при предварительном растворении, точнее диспергировании, в воде.

Диспергированные таблетки Амоксиклав Квиктаб имеют следующие преимущества:

— большая зона всасывания, обеспечивающая равномерное нарастание концентрации в крови;

— стабильное всасывание;

— минимальное воздействие на микрофлору кишечника;

— возможность применения лежачими больными (отсутствие необходимости в вертикальном положении).

Проведенные исследования биоэквивалентности показывают, что Амоксиклав Квиктаб компании Sandoz не только не уступает оригинальному препарату, но и несколько превосходит его (табл. 5, 6).

Это исследование не только подтвердило биоэквивалентность препарата Амоксиклав Квиктаб, изготовленного по новой технологии, но и продемонстрировало его важное преимущество: концентрация клавулановой кислоты в сыворотке была подвержена значительно меньшим индивидуальным колебаниям (отклонение от средних значений у тестируемого препарата AUC ± 0,22), чем у референтного препарата (AUC ± 0,32).

Таким образом, улучшение фармакокинетических параметров амоксициллина/клавуланата, достигнутое с помощью передовых фармацевтических технологий, приводит к созданию более равномерного уровня клавулановой кислоты.

Кому показан инновационный Амоксиклав Квиктаб?

В первую очередь пациентам с проблемой глотания таблеток, которым показана эмпирическая терапия амоксициллином, потенцированным клавулановой кислотой. Это довольно широкая аудитория, которая включает пациентов различных возрастных групп.

Таблетки, покрытые оболочкой, оригинального препарата амоксициллина с клавулановой кислотой (зарегистрирован сейчас в Украине) нельзя дробить или разламывать, потому что это нарушит его фармакокинетику. Амоксиклав Квиктаб лишен данного недостатка, так как он выпускается в виде диспергируемых таблеток. Способ приема — согласно инструкции, утвержденной в Украине: «Таблетки треба розчинити в 1/2 склянки води (не менше 100 мл), ретельно перемішати перед прийомом або розжувати перед ковтанням. Таблетки краще приймати на початку їжі».

Цель данной публикации — обзор свойств хорошо известного антибиотика Амоксиклав, а также новой высокотехнологичной формы антибиотика Амоксиклав Квиктаб и информирование медицинской общественности о важности фармакокинетических и фармакодинамических характеристик для успешной антибиотикотерапии.

Материалы предоставлены представительством компании Sandoz d.d. в Украине

Статья составлена на основе материалов авторов М. Каплар-Вучевац, М. Гутник

Впервые опубликована в «Украинском пульмонологическом журнале», 2007, № 4