Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная и противовирусная терапия (236) 2008 (тематический номер)

Острота проблемы респираторных инфекционных заболеваний в педиатрической практике связана не только с их широким и повсеместным распространением в детской популяции, но и с риском развития серьезных осложнений, особенно у детей раннего возраста [1]. Даже у взрослых, по данным экспертов ВОЗ, они занимают 3-е место среди причин смерти [2]. Среди возбудителей респираторных заболеваний бактерии занимают одно из ведущих мест и считаются основной причиной возникновения первичной или вторичной (поствирусной) инфекции. При острой респираторной инфекции бактериального генеза воспалительный процесс может локализоваться (изолированно или захватывать несколько отделов) в миндалинах (тонзиллит), слизистой оболочке носовой полости (ринит), глотке (фарингит), синусах (синуситы), гортани (ларингит), трахее (трахеит), бронхах (бронхит) и легких (пневмония).

Как показали наши исследования, проведенные в 2005–2006 гг., более чем в 60 % случаев этиологически значимыми бактериальными агентами в развитии внебольничных тяжелых и распространенных форм острых заболеваний органов дыхания у детей, и в частности пневмоний, сопровождающихся выраженными симптомами интоксикации и местного воспаления, остаются стрептококки [3]. Вместе с тем в патогенезе заболеваний респираторного тракта достоверно возросла роль Chlamydophila pneumonia: в виде моноинфекции Chlamydophila pneumonia определяется в 12,5 % случаев и в сочетании с другими бактериальными агентами — у трети больных детей. У большинства больных с активным течением респираторного хламидиоза выявляются ассоциации хламидий с различными типами стрептококков.

Следует отметить сохраняющуюся тенденцию роста хламидофильной инфекции в генезе внебольничных пневмоний, как моноинфекции, так и в ассоциации с другими бактериальными агентами. Так, в исследовании, проведенном в 2007 г. аспирантом нашей кафедры Л.С. Кориневой, у 143 больных пневмонией детей в возрасте от 7 до 17 лет хламидофильная инфекция определялась у 46 детей (32,2 %) из них у 41 — в виде ассоциаций [4].

Анализ данных, полученных нами при определении чувствительности к антибиотикам выделенных из слизистых полости рта и мокроты микробных агентов при различных острых респираторных заболеваниях, выявил, что наиболее часто определяемые инфекционные агенты — стрептококки, гемофильная палочка, Moraxella catarrhalis были высоко чувствительны к макролидам — спирамицину, кларитромицину, цефалоспоринам II, III и IV поколения (цефутил, цефподоксима проксетил, цефепим), респираторным фторхинолонам. Снизилась чувствительность этиотропной флоры к пенициллинам, как не защищенным, так и защищенным. Учитывая, что макролиды эффективны в отношении как внеклеточных (стрептококки, гемофильная палочка, Moraxella catarrhalis), так и внутриклеточных инфекций, в частности Chlamydophila pneumoniae, микоплазма, использование их в качестве стартовой терапии при осложненных формах респираторных инфекционных заболеваний, в том числе пневмониях, находит сегодня все больше сторонников [5–8]. Так, в клиническом руководстве Национального центра нормативной документации США лечение внебольничных пневмоний у детей пяти лет и старше рекомендовано проводить макролидами, а в случаях тяжелого течения заболевания сочетать их с β-лактамными антибиотиками [9].

В первые годы клинического применения (50 лет назад) макролиды рассматривались прежде всего в качестве эффективной замены пенициллина при лечении стафилококковых инфекций, так как именно в шестидесятые годы прошлого века появились и быстро распространились пенициллинорезистентные штаммы стафилококков. Однако с появлением новых данных об этиологии инфекционных заболеваний человека (в частности, о роли атипичных возбудителей), об особенностях различных антимикробных препаратов, резистентности возбудителей к антибиотикам использование макролидов существенно расширилось, и сейчас в мире они прочно занимают 2–3-е место среди всех антибиотиков по частоте применения. Макролиды являются одним из наиболее интенсивно развивающихся классов антибиотиков за счет высокой эффективности и относительной безопасности, они имеют широкий спектр антимикробной активности и благоприятные фармакокинетические свойства, сочетают высокую эффективность в лечении инфекций и хорошую переносимость детьми. Появление в последние годы в арсенале педиатров новых макролидов существенно расширило возможности их использования на практике.

К макролидам относят антибиотики, в химическую структуру которых входит макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце различают 3 основных подкласса макролидов — 14-, 15- и 16-членные макролидные антибиотики, среди них природные и полусинтетические препараты (табл. 1). 15-членные препараты правильнее называть не макролидами, а азалидами, так как в состав лактонного кольца у них включен атом азота.

Установлено, что антибактериальный механизм действия у различных макролидов во многом схож. В то же время антибактериальная активность, фармакокинетика, переносимость и взаимодействие с другими лекарственными средствами у различных макролидов различаются и зависят от особенностей их строения. Следует отметить, что при применении большинства макролидов при взаимодействии с различными лекарственными препаратами (сердечные, гипотензивные средства, антикоагулянты, антигистаминные, ксантины и др.) могут возникать побочные токсические реакции.

Макролиды считаются бактериостатическими антибиотиками. В то же время новые макролиды (полусинтетические антибиотики) отличаются наличием бактерицидного эффекта и большей эффективностью в отношении Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, гемофильной палочки, моракселлы, хламидий, микоплазм, легионелл, возбудителей коклюша и дифтерии, Campylobacter spp., Helicobacter pylori, метициллиночувствительных штаммов золотистого стафилококка. Они обладают большей кислотоустойчивостью, более высокой биодоступностью, увеличенной способностью проникать в ткани и внутрь клеток, пролонгированным действием и лучшей переносимостью. В то же время макролиды практически неактивны против грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.

Следует отметить, что широкое, а в ряде случаев бесконтрольное и неоправданное, использование макролидных антибиотиков при различных ОРЗ, в том числе и вирусной этиологии (!), привело к появлению среди пневмотропных возбудителей макролидоустойчивых штаммов. Так, согласно нашим исследованиям, проводимым в течение пяти лет — с 2001 по 2006 г., значимо снизилась чувствительность пневмотропной флоры к широко используемому азитромицину.

Механизм действия макролидов заключается в подавлении синтеза белка в рибосомах микробов. С этим связан и постантибиотический эффект макролидов — подавление жизнедеятельности микроорганизмов, продолжающееся после прекращения контакта с антибиотиком. В основе постантибиотического эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах чувствительных возбудителей после кратковременного воздействия макролидов. В результате этого нарушается синтез функциональных белков возбудителя, что приводит к замедлению их роста и размножения.

Кроме антибактериального эффекта макролиды обладают противовоспалительным действием — ингибируют «окислительный взрыв», угнетая выработку провоспалительных цитокинов и стимулируя противовоспалительные; снижают образование медиаторов воспаления — простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концентрациях макролидов и сравнимо с эффектом нестероидных противовоспалительных средств. Кроме того, 14-членные макролиды, особенно кларитромицин, усиливают противовоспалительный эффект за счет увеличения продукции эндогенных глюкокортикоидов вследствие активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [10]. Установлено также стимулирующее влияние макролидов на фагоцитоз за счет их накопления в нейтрофилах и макрофагах и усиления фагоцитарной активности и миграции в очаг воспаления. Макролиды обладают и иммуномодулирующим действием, повышая активность Т-киллеров.

Новые макролидные антибиотики (полусинтетические 14-членные, 15-членные — азалиды, природные и полусинтетические 16-членные макролиды) характеризуются значительно лучшей переносимостью, так как обладают более низким по сравнению с эритромицином прокинетическим эффектом. При этом установлено, что 16-членные макролидные антибиотики, такие как спирамицин (Ровамицин), мидекамицин, джозамицин и др., не влияют на двигательную функцию желудочно-кишечного тракта. В результате этого при использовании новых макролидов у детей значительно реже отмечаются диспептические проявления.

Особенностями фармакокинетики макролидов является их хорошее проникновение во многие органы, ткани и среды организма. Макролидные антибиотики в высоких концентрациях накапливаются в миндалинах, легких, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, полости среднего уха, придаточных пазухах носа и др. При этом большинство макролидов создают высокие тканевые концентрации, которые значительно превышают уровень препаратов в сыворотке крови. Кроме того, практически все новые макролиды имеют лучшие фармакокинетические характеристики и более продолжительный период действия, что позволяет применять их не более 2–3 раз в сутки. Следует отметить, что особенности фармакокинетики азитромицина определяют возможность его применения коротким курсом 3–5 дней при однократном суточном приеме.

Большинство макролидных антибиотиков метаболизируется в печени при участии оксидазной системы цитохрома Р450. Макролиды достоверно считаются одними из самых безопасных антибиотиков, поскольку на фоне терапии ими крайне редко возникают жизнеугрожающие нежелательные лекарственные реакции. Из нежелательных проявлений отмечаются тошнота, рвота, боли в животе, реже — диарея. Противопоказаниями для назначения макролидов являются выраженные нарушения функции печени, а также повышенная индивидуальная чувствительность к макролидам.

Макролиды рекомендуется использовать у детей в качестве стартовой терапии при лечении атипичных инфекций органов дыхания (микоплазменные и хламидийные бронхиты и пневмонии), а также в тех случаях, когда имеется непереносимость бета-лактамных антибиотиков (чаще всего аллергия на пенициллины).

С учетом высокой чувствительности основных этиологически значимых инфекций при заболеваниях органов дыхания (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, гемофильной палочки, моракселлы) к макролидам у детей значимо выросло их использование как в амбулаторно-поликлинической практике, так и в детских стационарах. В исследовании, проведенном совместно в клиниках Донецка и Харькова по применению ровамицина (спирамицин) более чем у 200 детей с внебольничными пневмониями, определена его высокая эффективность при минимальных побочных реакциях. Кроме того, увеличение роли хламидийной и микоплазменной инфекций в генезе этих заболеваний определяют макролиды как антибиотики выбора в лечении ассоциаций бактериальной и атипичной флоры.

Некоторые макролиды имеют формы для парентерального введения (эритромицин, кларитромицин, азитромицин), что делает возможным их применение в неотложных ситуациях, а также при проведении ступенчатой терапии.

Включение макролидов в перечень препаратов выбора при пневмониях у детей старше 5 лет связано с возрастанием этиологической роли микоплазменной и хламидофильной инфекции в этом возрасте. В остальных случаях — при ангинах, фарингитах, бронхитах, а также при пневмониях у детей младше 5 лет — макролиды рассматриваются как альтернативные антибактериальные средства, которые могут быть назначены в случае отсутствия эффекта от стартовой терапии, а также при развитии побочных и нежелательных явлений, связанных с применением препаратов первого ряда.

Таким образом, применение макролидов показано детям при заболеваниях бактериальной этиологии как верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (тонзиллофарингит, синусит, отит), дифтерии, коклюше, так и нижних (пневмония, особенно вызванная атипичными инфекциями — хламидофила и микоплазма). Наряду с этим, согласно результатам наших предыдущих исследований, в которых проводилось сравнение ровамицина и плацебо при рецидивирующих острых обструктивных бронхитах у детей первых лет жизни, вызванных хламидофильной и микоплазменной инфекциями, выявлено, что введение в комплекс лечения ровамицина способствует достоверно более быстрому клиническому эффекту, а также улучшению показателей иммунитета [11, 12].