Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная и противовирусная терапия (236) 2008 (тематический номер)

Пневмония занимает одно из ведущих мест в структуре общей заболеваемости нижних дыхательных путей. Заболеваемость негоспитальной пневмонией (НП) среди взрослого населения составляет 4,3–4,7 на 1000 населения, смертность от этого заболевания — 10,0–13,3 на 100 тысяч населения (2–3 % заболевших). Ключевыми возбудителями НП являются пневмококки, H.influenzae, микоплазма, хламидия, легионелла, золотистый стафилококк, в 23–36 % случаев возбудитель не идентифицируется [1]. Риск развития госпитальной пневмонии (ГП) составляет 0,3–20 % в зависимости от профиля отделения, при этом смертность колеблется от 10 до 80 %, причем, по данным многих авторов, она существенно не зависит как от особенностей возбудителя, так и от характера назначаемого лечения. Ключевыми возбудителями ГП являются золотистый стафилококк, клебсиелла, пневмококк, синегнойная палочка, кандида, H.influenzae, в 31,1 % случаев возбудитель не идентифицируется. Одной из ведущих проблем как для НП, так и для ГП является проблема роста резистентности штаммов возбудителей к назначаемым антибактериальным препаратам.

В соответствии с приказом № 499 МЗ Украины от 28.10.2003 г. одним из методов решения вопроса резистентных штаммов микроорганизмов, вызывающих развитие пневмоний, является назначение в качестве альтернативного стартового антибактериального препарата группы фторхинолонов (ФХ), формирующих так называемую группу респираторных препаратов. Для эмпирической терапии ГП нетяжелого и тяжелого течения респираторные фторхинолоны являются препаратами выбора.

Существует Международная классификация фторхинолоновых антибактериальных средств (Cierman Paul Ehxlich Society, 1998), которая делит все имеющиеся препараты на 2 класса и 4 поколения (табл. 1) [3].

По механизму действия ФХ относятся к бактерицидным препаратам, основной путь действия которых состоит в нарушении синтеза ДНК бактериальной клетки. Однако этот класс препаратов отличается от других известных антибиотиков выбором в качестве основного пути действия 2 мишеней: первая — блокада ДНК-гиразы (фермента, ответственного за процесс сверхспирализации ДНК бактериальной клетки) — разрушение генетического кода бактерий без обратного восстан овления и вторая — блокада топомеразы IV ( фермента, ответственного за отделение «дочерних» молекул ДНК) [2–4].

Имея уникальный механизм антибактериального действия (рис. 1), фторхинолоновые препараты в настоящее время являются единственным классом лекарственных средств, который по своим микробиологическим, фармакодинамическим и клиническим эффектам способен конкурировать с природными и полусинтетическими пенициллинами. Этот класс антибиотиков на сегодня является наименее уязвимым в аспекте резистентности к распространенным возбудителям пневмонии [3, 4]. Создание ФХ с пневмококковой активностью повлекло за собой пересмотр стандартов антибиотикотерапии верхних и нижних дыхательных путей (приказ № 499 МЗ Украины, 2003, который определяет ФХ как препараты выбора и резерва для лечения пневмоний с тяжелым течением) [1].

Добавление активного радикала 8-Н₃СО к традиционному ципрофлоксацину позволило создать препараты нового, респираторного типа, которые выгодно отличают этот класс препаратов. Классические ФХ действуют только на один фермент, имея при этом относительно узкий спектр действия и высокую вероятность развития резистентности возбудителя. Новые респираторные ФХ воздействуют на оба фермента, обладая при этом более широким спектром действия на патогенные пневмонии и минимальной вероятностью возникновения резистентности возбудителя (рис. 2–3).

Одним из представителей 4-го поколения ФХ респираторной группы является препарат гатифлоксацин, обладающий широким спектром антибактериального действия против большинства патогенов, относящихся к классу грамположительных, грамотрицательных, в том числе штаммов, продуцирующих бета-лактамазу. Особенностью гатифлоксацина является его высокая активность против атипичной и анаэробной микрофлоры, микобактерий туберкулеза и геликобактера.

Антибактериальный спектр гатифлоксацина

Препарат обладает широким спектром антибактериальной активности, а именно к нему чувствительна грамположительная (S.aureus, S.epidermidis, S.pneumoniae, S.pyogenes, Enterococcus), грамотрицательная флора (E.coli, Proteus sp., K.pneumoniae, Shigella sp., P.aeruginosa, H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae). Особенностью гатифлоксацина является его высокая активность против группы так называемых атипичных возбудите лей инфекции (Ch.рneumoniae, L.pneumoniae, M.pneumoniae). Отличительная черта гатифлоксацина — его бактерицидный эффект против анаэробной флоры (B.fragilis, C.perfringens, Peptococcus), что выгодно выделяет препарат в группе респираторных фторхинолонов по сравнению с 3-м поколением лекарственных средств, не обладающих подобным действием.

Немаловажным фактом, особенно на современном этапе, когда четко определяется тенденция возрастания резистентности к химиопрепаратам микобактерий туберкулеза, является высокая активность гатифлоксацина по отношению к данному возбудителю.

Фармакокинетические характеристики гатифлоксацина

Препарат выпускается в двух формах — парентеральной (раствор для инфузий — 200,0 мл (400 мг)) и пероральной (таблетки, покрытые оболочкой, по 400 мг), что дает возможность обосновать проведение ступенчатой терапии и высокую фармакологическую экономичность. Длительный период элиминации в плазме (около 7–17 часов) обеспечивает возможность однократного введения в сутки. При этом суточная доза составляет 400 мг, кратность приема — 1 раз в сутки, средняя длительность лечения — 7–14 дней в зависимости от клинической ситуации. Биодоступность гатифлоксацина достигает 96 % при пероральном применении, что в большинстве случаев исключает необходимость парентерального введения препарата и обеспечивает высокий комплайенс в лечении пациентов. Концентрация гатифлоксацина в тканях совпадает/превышает концентрации препарата в сыворотке крови, что создает высокий антимикробный эффект в органах-мишенях (в частности, в легочной ткани).

Благодаря уникальному механизму антибактериальной активности препарат имеет минимальную вероятность развития резистентности микроорганизмов. Единственный путь выведения — через почки — обеспечивает отсутствие потребности корригировать дозу при печеночной недостаточности.

Цель настоящего исследования состояла в изучении клинической эффективности гатифлоксацина, используемого в качестве монотерапии в дозе 400 мг в сутки однократно при лечении негоспитальных пневмоний 3–4-й клинических групп.

Материалы и методы исследования

Исследование было проведено на базе городского пульмонологического, терапевтического, реанима ционного и инфекционного отделений ГКБ № 1 г. Винницы в январе — марте 2005 года.

Согласно разработанным критериям включения в исследование, в нем принимали участие пациенты обоих полов старше 18 лет, у которых выявлялись рентгенологически подтвержденные признаки НП, требующей госпитализации.

В исследование был включен 31 больной с тяжелой НП: мужчин — 15 (48,4 %), женщин — 16 (51,6 %). Средний возраст больных 40,8 ± 18,1 года (17–79 лет). НП 3-й группы была у 26 (83,9 %) пациентов, НП 4-й группы — у 5 (16,1 %).

До назначения гатифлоксацина все пациенты получали антибактериальные препараты различных групп без клинического эффекта (табл. 2). Средняя продолжительность предшествующей терапии составила 10,7 ± 7,2 дня.

Симптомы тяжелого инфекционного поражения нижних дыхательных путей наблюдались почти у всех пациентов: кашель, одышка, боль в грудной клетке, лихорадка, интоксикация (табл. 3). Кровохарканье отмечали 6 (19,4 %) больных. Перкуторно-аускультативные признаки очагового уплотнения легочной ткани доминировали в клинике НП у большинства пациентов. Двусторонний процесс наблюдался у каждого третьего больного. Односторонняя инфильтрация чаще выявлялась в левом легком — у 15 (48,4 %) лиц. Лейкоцитоз выявлялся у 8 (25,8 %) пациентов, сдвиг лейкоцитарной формулы влево — у 7 (22,6 %). Лейкопения и анемия присутствовали у 4 (12,9 %) больных.

Осложненное течение НП наблюдалось у 10 (32,3 %) пациентов, что проявлялось бактериальной деструкцией легких у 3 (9,7 %), экссудативным плевритом — у 3 (9,7 %), эпиемой плевры — у 2 (6,5 %), ре спираторным дистресс-синдромом — у 1 (3,2 %), острым миокардитом — у 1 (3,2 %) пациента.

Гатифлоксацин назначали по ступенчатой схеме: в течение 2–5 дней препарат вводили внутривенно капельно однократно в сутки в дозе 400 мг. Далее после улучшения состояния (снижение температуры тела, уменьшение одышки, выраженности интоксикации, положительная аускультативная динамика) больного переводили на пероральный прием препарата в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 10–12 дней.

Оценка эффективности и безопасности гатифлоксацина проводилась в соответствии с критериями Европейского пособия по клинической оценке антимикробных лекарственных веществ (1993), в котором рассматривались 3 клинические ситуации:

— клиническое выздоровление — состояние, при котором выраженность клинических симптомов соответствует начальному уровню;

— клиническое улучшение — уменьшение симптомов заболевания и нормализация температуры тела;

— клиническая неэффективность — отсутствие позитивной динамики;

1-я и 2-я ситуации трактова лись как «клинический успех», 3-я — как «клиническая неудача».

Безопасность терапии оценивали по частоте возникновения побочных явлений, которые возникли во время проведения клинического испытания.

Эффективность применения гатифлоксацина оценивали в соответствии с предложенной оригинальной анкетой, в которой при помощи разработанной аналоговой шкалы выраженности симптомов в баллах учитывалась динамика клинических признаков, лабораторных показателей, рентгенологической картины в легких. При этом динамика клинических и лабораторных симптомов учитывалась до начала лечения, в процессе лечения (на 3-и — 5-е сутки терапии) и после окончания лечения (эффективность) — на 3-и — 5-е сутки после окончания приема препарата. Рентгенологическая эффективность оценивалась в конце терапии.

Результаты трактовались так: «улучшение» — при улучшении или полном исчезновении рентгенологических признаков НП, «ухудшение» — ухудшение или появление новых рентгенологических признаков НП по сравнению с исходными, «без изменений» — отсутствие улучшения по сравнению с исходной рентгенограммой.

Статистическую обработку данных осуществляли при помощи пакета статистических программ SPSS 11-й версии для Windows с использованием параметров описательной статистики. Статистическую степень значимости отличий показателей в динамике оценивали при помощи непараметрического теста Фридмана для нескольких связанных выборок, при этом уровень значимости был принят p  < 0,05.

Результаты

В исследование был включен 31 больной. Клинический успех достигнут у 30 (96,8 %) больных. Одна больная (3,2 %) умерла через 2 суток от начала введения препарата. Пациентка поступила в тяжелом состоянии в реанимационное отделение. Погибла от нарастающей дыхательной недостаточности вследствие развившегося на фоне НП острого респираторного дистресс-синдрома.

Положительная клинико-лабораторная динамика симптомов отмечалась уже на 3-и — 5-е сутки после начала терапии, что выразилось в уменьшении кашля, одышки в среднем на 25 % от исходных проявлений. Интоксикация (слабость, потливость, утомляемость) уменьшилась наполовину. Выраженность болевого синдрома снизилась на три четверти (рис. 4).

Наблюдалось также статистически значимое уменьшение выра женности ослабления дыхания на четверть, бронхиального дыхания — на половину, лихорадки — на три четверти (рис. 5).

Динамика основных показателей общего анализа крови позволила установить, что степень повышения СОЭ уменьшилась в среднем на 25 %, лейкоцитоз и сдвиг формулы влево — на 50 % (p  < 0,001) (рис. 6). Отмечалась также нормализация уровня сатурации кислорода, который был снижен в первый день заболевания у большинства больных.

На 3-и — 5-е сутки после отмены препарата отмечалось полное исчезновение одышки, болевого синдрома, нормализация рентгенологической картины в легких, улучшение показателей крови.

Побочные явления мы наблюдали у 4 (12,9 %) пациентов. Сосудистая реакция на внутривенное введение гатифлоксацина развилась у одной (3,2 %) пациентки. Недолгое послабление стула отмечали трое (9,7 %) больных. Эти явления были кратковременными и не потребовали отмены препарата.

Выводы

Гатифлоксацин является высокоэффективным антибактериальным препаратом для лечения тяжелых негоспитальных пневмоний с осложненным течением.

Препарат хорошо переносится, возникшие побочные явления были кратковременны, не повлияли на эффективность препарата и не требовали его отмены.