Газета «Новости медицины и фармации» Антимикробная и противовирусная терапия (236) 2008 (тематический номер)

Муковисцидоз (МВ) — одно из наиболее частых моногенно наследуемых заболеваний с полиорганной манифестацией. Эта патология приобретает в последние годы важное медико-социальное значение в нашей стране, что можно связать, с одной стороны, с низкой продолжительностью жизни больных, ранней инвалидизацией, необходимостью постоянного проведения лечебных мероприятий и диспансерного наблюдения, проблемами выявления и диагностики, полимедикаментозным лечением данного контингента больных, дороговизной жизненно важных медикаментов, обязательностью обучающих программ, а с другой — со значительным прогрессом в области как ранней, вплоть до пренатальной, диагностики, так и терапии, включая генную инженерию.

В развитых станах в последние годы отмечается увеличение числа больных МВ подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из, безусловно, фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых.

Частота МВ в разных популяциях, нациях и этнических группах варьирует, составляя в среднем 1 : 2–2,5 тыс. новорожденных у представителей белой расы. У представителей негроидной расы частота МВ в среднем ниже и составляет 1 : 9–10 тыс. новорожденных, а у людей желтой расы данное заболевание встречается значительно реже. Распространенность в России ниже, чем в европейских странах. По данным обследования населения, в Москве и Санкт-Петербурге распространенность МВ составляет 1 : 5,5–10 тыс. новорожденных. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире рождается 45–50 тысяч детей с МВ, а число гетерозиготных носителей заболевания насчитывает десятки миллионов.

Раньше это была проблема педиатров, в настоящее время все большее число специалистов разного профиля вовлекается в ее решение. Если в 50-х годах более 60 % больных М В умирали в возрасте до 1 года, то в настоящее время более 32 % наблюдаемых в США больных МВ старше 18 лет, к 2005 году взрослых насчитывалось 54 %, среди них более 80 %  — старше 60 лет, а к 2010 году больных старше 60 лет будет более 180 человек.

В Украине продолжительность жизни таких больных увеличилась до 12–14 лет (в начале 70–80-х годов — 2–3 года).

Диагностика МВ, как известно, базируется на наличии хронического бронхолегочного процесса, кишечного синдрома, положительного потового теста, МВ у сибсов. При этом достаточно сочетания любых двух из этих четырех признаков для постановки диагноза «муковисцидоз».

Целью ранней диагностики бактериальной колонизации/инфекции легких является максимально быстрое назначение антибактериальной терапии или даже профилактического применения антибиотиков для улучшения исхода МВ. Пациенты с МВ, страдающие хроническим заболеванием легких, значительно различаются по спектрам микробных патогенов. При инфекциях легких у больных с МВ выделяется множество бактерий из окружающей среды, включая S.aureus, Р.aeruginosa, S.maltophilia, В.серасiа-комплекс, грибы, атипичные микобактерии, тогда как S.pneumoniae, Н.influenzae или М.catarrhalis и бактерии, относящиеся к эндогенной микрофлоре, которые часто обнаруживаются при других заболеваниях легких, при МВ встречаются значительно реже. Более того, в связи с хроническим течением заболевания легких бактериальные патогены, такие как S.aureus или Р.aeruginosa, меняют свой фенотип. При этом нередко наблюдаются мукоидные или малые колониальные вариации, которые сложно распознать в лабораториях, не специализирующихся на микробиологических анализах при МВ.

У большинства пациентов с МВ, выделяющих мокроту и носящих мукоидный Р.aeruginosa, наблюдается незамедлительное и более быстрое снижение функции легких в сравнении с больными МВ без инфекции Р.aeruginosa. Увеличение объемов мокроты коррелирует с нарастанием воспаления, числа нейтрофилов и свободных протеиназ серина и, следовательно, с более тяжелой обструкцией и деструкцией легких. В свою очередь, антибиотикотерапия в отношении Р.aeruginosa у пациентов с МВ оказывает положительное влияние на клиническое состояние, функцию легких, количество колоний Р.aeruginosa в мокроте, маркеры воспаления, качество жизни, нутритивный статус и уровень выживаемости пациентов.

Известно, что антибиотикотерапия (АТ) может предупредить или задержать развитие хронической инфекции нижних дыхательных путей. При развившейся легочной инфекции применение адекватных режимов АТ позволяет замедлить темп прогрессирования легочных расстройств.

До настоящего времени нет единого мнения о том, как долго и как часто следует применять антибиотики у больных МВ. Однако в последние годы в тактике антибактериальной терапии МВ наметилась отчетливая тенденция к более раннему (при появлении первых признаков обострения бронхолегочного процесса) назначению антибиотиков и более длительному их применению, а также их применению с профилактической целью.

Клиническими симптомами обострения у больных МВ являются: изменение характера кашля, появление ночного кашля, увеличение коли чества мокроты и изменение ее характера, нарастание одышки, лихорадка, учащение пуль са, ухудшение аппетита, снижение массы тела, снижение толерантности к физической нагрузке, цианоз, ухудшение физикальной и рентгенологической картины легких, показателей функции внешнего дыхания, признаки воспаления по данным лабораторных методов исследования. Важным является мнение врача, постоянно наблюдающего данного ребенка с МВ, о появлении у больного признаков обострения бронхолегочного процесса.

Выбор антибиотика определяется видом микроорганизмов, выделяемых из бронхиального секрета больного МВ, и их чувствительностью к антибиотикам.

Staphylococcus aureus является ведущим микробным агентом, высеваемым из бронхиального секрета больных МВ первых лет жизни.

Имеются данные о том, что длительное профилактическое назначение пероральных противостафилококковых антибиотиков (флуклоксациллина, диклоксациллина) детям с МВ позволяет приостановить развитие ранних проявлений поражения дыхательных путей. Это лежит в основе тактики постоянного профилактического применения противостафилококковых антибиотиков у детей первых лет жизни в ряде центров МВ Америки и Западной Европы.

При лечении обострения бронхолегочного процесса при МВ, вызванного Staphylococcus aureus, частота курсов антибиотикотерапии продолжительностью обычно до 2 недель у разных больных может варьировать от 1–2 в год до очень частых повторных курсов с короткими интервалами между ними.

Чаще применяются противостафилококковые пероральные антибиотики (флуклоксациллин, оксациллин, цефалоспориновые антибиотики 1–2-го поколения, макролиды, ко-тримоксазол, клиндамицин, фузидиевая кислота, рифампицин). При тяжелом обострении бронхолегочного процесса стафилококковой этиологии широко применяются флуклоксациллин, цефалоспориновые антибиотики 1–2-го поколений парентерально. Антибактериальная активность против стафилококка и палочки инфлюэнцы, фармакокинетические особенности лежат в основе успешного лечения тяжелого обострения бронхолегочного процесса введением цефтриаксона (роцефина) внутримышечно или внутривенно в дозе 50–80 мг/кг 1–2 раза в сутки. При обострении бронхолегочного процесса, вызванного метициллинорезистентным стафилококком, применяется ванкомицин внутривенно капельно медленно.

Haemophilus influenzae (палочка инфлюэнцы) может приводить к выраженным дыхательным расстройствам у больных МВ. Бактериальная инфекция, обусловленная Н.influenzae, часто развивается на фоне ОРВИ.

АТ препаратами, активными в отношении Н.influenzae, рекомендуется проводить профилактически при ОРВИ, при высеве Н.influenzae из мокроты у больных МВ без признаков обострения бронхолегочного процесса и при обострении бронхолегочного процесса, вызванном Н.influenzae. Длительность курса АТ обычно составляет 14 дней. Применяется, согласно антибиотикограмме, один из перечисленных ниже антибиотиков: амоксициллин, цефаклор, цефиксим, кларитромицин, азитромицин, ко-тримоксазол. Реже, при сохранении признаков обострения бронхолегочного процесса и повторном высеве Н.influenzae, рекомендуется проведение курса АТ внутривенно.

В настоящее время не вызывает сомнения, что продолжительность жизни и ее качество у больных МВ значительно улучшились с появлением новых антибиотиков (аминогликозидов, пенициллинов, цефалоспоринов 3–4-го поколений, фторхинолонов, карбапенемов), активных по отношению к Р.aeruginosa.

Антибиотикотерапия МВ при высеве из бронхиального секрета Р.aeruginosa проводится: при обострении бронхолегочного процесса; профилактически у больных без признаков обострения бронхолегочного процесса при первых высевах из мокроты Р.aeruginosa с целью предупреждения развития хронической синегнойной инфекции, а также больным с хронической синегнойной инфекцией с целью предупреждения прогрессирования бронхолегочного процесса.

Большинство антибиотиков, применяемых для лечения синегнойной инфекции, вводятся парентерально, обычно внутривенно. При внутривенной АТ больных с хронической синегнойной инфекцией следует руководствоваться следующими правилами, определенными методическими рекомендациями Российского центра муковисцидоза (2005):

1. Терапия обычно проводится 2 антимикробными препаратами в расчете на лучший клинический эффект в результате их синергического действия и для уменьшения риска развития антибиотикорезистентности.

2. Для меньшей травматизации ребенка при внутривенном введении антибиотиков рекомендуется пользоваться внутривенными периферическими или центральными катетерами.

3. Аминогликозиды применяются в комбинации с цефалоспоринами 3–4-го поколений. Например: амикацин + цефтазидим или тобрамицин + цефтазидим или цефзулодин.

4. Другие комбинации выбираются на основании результатов антибиотикограммы и под контролем клинического ответа на лечение. Например: тобрамицин + пиперациллин, или амикацин + тиенамицин, или цефтазидим + азтреонам.

5. Комбинация 2β-лактамных антибиотиков (пиперациллин, цефтазидим, цефепим, азтреонам, имипенем, меропенем и др.) не рекомендуется.

6. Применение высоких доз антибиотиков связано с трудностью достижения их терапевтических концентраций в мокроте, особенностями фармакокинетики антибиотиков при муковисцидозе, а также в связи со способностью мукоидных форм Р.aeruginosa образовывать пленку алгината, защищающую их от действия антибиотиков.

7. Аминогликозиды и пенициллины (или цефалоспорины) нельзя смешивать в одном флаконе или шприце во избежание их инактивации. Внутривенное введение этих препаратов (струйное или капельное) должно проводиться раздельно.

8. Длительность лечения составляет 14 дней и более. Критерием прекращения антибиотикотерапии является возврат основных клинических симптомов обострения бронхолегочного процесса (веса больного, показателей функции внешнего дыхания, характера и количества отделяемой мокроты и т.д.) к исходному для данного больного уровню.

9. При обострении бронхолегочного процесса внутривенное введение антибиотиков начинается в стационаре, после появления положительной клинической динамики лечение может быть продолжено в амбулаторных условиях.

10. При использовании аминогликозидов рекомендуется проводить определение их уровня в крови через 48 часов после первого введения. При применении высоких доз аминогликозидов определение их концентрации в сыворотке крови необходимо повторять 1–2 раза в неделю.

11. Во избежание кумулятивного эффекта рекомендуется контроль за нефротоксичным и ототоксичным действием аминогликозидов.

12. Важно при проведении антимикробной терапии ориентироваться на чувствительность выделенного микроорганизма или ассоциации к антибиотикам. Однако следует помнить, что лабораторный тест на чувствительность не всегда полностью совпадает с клиническим ответом на проводимую терапию.

13. АТ является жизненно необходимой частью лечения больных муковисцидозом, но возможности ее ограничены без проведения адекватной кинезитерапии. Эффективность АТ значительно увеличивается при сочетании ее с эффективной дыхательной гимнастикой, направленной на удаление гнойной мокроты из бронхов.

В ряде центров МВ достигли хороших результатов лечения хронической синегнойной инфекции больных муковисцидозом при проведении профилактических курсов внутривенной АТ препаратами, активными по отношению к синегнойной палочке. При этом удается увеличить продолжительность жизни больных без значимого нарастания антибиотикорезистентности микрофлоры. Учитывая высокую стоимость лечения хронической синегнойной инфекции, возможно начинать проведение профилактических курсов АТ при появлении прогрессивного (каждые 3 мес.) снижение показателей функции внешнего дыхания.

В Российском центре муковисцидоза (г. Москва) внедрена и в течение многих лет проводится внутривенная АТ детям в домашних условиях, которая широко применяется во многих специализированных центрах Европы и Северной Америки. Преимуществами переноса лечения из больницы в дом больного являются: отсутствие риска перекрестной и суперинфекции; снятие психоэмоциональных проблем, связанных с госпитализацией; экономическая целесообразность.

Аэрозоли антибиотиков применяются в дополнение к системно проводимой АТ при МВ для достижения более высокой концентрации препаратов в бронхиальном секрете.

Учитывая то, что аминогликозиды плохо проникают в бронхиальный секрет, достигая там лишь 12 % от сывороточной концентрации, ингаляции аминогликозидов могут применяться как альтернативный системному пути введения способ лечения. При этом аминогликозиды практически не всасываются и сводится к минимуму возможность их токсического действия. Частота применения и доза аминогликозидов частично зависят от переносимости ингаляций больным (высокие дозы аминогликозидов в ряде случаев могут вызывать явления фарингита и бронхоспазма). Используются постоянные ингаляции гентамицином в дозе 80–160–320 мг/сутки, что ведет к уменьшению частоты госпитализаций и респираторных эпизодов у части больных даже при хронической колонизации P.aeruginosa. Повышенный интерес связан с тем, что ряд аминогликозидов, в том числе и гентамицин, могут восстанавливать функцию дефектного МВТР-белка с мутациями 1-го типа (блок синтеза белка), такими как G542Х, WI282X и другие.

Колистин (полимиксин-Е) может применяться для постоянных ингаляций при хронической синегнойной инфекции. Резистентность к нему P.aeruginosa наблюдается крайне редко.

При ингаляции антибиотиков следует уделять большое внимание техническим условиям проведения процедуры. Размер ингалируемых частиц не должен превышать 5 мкн, при этом, по экспериментальным данным, только 6–10 % применяемого антибиотика достигают дистальных отделов легких, в связи с чем увеличение доз для ингаляций не только безопасно для больного, но и оправданно. Для ингаляции антибиотиков рекомендуется использовать компрессорные небулайзеры. К сожалению, в Украине небулайзерные формы антибиотиков не зарегистрированы.

Поскольку бактерии могут постоянно сохраняться в небольших количествах в некоторых отделах дыхательных путей, доказать эрадикацию почти невозможно. Оптимальный метод терапии не установлен. Даже ранняя и агрессивная терапия не всегда позволяет добиться эрадикации бактериальных патогенов из дыхательных путей пациентов с МВЛ предотвратить развитие хронической инфекции.