Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (239) 2008 (тематический номер)

Термін «НПЗП-гастропатії» був запропонований H. Roth у 1986 р. для визначення специфічного ураження слизової оболонки шлунку (СОШ), що виникає при тривалому вживанні нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), що мають здатність у кислому шлунковому середовищі безпосередньо проникати в клітини слизової оболонки, порушуючи слизово-гідрокарбонатний бар'єр і викликаючи зворотну дифузію іонів водню, внаслідок чого «контактно» ушкоджуються клітини поверхневого епітелію [2, 4, 12, 51]. Однак основний механізм розвитку НПЗП-гастропатій зумовлений блокуванням ЦОГ-1 і пов'язаним із ним порушенням синтезу гастропротекторних простагландинів у слизовій оболонці. На фоні прийому НПЗП може виникнути ураження будь-якого відділу шлунково-кишкового тракту (ШКТ): від нижньої третини стравоходу (гастроезофагеальний рефлюкс) до дистальних відділів товстої кишки [1, 7].

Найчастіше патологічні зміни спостерігаються в антральному відділі шлунка, дещо рідше — у луковиці дванадцятипалої кишки [7, 15]. НПЗП зумовлюють 20 % усіх побічних ефектів фармакотерапії в Англії, 25 % — у США і понад 40 % — в Україні; при цьому 90 % становлять гастродуоденальні ускладнення [1, 13, 16, 24].

Історія клінічного застосування НПЗП має понад 100 років, а сучасний арсенал налічує близько 350 препаратів, і сьогодні вони посідають провідне місце в фармакотерапії багатьох ревматичних захворювань, а також широко застосо вуються в травматологічних, неврологічних, гінекологічних і онкологічних клініках. Так, у світі щоденно понад 30 млн людей приймають НПЗП, серед них кількість людей похилого віку становить 40–60 %. Лише 1/3 пацієнтів застосовує їх за призначенням лікаря [23, 26, 28, 32, 42].

НПЗП — клас різних за хімічною структурою ліків, об'єднаних загальним механізмом фармакологічної дії — блокадою циклооксигенази-1 і 2 (ЦОГ-1, ЦОГ-2) і зниженням синтезу відповідних простагландинів (ПГ) [7, 41, 58]. Більшість сучасних препаратів групи НПЗП належить до кислотних похідних, що є аналогами органічних кислот і слабкими кислотами з рН 4,0. Деякі автори надають величині рН важливого значення і вважають, що це сприяє накопиченню цих сполук у вогнищі запалення [9, 27, 47].

За дослідження молекулярних механізмів розвитку запального процесу та принципів дії НПЗП групі вчених (J. Vane, J. Smith, A. Willis) у 1992 р. було присуджено Нобелівську премію. Лікарським засобам групи селективних інгібіторів ЦОГ-2 притаманна значно нижча, ніж неселективним інгібіторам ЦОГ, частота розвитку побічних ефектів з боку органів-мішеней (травний канал, нирки, печінка), вони є хондронейтральними препаратами чи хондропротекторами [13, 22, 48].

Залежно від здатності селективно блокувати ЦОГ-1 або ЦОГ-2 НПЗП поділяють на декілька класів.

Класифікація НПЗП залежно від їх здатності селективно блокувати активність ЦОГ-1 або ЦОГ-2 (J. Frolich, 1997)

A. Селективні інгібітори ЦОГ-1:

— Низькі дози ацетилсаліцилової кислоти

Б. Селективні інгібітори ЦОГ-1 та ЦОГ-2:

— Більшість НПЗП

B. Селективні інгібітори ЦОГ-2:

— Мелоксикам

— Набуметон

— Німесулід

— Етодолак

Г. Високоселективні інгібітори ЦОГ-2:

— Целекоксиб

— Рофекоксиб

Надалі з'ясувалося, що НПЗП у терапевтичних концентраціях пригнічують активацію фактора транскрипції (NF- k B) у лімфоцитах. Цей фактор міститься в цитоплазмі еукаріотичних клітин і є індукованим фактором транскрипції, що активується під впливом різноманітних прозапальних стимулів (бактеріальний полісахарид, інтерлейкін-1, фактор некрозу пухлин та ін.). Протизапальні стимули, впливаючи на клітину, призводять до транслокації NF-kB з цитоплазми у ядро, де NF-kB зв'язується з ДНК і регулює транскрипцію генів, більшість із яких кодують синтез молекул, що беруть участь у розвитку запалення та імунних реакціях [11]:

— цитокіни (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ІФН-β, ФНП-α);

— молекули клітинної адгезії (молекули міжклітинної адгезії (ІСАМ-1), ендотеліально-лейкоцитарна молекула адгезії-1, судинна молекула адгезії-1 (VСАМ-1).

Дослідження останніх років дозволяють зарахувати до ефектів НПЗП, зокрема селективних інгібіторів ЦОГ-2, що пов'язані з простагландиновою активністю, такі [5, 11, 14, 36]:

— пригнічення синтезу протеоглікану клітинами суглобового хряща;

— пригнічення периферичного запалення за рахунок центральних механізмів;

— підсилення Т-клітинної проліферації та синтезу ІЛ-2 лімфоцитами;

— пригнічення активації нейтрофільних гранулоцитів;

— порушення адгезивних властивостей нейтрофілів, спровокованих CD11b/CD18.

Здатність НПЗП впливати на запалення, виникнення й проведення больового сигналу, агрегацію елементів крові, неоангіогенез, клітинний апоптоз та інші процеси визначила широке коло патологічних станів, при яких вони з успіхом використовуються, але найбільше значення НПЗП мають для лікування запальних й дегенеративних захворювань суглобів і хребта [20, 58].

Однак прийом НПЗП супроводжується рядом побічних ефектів, перше місце серед яких посідають дистрофічні й запальні зміни слизової оболонки травного каналу, що проявляється ерозіями і виразками шлунка та дванадцятипалої кишки [13].

Види ушкоджень слизової оболонки гастродуоденальної зони на фоні приймання НПЗП неоднакові й залежать від статі й віку пацієнтів, способу приймання й доз НПЗП, способу життя і шкідливих звичок, одночасного використання з іншими лікарськими засобами, що потенціюють дію нестероїдів на ШКТ [36, 38, 41]. Ці препарати викликають гострі ерозивно-виразкові ушкодження слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки шляхом зниження гастроцитопротекції (зменшення синтезу простагландинів у клітинах слизової оболонки, посилення зворотної дифузії водневих іонів) і спричиняють загострення вже існуючої пептичної виразки [16, 28].

Результати досліджень Л.Б. Лазебника та співавт. [29] доводять, що на ризик виникнення НПЗП-гастропатій впливає активність синтезу простагландинів Е₂ і F₂α до початку лікування. У хворих із низьким рівнем простагландину Е₂ вищий ризик виникнення ерозивно-виразкових уражень слизової оболонки верхніх відділів травного каналу.

Виразки, індуковані НПЗП, у 2–3 рази частіше локалізуються в антральному відділі шлунка, ніж у дванадцятипалій кишці, і можуть уражати будь-які відділи ШКТ (від стравоходу до прямої кишки) із виникненням запалення, виразок і навіть стриктур.

Ульцерогенний ефект аспірину був уперше описаний австралійськими вченими R.A. Douglas, E.D. Johnston у 1961 році. Пізніше такий же ефект був встановлений і в багатьох інших нестероїдних та стероїдних протизапальних препаратів.

Тяжкими ускладненнями (шлунково-кишкова кровотеча (ШКК), перфоративна виразка, стеноз воротаря шлунку) маніфестує 50–60 % НПЗП-гастропатій [14, 26]. У США щорічна втрата здоров'я, пов'язана із побічними ефектами НПЗП, призводить до збитку понад 4 млрд доларів, а кількість померлих при цьому перевищує смертність від бронхіальної астми і лімфогрануломатозу [8]. Отже, проблеми, пов'язані з застосуванням НПЗП, окрім медичного, набули соціального значення.

Розвиток побічних ефектів унаслідок застосування НПЗП зумовлений такими механізмами дії цих лікарських засобів [1, 22]:

— пригнічення синтезу простагландинів інгібуванням циклооксигеназного й ліпооксигеназного шляхів обміну;

— пригнічення фагоцитозу, а також зниження активності і продукції вільних радикалів;

— інгібування продукції і вивільнення протеаз;

— безпосередній вплив на обмін речовин.

Патогенез

Сучасні уявлення про патогенез НПЗП-гастропатій базуються на ЦОГ-концепції [36]. Патогенез розвитку гастропатії тісно пов'язаний із механізмом дії НПЗП — пригніченням продукції простагландинів у результаті блокади ЦОГ, що беруть участь у їхньому синтезі. Відкриті й вивчені дві ізоформи ЦОГ: структурна (ЦОГ-1) й індукована (ЦОГ-2). ЦОГ-1 має тривимірну просторову структуру з активною зоною у вигляді вузького й довгого гідрофобного каналу, на вершині якого локалізуються ділянки зв'язування, зокрема молекули тирозину в положенні 385 і серину в положенні 530. Інгібування ЦОГ-1 здійснюється в результаті взаємодії НПЗП із певними ділянками зв'язування даного ферменту. Так, наприклад, аспірин інгібує ЦОГ-1 завдяки ацетилюванню серину 530, внаслідок чого порушується метаболізм арахідонової кислоти, яка є субстратом для синтезу стабільних простагландинів (ПГF₂ і ПГЕ₂) і нестабільних метаболітів — простацикліну й тромбоксану [32]. Стабільні простагландини і тромбоксан є основними продуктами запалення. У той же час простагландини і простацикліни мають цитопротекторну дію на СОШ і СОДПК [6, 38, 40, 41, 45].

Отже, неселективне інгібування ЦОГ препаратами аспірин, ібупрофен, індометацин та напроксен, що пригнічують як ензим ЦОГ-1, так і ензим ЦОГ-2, забезпечує ефективне зменшення больового синдрому при запаленні, але й водночас має ризик виникнення ерозивного гастриту та шлунково-кишкової кровотечі [43, 52].

НПЗП переривають циклооксигеназний шлях метаболізму арахідонової кислоти, блокують синтез простагландинів і нестабільних метаболітів не лише у вогнищах запалення, але і в інших органах і тканинах. У зв'язку з цим розвиток гастропатії можна розглядати як одне з їх системних побічних ефектів, обов'язково властивих даним засобам.

Отже, ЦОГ-ферменти, що беруть участь у синтезі простагландинів та їх метаболітів — це: ЦОГ-1 — ізофермент, який бере участь у синтезі простациклінів, має ділянки зв'язування для більшості НПЗП, блокада його активності — основний патогенетичний механізм розвитку гастро- і дуоденопатії; ЦОГ-2 — ізофермент, який бере участь у синтезі прозапальних простагландинів, його блокада дає виражений протизапальний ефект і не впливає на розвиток гастропатії [48].

НПЗП у тканинах стимулюють також утворення ряду біологічних медіаторів (лейкотрієни, компонент С5а комплементу, цитокіни), що сприяють адгезії нейтрофільних лейкоцитів з утворенням у судинах слизової оболонки «білих» тромбів, що викликають їхню оклюзію, і порушенню кровотоку. В ушкодженні ендотелію судин певна роль належить вивільненню вільних радикалів із дихальних ланцюгів, адгезованих нейтрофілів. НПЗП можуть відтворювати як пряму ушкоджуючу дію на слизову оболонку шлунка і дванадцятипалої кишки (СОДПК), так і опосередковану (зниження синтезу простагландинів призводить до зниження резистентності захисного слизового бар'єра та зворотної дифузії іонів Н⁺ із тканинними ушкодженнями). НПЗП порушують інтимні механізми, що лежать в основі загоєння гастродуоденальних виразок. Відомо, що в періульцерозній зоні і в дні виразки підвищена секреція фактора росту, а у краєутворюючій зоні виразки відбувається проліферація і міграція клітин, розвиток грануляційної й сполучної тканини, включаючи судини [37, 42, 49].

Проте протягом перших днів НПЗП-терапії значну роль відіграють місцеві ушкоджуючі впливи цих ліків. Вже через короткий час після введення НПЗП спостерігається підвищення проникності слизової оболонки для іонів водню й натрію. Передбачається, що НПЗП (безпосередньо або через прозапальні цитокіни) можуть викликати апоптоз епітеліальних клітин. Як похідні слабких органічних кислот більшість НПЗП у кислому середовищі шлунка знаходяться в неіонізованій формі, тому здатні проникати через клітинні мембрани в цитозоль епітеліоцитів та викликати появу ерозій і навіть неглибоких виразок, переважно верхніх відділів шлунка. Водночас СОШ пристосовується до ушкоджуючої дії НПЗП — феномен адаптації описаний для засобів із коротким періодом напіввиведення. Він опосередкований ростовими факторами та проявляється загоєнням поверхневих ерозій при продовженні приймання НПЗП [38]. У пацієнтів із відсутністю звикання шлунка до місцевих впливів НПЗП варто припустити високий ризик виникнення кровотеч надалі [13].

Дещо відстрочуються так звані системні простагландинзалежні, або ЦОГ-залежні ульцерогенні ефекти НПЗП. Саме через гальмування конституційної ізоформи ЦОГ-1, або простагландин-синтази, НПЗП викликають більш тяжкі гастродуоденальні ураження — ендоскопічні виразки та клінічні, тобто ускладнені кровотечею, перфорацією та ін. Дефіцит простагландину І₂ призводить до погіршення кровотоку в стінці шлунка, що слід уважати надзвичайно важливим у патогенезі НПЗП-гастропатій. Через зниження вмісту простагландину Е₁ відбувається зниження секреції бікарбонатів і слизу та посилення кислотопродукції. Це посилює дисбаланс факторів захисту та агресії, сприяє утворенню виразок і пояснює певний профілактичний ефект потужних антисекреторних і гастропротекторних засобів. Гальмування синтезу простагландинів призводить до сповільнення клітинної проліферації та іонного транспорту, інгібування синтезу поверхнево-активних фосфоліпідів і цАМФ, дестабілізації сульфгідрильних компонентів, мембран клітин і лізосом, активації нейтрофілів. Ці процеси відбуваються в усіх ділянках гастродуоденальної зони, але найбільш виражені вони в антральному відділі шлунка, де найвищим є також уміст рецепторів простагландинів, тому це є типовою локалізацією НПЗП-гастропатій. Нарешті, відбувається так звана вторинна адаптація гастродуоденальної зони до НПЗП — феномен простагландинової і гастропротекції: через 3–4 місяці регулярного прийому цих засобів ризик НПЗП-гастропатій стає значно нижчим [3, 6, 38].

Для зменшення частоти розвитку небезпечних ускладнень з боку ШКТ був створений новий клас — НПЗП-селективні інгібітори ЦОГ-2 (с-НПЗП), що блокують переважно синтез прозапальних простагландинів. До них належать сімейство коксибів (целекоксиб, рофекоксиб, еторикоксиб та ін.), мелоксикам, німесулід та ін. [35]. Проведені дослідження, такі як MELISSA, CLASS, VIGOR, TARGET та ін., підтвердили, що на фоні прийому цих препаратів суттєві ускладнення (шлунково-кишкові кровотечі і перфорації виразок) виникають значно рідше, ніж при застосуванні неселективних НПЗП (н-НПЗП) [8, 22, 41].

Однак вважати с-НПЗП цілком безпечними не можна. Криза коксибів, що виникла в 2004 р., гостро поставила питання про кардіоваскулярну безпеку с-НПЗП [25, 37, 60, 61]. У дослідженні SUCCESS-1 за 3-місячний період інфаркт міокарда виник у 10 хворих, які приймали целекоксиб, і лише в одного з групи, яка отримувала препарати порівнювання (без суттєвої вірогідності результатів).

Теоретичним підгрунтям питання про зростання ризику тромбозів у пацієнтів при лікуванні ЦОГ-2-інгібіторами є той факт, що селективне гальмування ЦОГ-2 не зберігає синтезу простацикліну та не гальмує синтез тромбоксану А₂. Практичною рекомендацією за наявності ризику судинних тромботичних ускладнень є додаткове призначення до терапії ЦОГ-2-інгібіторами аспірину в низьких дозах. При цьому слід пам'ятати, що ібупрофен та індометацин зменшують дезагрегантний ефект ацетилсаліцилової кислоти, а диклофенак, рофекоксиб і парацетамол не гальмують його [10, 18, 31].

Чи є с-НПЗП зовсім безпечними в плані розвитку ускладнень з боку ШКТ? Накопичується дедалі більше даних, що дозволяють негативно відповідати на це питання. Так, масштабне дослідження, проведене в Канаді, показало, що відносний ризик розвитку ШКК у 14 583 пацієнтів похилого віку, які приймали рофекоксиб, був майже в 2 рази вищий, ніж у осіб, які не приймали НПЗП [21, 52]. У великому популяційному дослідженні, проведеному в Європі, оцінювався ризик розвитку ШКК на фоні різних НПЗП. Серед с-НПЗП найменший ризик був виявлений для целекоксибу (оцінка заснована на поодиноких спостереженнях), проміжний — для німесуліду й мелоксикаму [25, 27, 28].

Причини негативного впливу НПЗП на перебіг серцевої недостатності до кінця не з'ясовані. Однак не викликає сумніву, що в основі лежить вплив на систему простагландинів шляхом інгібування циклооксигенази.

Тромбоцити містять лише ЦОГ-1, яка конвертує арахідонову кислоту до сильнодіючого проагрегаційного, вазоконстрикторного ейкозаноїдного тромбоксану А₂(ТХА₂) — головного продукту ЦОГ, що виробляється тромбоцитами. Неселективне пригнічення ЦОГ аспірином є ефективним для попередження артеріального тромбозу внаслідок її властивості зменшувати вироблення залежного від ЦОГ-1 тромбоцитарного ТХАv. Проте селективне інгібування ЦОГ-2 може призводити до відносного зменшення вироблення простацикліну ендотелієм, залишаючи вироблення тромбоцитами ТХА₂ незмінним [44, 45, 48].

Крім того, інгібітори ЦОГ-2, подібно до інших НПЗП, дещо підвищують артеріальний тиск. В одному з досліджень показано, що частота серцевої недостатності була значимо вищою в групі пацієнтів, які приймали інгібітори ЦОГ-2, порівняно з плацебо. Ще один важливий патофізіологічний аспект: простациклін може уповільнювати патогенез атеросклерозу. Пригнічення простацикліну інгібіторами ЦОГ-2 теоретично може бути пов'язане з активацією утворення бляшки, однак результати досліджень різних моделей розвитку атеросклерозу, що проводилися на мишах, не дають остаточної відповіді на дане запитання [62].

НПЗП уражують гідрофобний шар на поверхні СОШ, збіднюють склад фосфоліпідів, інгібують секрецію компонентів шлункового слизу — гексозамінів, фукоз, мукополісахаридів [4, 23]. У механізмі ульцерогенної дії НПЗП відповідну роль грає змінення перекисного окислення ліпідів. У результаті токсичної дії НПЗП утворюються продукти вільнорадикального окислення ліпідів, які беруть участь в ураженні СОШ, а також у руйнуванні мукополісахаридів [9, 30].

Не виключено, що порушення цілісності СОШ пов'язане не тільки з впливом НПЗП на синтез простагландинів, але також зі зменшенням синтезу лейкотрієнів, що також призводить до зменшення кількості слизу, що має гастропротекторні властивості та інші непростагландинові механізми [5].

У 1982 р. був синтезований ацеклофенак (аертал), що є похідним фенілацетооцтової кислоти і за своєю структурою близький до диклофенаку. Препарат має високу протизапальну активність і добру переносимість [2, 33, 49].

НПЗП-гастропатії виникають на ранніх етапах від початку приймання медикаментозних препаратів (1–3 міс). Пацієнти, які вперше розпочали приймання НПЗП, потребують особливої уваги для своєчасної діагностики серйозних ускладнень з боку ШКТ.

Прогнозування розвитку НПЗП-гастропатії дозволяє провести підрахунок факторів ризику, що являє собою статистичний феномен, виявлений при аналізі даних, отриманих у результаті ретроспективного дослідження великих груп пацієнтів із цією патологією. Наявність подібних факторів асоціюється зі значимо великою частотою серйозних ускладнень на популяційному рівні. Найважливішими серед них вважаються виразковий анамнез і похилий вік (понад 65 років), а допоміжним — приймання антикоагулянтів й глюкокортикоїдів, використання високих доз НПЗП, приймання одночасно декількох препаратів із цієї групи й тяжкі супутні захворювання [20, 45].

До встановлених факторів ризику НПЗП-гастропатій належать [20]:

— похилий вік;

— гастродуоденальні виразки чи ШКК, інші шлунково-кишкові захворювання в анамнезі;

— супутні хвороби (артеріальна гіпертензія, серцева, печінкова, ниркова недостатність) та їх лікування (інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, діуретики);

— одночасне приймання антикоагулянтів, глюкокортикоїдів, інших НПЗП (крім низьких доз ацетилсаліцилової кислоти);

— приймання високих доз НПЗП;

— застосування НПЗП протягом короткого періоду (до 3 місяців);

— застосування НПЗП із коротким періодом напіввиведення та ЦОГ-2-неселективних.

Можливими факторами ризику НПЗП-гастропатій вважають:

— наявність у хворого ревматоїдного артриту;

— жіночу стать;

— паління;

— вживання алкоголю;

— попередній НПЗП-гастропатії прийом антацидів чи блокаторів Н₂-рецепторів;

— інфекцію Н.pylori (?).

Дискутабельним залишається питання про вплив способів введення препаратів — парентерально, у свічках або всередину. З огляду на системну дію НПЗП істотної залежності між шляхом введення і ураженням слизової оболонки ШКТ бути не повинне. Однак парентеральне введення препаратів при дії інших серйозних факторів ризику дає більш виражений ушкоджуючий ефект. Тривале їх використання, особливо в молодому віці, може адаптувати слизову оболонку до ушкоджуючих ефектів НПЗП. Цей процес повністю не розкритий і, очевидно, пов'язаний зі здатністю слизової оболонки до репарації [19, 47].

Частіше ерозивно-виразкові гастродуоденальні ураження зустрічаються у жінок, особливо в літньому віці, що пояснюється підвищеною чутливістю жінок до дії НПЗП і частішим, не завжди виправданим прийомам НПЗП з приводу больового синдрому різного генезу.

Значення інфекції H.pylori як фактора ризику для розвитку ерозивно-виразкових уражень шлунку і ДПК при прийманні НПЗП неоднозначне. Однак у багатьох країнах частота інфікування H.pylori дорослої популяції дуже висока (перевищує 80 %), тому виділити групу H.pylori -негативних хворих, які приймають НПЗП, досить важко [12].

Клініка

Особливостями клінічної картини НПЗП-гастропатії є її малосимптомність, що може частково пояснюватись анальгезуючим ефектом зазначених препаратів. У той же час малосимптомність клінічних проявів нерідко поєднується з ускладненим перебігом даних уражень. У деяких хворих першими клінічними симптомами є шлунково-кишкова кровотеча або прорив виразок. Відзначено, що ризик виникнення явних ознак гастродуоденальних кровотеч (чорні дьогтеподібні випорожнення і блювота вмістом типу кавової гущі) зростає у тих, хто приймає НПЗП, в 3–5 разів. Довгостроково існуючі приховані (окультні) кровотечі можуть призводити до залізодефіцитної анемії [14].

Частіше НПЗП-гастропатії проявляються нудотою, іноді блюванням, почуттям важкості й болю в епігастрії, здуттям живота, анорексією та іншими диспептичними розладами.

Виділяють три види уражень СОШ і СОДК, що є послідовними стадіями одного патологічного процесу:

— крововиливи — від дрібних петехій до великих ділянок;

— ерозії;

— виразки.

До найбільш тяжких проявів гастропатії зараховують ерозивно-виразкові ураження СОШ і СОДК, причому частота утворення виразок шлунка складає в середньому 20 %, а дванадцятипалої кишки — 10 %. На фоні тривалого приймання НПЗП гастродуоденальні виразки в 40 % випадків ускладнюються кровотечею [5, 7].

НПЗП знижують згортання крові за рахунок антитромбоцитарної дії і підвищують імовірність виразкової кровотечі. Суть іншої гіпотези полягає в тому, що на початковому етапі терапії хворі, які не переносять НПЗП за рахунок диспепсії, припиняють лікування. У той же час інші хворі за відсутності симптомів продовжують приймати препарати. Тим самим вони піддаються ризику безсимптомного виразкоутворення, що може призвести до ускладнень, включаючи кровотечу й перфорацію [10].

На відміну від виразкової хвороби, коли переважаючою локалізацією виразок є луковиця дванадцятипалої кишки, при НПЗП-гастропатіях виразки шлунка виявляються частіше — співвідношення приблизно 1 : 1. Типовою локалізацією НПЗП-індукованих виразок та ерозій є антральний відділ шлунка, при цьому виразки частіше поодинокі, відносно невеликого розміру й неглибокі, а ерозії є часто множинні. Морфологічна картина при НПЗП-гастропатії достатньо неспецифічна. Хоча НПЗП можуть викликати своєрідні зміни СОШ, що відповідають гістологічній картині «хімічного» гастриту, у більшості випадків ця патологія маскується проявами гастриту, асоційованого з H.pylori. На відміну від Н.pylori -асоційованої виразкової хвороби, при якій характерним фоном виразки є хронічний активний гастрит, при НПЗП-гастропатії виразки можуть виявлятися при мінімальних змінах слизової оболонки [36].

При НПЗП-гастропатії часто відсутня суб'єктивна симптоматика («німі» виразки). Даний феномен часто визначається не істинною відсутністю симптоматики, а її помірною виваженістю (анальгетичний ефект НПЗП) або тим, що скарги, пов'язані з основною хворобою, турбують пацієнта суттєво більше, ніж скарги з боку ШКТ. Навіть повна відсутність скарг не дозволяє виключити наявність серйозної патології. Тому ендоскопічне дослідження — це єдиний своєчасний і точний метод діагностики НПЗП-гастропатії [7, 23].

Епігастральний біль зазвичай супроводжує появу ерозій чи виразок у пілоричному каналі. Малосимптомний перебіг є критерієм НПЗП-гастропатій, і 70–80 % уражень не мають клінічних проявів. Відсутність абдомінального болю за появи ерозій або виразок пояснюється неспецифічним анальгезуючим ефектом НПЗП і зосередженістю пацієнтів на проявах основного захворювання (артралгії, скутість тощо) [22].

Діагностика

У формуванні гастропатій, індукованих прийманням НПЗП, особливу роль грає стан СОШ і СОДК, її здатність протистояти ушкоджуючому впливу зовнішніх і внутрішніх факторів, збереження рівноваги між діями факторів агресії і захистом слизової оболонки. У зв'язку з цим доцільно виявляти у таких пацієнтів Н.pylori як основну причину розвитку запально-деструктивних уражень слизової оболонки гастродуоденальної зони, а отже, і як значимий фактор ризику їхнього розвитку, що порушує захист слизової оболонки при дії НПЗП [19].

На підставі метааналізу 25 досліджень, що включали 1625 хворих, з вивченням взаємозалежності Н.pylori і НПЗП I. Regula i B. Kotowski [55] дійшли висновку, що частота ризику виразкоутворення при поєднанні дії цих факторів майже вдвічі перевищує їх сумарний ефект при самостійному застосуванні, тоді як ризик виразкової кровотечі при взаємодії цих факторів дещо менший за суму частоти ризиків їх впливу.

Як НПЗП, так і Н.pylori спричинюють лише запальну реакцію, а ушкодження клітин травного каналу є вторинним і пов'язане з активізацією імунної системи [4].

Діагностувати НПЗП-гастропатію можна лише за допомогою ендоскопічного дослідження гастродуоденальної зони (рис. 1). Лікарі зазвичай орієнтуються на появу диспептичних скарг, але кореляція між суб'єктивною переносимістю НПЗП та ендоскопічною картиною слабка. Диспепсія виникає у 20–25 % хворих на остеоартроз, які з приводу загострення й резистентності синовіїту до терапії регулярно протягом 2–3 тижнів приймають НПЗП. Лише в половини з них виявляються гастродуоденальні ерозії чи виразки. Одночасно в структурі НПЗП-гастропатій понад 70 % з них є асимптомними. Такі ускладнення, як кровотечі, при НПЗП-терапії часто виникають без провісників [7, 23].

Дані літератури та наші власні спостереження дозволяють виділити такі діагностичні критерії НПЗП-гастропатій [21, 23]:

— чіткий зв'язок уражень з прийомом НПЗП;

— гострота виникнення;

— множинність уражень;

— без- або малосимптомний перебіг (у 80 % пацієнтів);

— високий ризик маніфестації шлунковою кровотечею (до 60 % випадків);

— переважна локалізація в антральному відділі шлунка;

— відсутність запального валу навкруги;

— фовеолярна гіперплазія слизової оболонки;

— досить швидке загоєння після відміни НПЗП;

— у дітей розвиток НПЗП-гастропатій є рідкістю.

Профілактика

У повсякденній клінічній практиці досить поширеними лишаються такі заходи профілактики НПЗП-гастропатій, як парентеральне введення цих засобів, застосування їх таблетованих форм із кишковорозчинними оболонками, а також ректальних свічок. З огляду на наведений патогенез НПЗП-асоційованих гастродуоденальних уражень такі превентивні заходи можуть бути ефективними лише в перші дні НПЗП-терапії. Значного поширення цей напрямок профілактики НПЗП-гастропатій не набув, адже відомо, що виникнення виразок і кровотеч можливе в будь-який період застосування цих препаратів. Те ж саме стосується й топічного застосування НПЗП у вигляді мазі, крему, гелю. Лікарі намагаються ширше використовувати можливості фізіотерапії, системної ензимотерапії, антиоксиданти, метаболіти та вазотропні засоби.

Питання щодо доцільності ерадикації H.pylori для покращення гастродуоденальної толерантності до НПЗП дискутується. Однак Маастрихтська угода — 3 (2005) містить положення щодо особливостей розвитку НПЗП-гастропатій при Нр-інфікуванні:

— ризик розвитку НПЗП-гастропатій у Н.pylori -позитивних хворих вищий, ніж у Н.pylori -негативних;

— ерадикація Н.pylori -інфікованості зменшує ризик розвитку НПЗП-гастропатій;

— перед початком приймання НПЗП слід провести дослідження на Н.pylori -інфікованість і в разі її підтвердження — ерадикаційну терапію;

— ерадикація Н.pylori сама по собі не є достатньою для попередження розвитку НПЗП-гастропатій, тому хворим з високим ризиком її виникнення показане призначення інгібіторів протонної помпи (ІПП).

Розглядаючи такий напрямок запобігання НПЗП-гастропатії, як комбінація НПЗП із антацидами, антисекреторними і гастропротекторними засобами, варто пам'ятати:

— ефективність сукральфату суттєво не є вищою, ніж плацебо;

— антациди та Н₂-блокатори гістамінових рецепторів не показані, оскільки вони можуть нівелювати загрозливі симптоми диспепсії, а також гальмувати процес адаптації шлунка до місцевих уражень;

— високі дози Н₂-блокаторів можуть застосовуватися з метою профілактики НПЗП-гастропатій лише у дітей і підлітків, які в цілому краще за дорослих переносять НПЗП-терапію (найчастішим ускладненням у них є диспепсія).

Первинна профілактика НПЗП-гастропатій з урахуванням наявності і значимості факторів ризику та порівняльного ризику її виникнення, запропонована American Rheumatology Association, 2002 р. (табл. 1), є найбільш раціональною. Результатом такого підходу є більш ніж 40 % редукція гастроінтестинальних ефектів цих ліків.

Профілактичне призначення противиразкових медикаментозних препаратів показане хворим, у яких відзначається підвищений ризик розвитку ерозивно-виразкових уражень шлунка і дванадцятипалої кишки.

Алгоритм профілактики НПЗП-гастропатій включає:

1. Своєчасне виявлення хворих із високим ризиком розвитку ерозивно-виразкових уражень ШКТ.

2. Призначення найменш ульцерогенних НПЗП або селективних (мелоксикам, німесулід) та високоселективних (целекоксиб, рофекоксиб) інгібіторів ЦОГ-2.

3. Профілактичне призначення противиразкових препаратів ІПП: у стандартних дозах: омепразол — 20 мг/добу, ланзопразол — 30 мг/добу, пантопразол — 40 мг/добу, рабепразол — 20 мг/добу, езомепразол — 20 мг/добу або блокатори Н 2 -рецепторів гістаміну (краще в подвоєних дозах) або аналоги простагландинів (мізопростол у дозі 400–800 мкг/добу).

4. Проведення ерадикаційної терапії Н.pylori протягом 10 днів за показаннями (омепразол 20 мг 2 рази, амоксицилін 1000 мг 2 рази, кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу).

За даними L.A. Garsia Rodrigues (1998), найменший ризик розвитку гастро- і дуоденопатій, ускладнених кровотечею, мають ібупрофен (бруфен та інші торговельні назви) і диклофенак (вольтарен та інші торговельні назви), а найбільшим — азопропазон, кеторолак, піроксикам, тометил, бутадіон (фенілбутазон), аспірин, дифлунізол; напроксен і суліндак займають проміжне положення [39].

На розвиток НПЗП-гастропатій впливає також тривалість застосування:

а) найбільша ймовірність виникнення ерозій і виразок шлунка й дванадцятипалої кишки відрізняється в перший місяць застосування НПЗП;

б) відзначений розвиток шлункових і дуоденальних кровотеч у 50 % хворих, які застосовують НПЗП не більше 7 днів;

в) ризик розвитку ураження ШКТ трохи знижується при тривалому застосуванні (після 4-го місяця) і залишається стабільним протягом декількох років лікування, що пов'язують із процесом адаптації за рахунок збільшення швидкості продукції слизу й появи молодих епітеліальних клітин.

У разі наявності факторів кардіоваскулярного ризику при застосуванні НПЗП слід дотримуватися запобіжних заходів, запропонованих American Rheumatology Association (2002) (табл. 2).

Ризик розвитку гастропатій зростає у випадку прийому НПЗП перед їжею, що, цілком природно, служить підставою рекомендувати приймання препаратів після їжі. Ймовірність виникнення НПЗП-гастропатії підвищується в курців, ризик ураження ШКТ збільшується, якщо, крім паління, в анамнезі є вказівки на перенесені загострення виразкової хвороби.

Ульцерогенна дія НПЗП на слизову оболонку шлунка й дванадцятипалої кишки потенціюється прийманням алкоголю, відзначається більша частота перфорації виразок при поєднанні таких факторів, як прийом НПЗП, зловживання алкоголем, паління [54, 57].

У разі проведення НПЗП-терапії в осіб похилого віку слід дотримуватись таких рекомендацій:

— призначати мінімально токсичні препарати;

— не призначати НПЗП без необхідності;

— не продовжувати лікування довше за необхідне;

— дозу НПЗП збільшувати обережно;

— з'ясувати сумісність з іншими препаратами;

— ретельно контролювати побічні ефекти;

— проводити лікування НПЗП переважно пацієнтам без інших факторів ризику ускладнень;

— узяти до уваги наявність токсичної дії на хрящ (особливо у хворих на ОА).

Лікування гастропатій, індукованих НПВП, є не лише актуальною проблемою, але і складним завданням, оскільки в більшості хворих не вдається відмінити НПЗП у зв'язку з високим ризиком загострення захворювання, із приводу якого пацієнт їх систематично приймає.

У тактику ведення хворих, у яких діагностуються гастродуоденальн і ускладнення або є фактори ризику НПЗП-гастропатії, можна виділити два взаємозалежних підходи:

— оптимізація застосування НПЗП;

— противиразкова терапія, що повинна проводитися диференційовано залежно від її спрямування (на профілактику чи лікування НПЗП-гастропатії).

Оптимізація застосування НПЗП включає такі основні положення:

1. З появою будь-яких побічних ефектів з боку ШКТ необхідно вирішити питання про доцільність подальшого приймання НПЗП.

2. За неможливості повністю відмовитися від прийому НПЗП варто максимально зменшити дозу й лікування проводити під ендоскопічним контролем.

3. Ефективним способом зниження ризику НПЗП-гастропатії є використання НПЗП із найменш вираженими побічними ефектами (ібупрофен, диклофенак), а також використання препаратів, що мають більш високу селективність стосовно ЦОГ-2 (мелоксикам, німесулід).

Необхідно відзначити, що перехід на парентеральне або ректальне введення НПЗП, а також використання препаратів із кишковорозчинним покриттям суттєво не знижує ризику ерозивно-виразкових уражень і істотно не впливає на швидкість рубцювання на фоні противиразкової терапії. Вищезазначене ще раз положення: гастропатії, індуковані НПЗП, слід вважати не локальним, а системним побічним ефектом НПЗП, пов'язаним насамперед із пригніченням синтезу простагландинів і вже потім із безпосереднім ушкоджуючим впливом на слизову оболонку ШКТ [54].

При лікуванні НПЗП-гастропатії, виходячи з вищезазначеного, патогенетично обгрунтованим є застосування 3 груп медикаментозних препаратів:

— 1-ша група  — синтетичні аналоги простагландину: мізопростол, цитотек.

— 2-га група  — блокатори Н₂-рецепторів гістаміну: фамотидин (III покоління).

— 3-тя група  — інгібітори протонної помпи: омепразол (омез), ланзопразол (ланзап), пантопразол (контролок), рабепразол (парієт), езомепразол (нексіум).

Антацидні препарати традиційно вважаються малоефективними засобами лікування НПЗП-гастропатії. Є дані, що за відміни НПЗП антациди як медикаментозний засіб є більш ефективними, ніж плацебо, але поступаються Н₂-блокаторам [56]. Тривале використання алюмінійумісних антацидів неможливе через ризик розвитку ускладнень, таких як остеопороз (через зв'язування солей фосфору) і інтоксикація алюмінієм. Короткочасна профілактика великими дозами, мабуть, можлива, хоча дієвість її спеціально не оцінювалась.

Гастропротектор сукральфат досить широко використовувався в США й Західній Європі в лікуванні НПЗП-гастропатії, але виявився менш ефективним, ніж омепразол [34].

Сукральфат розглядався як можливий засіб для профілактики НПЗП-гастропатії. M. Miglioli і співав. [50] провели вивчення ефективності цього препарату порівняно з плацебо на 107 хворих, які 2 тижні приймали диклофенак 200 мг або напроксен 1000 мг. На фоні сукральфату частота виразок була вірогідно меншою. Однак ніша сукральфату як гастропротектора зайнята більш ефективним мізопростолом.

Використання препаратів, що мають гастропротекторні властивості (зокрема, солей вісмуту), може прискорити загоєння НПЗП-індукованих виразок, однак у доступній літературі нам не вдалося знайти праці з цього питання, що відповідають чітким критеріям доказової медицини.

Обгрунтуванням для призначення антисекреторних препаратів хворим з НПЗП-гастропатіями є:

— зниження зворотної дифузії іонів водню і їх ушкоджуючої дії на слизову оболонку;

— зменшення активності пепсину або його інактивація при підвищенні інтрагастрального рН до 4,0 і вище, що призводить до зниження агресивних властивостей шлункового соку.

Тривала супресія кислотної продукції шлунка з підтримкою інтрагастрального рН на рівні 4–6 є одним із головних завдань лікування гастропатії, асоційованої з прийомом НПЗП, що з успіхом вирішують саме антисекреторні препарати. Встановлено, що пригнічення кислотної продукції призводить до рубцювання виразок та епітелізації ерозій шлунка, навіть у хворих, які продовжують приймати НПЗП [26].

Ефект мізопростолу пов'язаний із його здатністю стимулювати продукцію бікарбонатів і слизу, підтримувати нормальний місцевий кровотік і цілісність слизової оболонки як захисного бар'єра. Мізопростол підсилює проліферацію епітелію слизової оболонки у відповідь на ушкодження [59].

Результати багатьох міжнародних і вітчизняних досліджень з оцінки ефективності лікування НПЗП-гастропатій дають підстави рекомендувати (за наявності виразок шлунка і дванадцятипалої кишки) ІПП: омепразол 20 мг 2 рази на день або ланзопразол 30 мг 2 рази на день; а в терапії ерозій разом з омепразолом і ланзопразолом — ранітидин 150 мг 2 рази на день або фамотидин 20 мг 2 рази на день, або мізопростол 200 мкг 4 рази на день. Лікування повинне проводитися в середньому 4 тижні, далі доцільно добову дозу препарату зменшити в 2 рази і продовжити його приймання з профілактичною метою протягом усього терміну приймання НПЗП [20, 37].

Як відомо, секреція соляної кислоти забезпечується Н⁺/К⁺-АТФазою (протонна помпа), вбудованою в апікальну мембрану парієтальних клітин СОШ [26]. Блокуючи окремі рецептори парієтальних клітин, наприклад гістамінові, за допомогою Н₂-блокаторів гістамінових рецепторів або М 3 -ацетилхолінові (завдяки М-холінолітикам) неможливо досягти повної блокади секреції соляної кислоти, тому що її активація забезпечується всіма перерахованими факторами.

Безпосередній вплив на фермент Н⁺/К⁺-АТФазу призводить до більш надійної й ефективної блокади синтезу соляної кислоти. Цим пояснюється найбільша ефективність ІПП. Усі препарати даного класу являють собою бензимідазоли, що відрізняються заступниками в піридиновому кільці [34]. Форма їх випуску — капсули або таблетки, вкриті кислотостійкою оболонкою, яка легко розчиняється в кишечнику. ІПП легко всмоктуються в кишечнику і у неіонізованому стані вільно проникають через мембрани клітин. Будучи слабкими підставами, вони накопичуються в тканинах організму із рН нижче, ніж константа іонізації (рК) самих препаратів [46, 56].

Іонізовані форми препаратів практично нездатні проникати через мембрани, тому вони накопичуються в структурах клітини з дуже низькими значеннями рН. До таких структур ставляться секреторні канальці парієтальних клітин, де рН становить 1,8–1,0.

ІПП застосовуються в неактивній формі. Вони активуються швидко при рН нижче 3,0 і дуже повільно в нейтральному середовищі. У такий спосіб ІПП перетворюються на активну форму практично тільки в секреторних канальцях, де речовина вже накопичена у високих концентраціях, тому що активні форми ІПП здатні взаємодіяти тільки з Н⁺/К⁺-АТФазою, що забезпечує високу селективність препаратів [53].

Під впливом ІПП фермент Н⁺/К⁺-АТФаза інгібується незворотно. Поновлення секреції соляної кислоти можливе лише після синтезу нових молекул ферменту. Отже, тривалість дії ІПП визначається дозою прийнятого препарату і строком напівжиття Н⁺/К⁺-АТФази [16].

У функціонуванні травного каналу велика роль належить оксиду азоту (NO): він блокує проліферацію гладеньком'язових клітин, пригнічує моторику травного каналу, регулює утворення слизу й лімфоток у кишечнику, печінці, відтворює цитопротекторний ефект [25]. Оксид азоту має захисну дію, на противагу дії НПЗП. Фізіологічні концентрації оксиду азоту є головними ефекторними факторами, що забезпечують функціональну цілість слизової оболонки стравоходу, мікроциркуляцію і його трофіку в межах норми [11].

До ЦОГ-незалежних механізмів належить й інгібування утворення супероксидних радикалів і NO, блокада фосфоліпази С, пригнічення активності фактору транскрипції (NF-kb), що бере участь у регуляції синтезу прозапальних цитокінів і молекул адгезії. Ослаблення експресії молекул адгезії, пригнічення синтезу прозапальних цитокінів і комплементу при стимуляції ушкоджуючої дії фактора некрозу пухлин a призводять до ушкодження ендотелію судин, порушення агрегації тромбоцитів, розладу мікроциркуляції, стазу крові й підвищення ризику розвитку геморагічних ускладнень. З іншого боку, ЦОГ-1-залежний токсичний ефект НПЗП пов'язаний із порушенням агрегації тромбоцитів, що також збільшує ризик розвитку шлункових кровотеч.

Не можна не відзначити важливу роль NO в захисті слизової оболонки ШКТ. Він продукується в ендотелії, забезпечує нормальний кровообіг, інгібує активацію нейтрофілів. Аспірин — єдиний НПЗП, що має здатність інгібувати експресію синтази NO і стимулювати швидке виразкоутворення. Відсутність спонтанного утворення виразок і збільшення стійкості СОШ до токсичної дії НПЗП у мишей, позбавлених гену ЦОГ-1, пов'язані з компенсаторним збільшенням синтезу NO [19].

Донатори NO, що беруть участь у реалізації механізмів захисної дії простагландинів, мають потенційну здатність зменшувати несприятливу дію НПЗП на слизову оболонку ШКТ. У перспективі це дає підставу сподіватися на створення препаратів, збагачених NO, що будуть безпечнішими, ніж традиційні лікарські засоби цієї групи [63].

Оскільки Маастрихтська угода — 3 (2005) включила Н.pylori -інфікованість у хворих із НПЗП-гастропатіями в першу групу показань для проведення ерадикаційної терапії, застосування цього методу є особливо доцільним у тих хворих, у яких в анамнезі були вказівки на наявність виразкової хвороби, оскільки знищення Н.pylori у таких випадках знижує ризик її загострення на фоні прийому НПЗП [27].

Робоча група Асоціації ревматологів України, проаналізувавши вітчизняний і міжнародний досвід (висновки та рекомендації EULAR — Лісабон, 2003) лікування пацієнтів із застосуванням НПЗП, запропонувала такі рекомендації:

— для вибору НПЗП необхідно враховувати природу захворювання, здатність препарату підвищувати поріг сприйняття болю і впливати на проведення болісного подразнення; особливо це має велике значення у людей похилого віку, які звикли до багаторазового використання знеболюючих препаратів;

— НПЗП відрізняються між собою переважно частотою розвитку й вираженістю побічних ефектів, ризик яких особливо високий в осіб літнього й старечого віку;

— для вибору оптимального засобу з метою знеболювання необхідне розуміння принципової характеристики НПЗП, що враховує знеболюючу активність, вибірковість стосовно ЦОГ, біодоступність, можливість різних шляхів введення, швидкість досягнення ефекту, відсутність активних метаболітів, збалансоване виведення й безпеку. НПЗП мають знеболюючу, жарознижуючу, протизапальну й антиагрегантну дії. При цьому вони істотно відрізняються за профілем безпеки, оскільки можуть проявляти гастротоксичний, гепатотоксичний, нефротоксичний, цитотоксичний, нейротоксичний ефекти, викликати алергічні реакції, впливати на імунну систему і гемостаз;

— за наявності ризику розвитку ураження травного каналу, нирок та печінки з порушенням їх функції або відповідних даних в анамнезі використовувати селективні інгібітори ЦОГ-2; найбільш доцільним і ефективним є комбіноване використання різних методів лікування;

— вважати за необхідне підтримувати та сприяти впровадженню моніторування під час порівняльного вивчення безпеки протиревматичних НПЗП (селективних та неселективних інгібіторів ЦОГ-2) в Україні із застосуванням фармакоепідеміологічних та фармакоекономічних методів, виходячи з критеріїв «ефективність — вартість», «користь — ризик»; залучати до цих досліджень провідні наукові центри з різних регіонів України;

— зосередити увагу, насамперед, на таких НПЗП, як диклофенак натрію, ібупрофен, мелоксикам, німесулід тощо.

На підставі даних літератури та наших власних спостережень, призначаючи НПЗП, у тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, слід дотримуватися таких правил:

1. Проводити індивідуальний підбір НПЗП. При подібності хімічних властивостей і основних фармакологічних ефектів різних НПЗП у різних пацієнтів з однаковим діагнозом один і той самий лікарський засіб в аналогічному дозуванні може давати неоднаковий терапевтичний ефект.

2. Пацієнтам із ШКК в анамнезі, особливо пов'язаною з прийманням аспірину чи іншого НПЗП або з ризиком її розвитку, спочатку слід призначити ацетамінофен (парацетамол). Як альтернативу паралельно можна використовувати інгібітори протонної помпи з метою зменшення ризику ШКК в осіб, які потребують низьких доз аспірину.

3. За неможливості реалізації зазначених вище варіантів доцільним вважається призначення інгібітору ЦОГ-2, але за умов, якщо потенційні сприятливі впливи переважатимуть над потенційними серцево-судинними ризиками. Хворим, які добре переносять неспецифічні НПЗП, але терапевтичний ефект від їх прийому недостатній, також можна призначати інгібітор ЦОГ-2.

4. Поступово титрувати дозу НПЗП до максимально ефективної (не перевищуючи максимально допустимої). Якщо протягом 1–2 тижнів ефект відсутній, варто використати інший НПЗП. Наприклад, при подагрі всі НПЗП більш ефективні, крім толметину, а при анкілозуючому спондилоартриті — індометацин та інші НПЗП більш ефективні, ніж аспірин.

5. Звертати увагу на період напіввиведення препарату з плазми крові, хоча кінетичні параметри НПЗП у синовіальній рідині та тканинах можуть суттєво відрізнятися від сироваткових.

6. Враховувати білокзв'язуючу здатність НПЗП. Відомо, що всі НПЗП (крім піроксикаму і саліцилатів) більш ніж на 98 % зв'язуються з альбуміном. При гіпоальбумінемії, печінковій або нирковій недостатності необхідно призначати менші дози, проводити моніторинг артеріального тиску та функції нирок.

7. Враховувати добові коливання клінічних симптомів, запальну активність захворювання і пік дії лікарських засобів. Наприклад, при ревматоїдному артриті максимальна інтенсивність скутості, болю у суглобах відзначається вранці, тоді як при остеоартрозі ці симптоми підсилюються ввечері. Хворим на остеоартроз, у яких біль максимально виражений ввечері та зранку, доцільно приймати пролонгований індометацин безпосередньо перед сном, що зумовлює суттєве зменшення частоти побічних ефектів. Синхронізація призначення НПЗП із ритмом клінічної активності дозволяє підвищити ефективність лікування, особливо лікарських засобів з коротким періодом напіввиведення.

8. До того часу, поки не будуть отримані переконливі дані з урахуванням принципів доказової медицини щодо серцево-судинної безпечності НПЗП, тривале лікування будь-яким інгібітором ЦОГ, у тому числі препаратами, що використовуються при самолікуванні, має проводитися лише під контролем лікаря.