Журнал «Актуальная инфектология» Том 7, №5-6, 2019

Актуальність. Приблизно в 5 % пацієнтів із хронічним вірусним гепатитом С (ХВГС), які отримували терапію DAA I генерації (інгібітори NS5A і NS5B НСV), спостерігається вірусологічний прорив або рецидив. У 90 % хворих, які отримували інгібітори протеаз NS3, інгібітори NS5А і/або інгібітори полімерази NS5В та не досягли стійкої вірусологічної відповіді, визначаються нуклеотидні заміни в неструктурній ділянці RNA–НСV, що визначаються як RAS–мутації. Наявність RAS–мутацій призводить до зниження чутливості HCV до препаратів DAA і викликає труднощі в підборі комбінації противірусних препаратів для проведення повторної терапії з метою досягнення стійкої вірусологічної відповіді.

Мета: оцінити наявність мутацій HCV перед початком повторного курсу противірусної терапії у хворих на ХВГС з 1b–субтипом НСV залежно від попередніх курсів противірусної терапії.

Матеріали та методи. У дослідження ввійшли 17 хворих на ХВГС з 1b–субтипом НСV, які знаходились на стаціонарному та амбулаторному лікуванні в клінічному відділенні вірусних гепатитів перед початком повторного курсу противірусної терапії згідно з локальними протоколами лікування ХВГС ДУ «ІЕІХ НАМНУ». У дослідження ввійшли 11 (64,7 %) чоловіків і 6 (35,3 %) жінок; середній вік становив 52,9 ± 2,3 року. Встановлення діагнозу ХВГС ґрунтувалося на виявленні RNA HCV в сироватці крові з використанням ПЛР якісним методом та антитіл до неструктурних вірусних білків ІФА. RAS–мутації в неструктурній ділянці NS3, NS5A і NS5B RNA HCV визначали методом глибокого генетичного секвенування до початку терапії. На цьому етапі проводили лабораторні дослідження, що виключали наявність коінфекції HBV та HIV. У 13 (76,5 %) хворих діагностовано цироз печінки. Ступінь фіброзу оцінювали за допомогою «Фіброскану». Перед тим як запропонувати хворому схему для повторного противірусного лікування ХВГС, ретельно збирався анамнез стосовно режимів, тривалості та давності проведення попередніх курсів противірусної терапії, проміжків між ними, характеру відповіді (вірусологічний прорив, рецидив), наявності побічних реакцій.

Результати дослідження та їх обговорення. Із 17 хворих, які ввійшли в дослідження, 12 зазнали невдачі (рецидив) після одного тримісячного курсу терапії DAA I генерації: десять пацієнтів після терапії sofosbuvir/ledipasvir (SOF/LED) і два пацієнти після sofosbuvir/daclatasvir (SOF/DAC). П’ять хворих тричі робили спроби лікування ХВГС: перший курс противірусної терапії — peginterferon + ribavirin (PEG/RIB) (4 пацієнти) і DAA I генерації (один хворий), другий курс — DAA I генерації  ±  RIB (4 хворих), один хворий отримував лікування інгібіторами NS5B і NS3, sofosbuvir/semiprevir (SOF/SMV), і третій курс терапії в усіх п’яти пацієнтів включав DAA II генерації — sofosbuvir/velpatasvir (SOF/VEL) протягом трьох місяців без RIB. Усі пацієнти зазнали невдачі лікування з розвитком рецидиву. Генетичне секвенування виявило наявність RAS–мутацій у NS5A ділянці НСV L31M/V/I і/або Y93H у 16 з 17 хворих (94,1 %). Із 12 хворих, що зазнали невдачі лікування DAA I генерації, поодинокі мутації (L31M/V/I або Y93H) визначалися в 7 осіб (43,8 %). Одночасно L31M/V/I і Y93H виявлені лише в 4 хворих (25,0 %). У 5 пацієнтів, що зазнали невдачі в лікуванні DAA II генерації, визначені одночасно обидві мутації — L31M/V/I і Y93H (100,0 %). RAS–мутації в ділянці NS5В виявлені у 13 хворих (76,5 %). У двох хворих, що зазнали невдачі в лікуванні DAA I генерації, і двох пацієнтів із рецидивом після терапії DAA II генерації мутації не визначені. У цьому регіоні з найбільшою частотою визначали мутації С316N — 12 хворих (70,6 %) і L159F — 8 осіб (47,0 %), С316N та L159F одночасно — 7 пацієнтів. Частота їх виявлення не залежала від режимів попередньої противірусної терапії. Одночасно виявлені RAS–мутації у регіонах NS5A та NS5В НСV у 12 з 17 хворих, із них у 2 мутації також виявлені в NS3–регіоні.

Висновки. Генетичне секвенування на старті повторного курсу противірусної терапії продемонструвало наявність двох найбільш значущих RAS–мутацій в NS5А–регіоні L31M/V/I або Y93H у 16 хворих (94,1 %), у NS5В–регіоні — у 13 пацієнтів (76,5 %), C316N і L159F — найчастіше. У 12 пацієнтів (70,6 %) виявлені RAS–мутації одночасно в NS5А– та NS5В–регіонах НСV. У 5 пацієнтів, що зазнали невдачі в лікуванні DAA II генерації, визначали одночасно дві RAS–мутації в NS5А–регіоні — L31M/V/I і Y93H (100,0 %).