Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (239) 2008 (тематический номер)

В практике гастроэнтеролога нередко встречаются случаи, когда на прием приходят пациенты с явными признаками цирроза печени. Наиболее часто встречающимися являются случаи заболевания, вызванного такими этиологическими факторами, как алкоголизм, наличие тяжелой формы гепатита вирусной этиологии, желчнокаменной болезни, нарушений обмена меди, железа. Вместе с тем обращают на себя внимание случаи наличия заболевания у женщин в климактерическом периоде с признаками транзиторной или стабильной артериальной гипертензии. В этих случаях следует вспомнить о таком заболевании печени, как первичный билиарный цирроз.

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — хроническое прогрессирующее заболевание невыясненной этиологии с преимущественным поражением внутрипеченочных желчных протоков и развитием внутрипеченочного холестаза. Впервые ПБЦ был описан в 1851 г. T. Addisson и W. Qull. Заболеванием страдают преимущественно женщины старше 40 лет (90 %).

Если прежде это заболевание считалось редким, то в настоящее время его распространенность составляет 3,5–15 случаев на 100 тыс. населения, п ричем в сельской местности — 3,5, а в индустриально развитых областях — 14,5 случая на 100 тыс. населения (D. Jorge, U. Leuschner, 1994). Увеличение количества случаев выявления заболевания в последние годы связано с повышением осведомленности врачей, улучшением диагностики, определением антимитохондриальных антител (АМА) на ранних стадиях заболевания. Широкое распространение автоматизированных биохимических исследований привело к более частому выявлению заболевания на бессимптомной стадии, обычно по изменению активности щелочной фосфатазы (ЩФ) или гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП).

Этиология и патогенез. Окончательно причина данного заболевания не выявлена. Однако известно, что важную роль в его развитии играют наследственная предрасположенность и нарушения в иммунной системе.

В подтверждение роли наследственной предрасположенности приводятся данные о выявлении АМА у 7 % родственников больных ПБЦ, тогда как в популяции АМА обнаруживаются только в 0,4 % случаев. В развитии ПБЦ существенное значение имеют выраженные иммунные нарушения, которые связаны с изменением желчных протоков. Основная роль в повреждении клеток печени при ПБЦ принадлежит цитотоксическим Т-лимфоцитам [2]. Эпителий желчных протоков оказывается инфильтрированным цитотоксическими Т- и Т4-лимфоцитами, рестриктированными по HLА класса 2 [5].

Не исключена роль эндокринной системы, так как известно, что заболевание чаще развивается у женщин в климактерическом периоде и реже — в о время беременности. Однако в многочисленных исследованиях, касающихся половых гормонов, не выявлено существенных отклонений у больных ПБЦ по сравнению со здоровыми [4].

Триггерными факторами для развития иммунопатологической реакции могут служить вирусные (гепатотропные вирусы), бактериальные (энтеробактерии, Helicobacter pylori) (R. Stemerowicz, U. Hopf и соавт., 1988; V. Rinaldi, 1997) и другие антигены [2, 3]. По данным различных авторов [3, 4], частота выявления маркеров вирусного гепатита В и С колеблется от 4 до 17,5 %. I. Kupcinskas, A. Vitkauskiene (2006) выявили H.рylori в биоптате печени у каждого 4-го обследованного пациента с хроническими холестатическими заболеваниями.

Для ПБЦ характерно обнаружение АМА М2. Они вырабатываются против антигенов, расположенных на внутренней стороне мембраны митохондрий в виде комплекса ферментов (Е2-субъединица пируватдегидрогеназного комплекса). АМА М2 выявляются у большей части больных ПБЦ (85–95 %) и не являются органо- или видоспецифичными. АМА определяют с помощью иммуноферментного анализа. Специфичность этого метода составляет 96 %, что позволяет диагностировать ПБЦ в 88 % случаев.

Нередко в биоптатах печени, кроме гиперфосфатаземии и повышения уровня ГГТП, обнаруживается избыточное содержание меди [2].

Клиническая картина. Длительное время заболевание протекает бессимптомно, часто под маской других болезней. В анамнезе можно выявить артериальную гипертензию, климакс, холецистэктомию по поводу желчнокаменной болезни или острого холецистита. Какие-либо физикальные признаки болезни длительно отсутствуют, однако в анализе крови часто выявляется небольшое повышение активности ЩФ и ГГТП. Именно эти симптомы и лабораторные признаки являются сигналом для определения спектра АМА и/или проведения биопсии печени.

К наиболее ранним и постоянным симптомам относится локальный или диффузный, умеренный или резко выраженный кожный зуд. Иногда он является единственным симптомом в течение нескольких месяцев или даже лет. Он может стать мучительным и вызвать у больных хроническую бессонницу, которая приводит к развитию утомляемости, снижению работоспособности и качества жизни. Кожный зуд появляется за несколько лет до других клинических проявлений, беспокоит постоянно либо эпизодически, часто пациенты длительно лечатся у дерматолога без эффекта. У некоторых больных зуд появляется на более поздних этапах или может отсутствовать на протяжении всего периода заболевания .

Желтушность склер и кожных покровов в небольшом числе случаев предшествует кожному зуду, но в основном появляется спустя несколько лет, иногда эти симптомы возникают практически одновременно. На ранних стадиях заболевания желтуха может иметь волнообразный характер, в дальнейшем во многих случаях отмечается неуклонное ее прогрессирование. Нередко больные жалуются на повышенную утомляемость, но этот симптом не является ведущим в клинической картине.

Обращают на себя внимание сухость и пигментация кожных покровов, следы расчесов, гиперкератоз кожи (в основном нижних конечностей), наличие ксантелазм на веках. Наряду с этим более чем у половины больных на момент первого обращения к врачу выявляется гепатомегалия, чаще незначительно выраженная, у трети больных — небольшое увеличение селезенки. Отеки, асцит, проявления энцефалопатии обнаруживаются, как правило, в терминальной стадии заболевания [3].

При лабораторном исследовании у больных ПБЦ выявляются характерные биохимические отклонения: значительное повышение активности ЩФ, ГГТП, умеренное повышение активности трансаминаз (АлАТ, АсАТ), различной степени выраженности гипербилирубинемия, изменены показатели липидного спектра.

В большинстве случаев характерно значительное повышение уровня IgM (6,27 ± 0,66 г/л). Диагностически значимым также является обнаружение АМА М2, АМА8, АМА9. При активном течении ПБЦ могут определяться антинуклеарные антитела (АНA), антигладкомышечные антитела, нередко выявляются антифосфолипидные антитела, а также антитела к ретикулину. В анализе крови отмечается умеренная анемия, повышенная СОЭ. При проведении инструментальных методов диагностики (эхографии, сцинтиграфии, допплерографии, эзофагогастродуоденоскопии) у трети больных выявляются признаки портальной гипертензии: расширение селезеночной и воротной вен, варикозное расширение вен пищевода.

Большое значение в диагностике ПЦБ имеет пункционная биопсия печени, особенно на бессимптомной и ранней стадии заболевания. На поздних стадиях цирроза печени морфологические изменения становятся менее специфичными. При 1–2-й стадии ПБЦ в биоптатах выявляют различную степень повреждения желчных канальцев. Наиболее ранними изменениями следует считать дистрофию клеток эпителия желчных протоков [1]. Далее формируется картина деструктивного негнойного холангита, образовываются гранулемы. Прогрессирование ПБЦ в значительной мере обусловлено выраженностью разрушения внутрипеченочных желчных протоков (рис. 1). При 2–3-й стадиях в биоптате обнаруживают пролиферацию дуктул, перидуктулярный фиброз, склероз с образованием слепых септ. Для 4-й стадии ПБЦ характерна картина выраженного микронодулярного цирроза наряду с признаками, свойственными более ранним проявлениям болезни.

ПБЦ часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями и синдромами, в том числе синдромом Шегрена, фиброзирующим альвеолитом, аутоиммунным тиреоидитом, ревматоидным полиартритом, системной склеродермией.

Дифференциальная диагностика. Следует исключить вирусные гепатиты, протекающие с холестазом (вирусный гепатит С, цитомегаловирус и пр.), аутоиммунный гепатит (АИГ), алкогольный гепатит, первичный склерозирующий холангит (ПСХ), лекарственные поражения печени, цирроз печени другого генеза, саркоидоз, гемохроматоз, болезнь Коновалова — Вильсона. В большинстве случаев вопросы дифдиагностики решают биопсия печени, определение маркеров вирусных гепатитов, спектра АМА и АНA. Дифференциация гепатитов по спектру АМА представлена в табл. 1.

При ПБЦ определяется увеличение уровня АМА2, АМА8 и АМА9. Повышение титра АНA характерно для АИГ, АМА3 — для лекарственного гепатита, АМА4 — для перекрестного синдрома (АИГ/ПБЦ), АМА5 — для гепатита при системных заболеваниях соединительной ткани [3, 4]. ПСХ диагностируется по характерной картине ретроградной холангиопанкреатографии или магнитно-резонансной холангиографии. Холестаз, обусловленный приемом лекарственных средств или алкоголя, может быть заподозрен на основании данных анамнеза и опроса. Для саркоидоза характерны многообразные внепеченочные клинические проявления (поражение легких, лимфатических узлов, костной и нервной систем, глаз).

Течение и прогноз. Естественное течение ПБЦ непредсказуемо. У больных с бессимптомным течением состояние не отличается от такового у здоровых. Продолжительность жизни больных с бессимптомным течением составляет 15–20 лет и более [4]. С появлением клинических проявлений прогноз ухудшается. В исследовании К.П. Майер [3], проведенном на материале 61 больного ПБЦ, было показано, что средняя продолжительность жизни при наличии клинических симптомов заболевания составляет 12,1 ± 1,0 года.

В настоящее время предложены различные прогностические модели. Разработанная в клинике Maйo модель пользуется наибольшей популярностью. В ней учтены возраст больного, уровень в сыворотке билирубина и альбумина, протромбиновое время, наличие или отсутствие отеков. В клинической практике для оценки прогноза врачу достаточно определять концентрацию билирубина в сыворотке крови каждые полгода. Нарастание уровня билирубина свидетельствует о прогрессировании заболевания.

Существует связь между профилем АМА и прогнозом заболевания. По результатам многолетних наблюдений за характером изменений клинической картины установлено, что изолированное обнаружение АМА М9 и/или АМА М2 коррелирует с хорошим прогнозом. Прогрессирующее течение заболевания отмечается при наличии АМА М2, АМА М4 и АМА М8.

Осложнения. Наличие внутрипеченочного (экстралобулярного) холестаза при ПБЦ приводит к дефициту желчи в кишечнике, сопровождается стеатореей, дефицитом жирорастворимых витаминов, нарушением минерализации костей и развитием остеопороза. При этом у больных наблюдаются: диарея, постепенное похудание, кровоточивость десен, расстройства зрения, полиневропатия, боли в костях, возможно развитие патологических переломов и др.

Лечение. Этиотропная терапия отсутствует. Целью проводимой патогенетической терапии является замедление прогрессирования заболевания, улучшение качества жизни больных ПБЦ и увеличение ее продолжительности. На сегодняшний день наиболее эффективным признано применение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). УДХК — третичная желчная кислота, образующаяся в гепатоцитах, является гидрофильной и нетоксичной.

Основные механизмы действия препаратов УДХК при лечении больных ПБЦ:

1) антихолестатическое: УДХК подавляет секрецию токсичных желчных кислот в желчь, всасывание их в подвздошной кишке и тем самым способствует их выведению из организма;

2) цитопротективное: вследствие наличия гидрофильности УДХК улучшает текучесть фосфолипидного бислоя мембраны гепатоцитов, восстанавливает структуру клеток и защищает их от повреждений;

3) иммуномодулирующее: под воздействием УДХК снижается синтез иммунокомпетентного IgM (в меньшей степени IgG и IgA) на гепатоцитах и холангиоцитах, уменьшается экспрессия антигенов гистосовместимости, что, в свою очередь, предотвращает активацию цитотоксических Т-лимфоцитов, а также уменьшает продукцию аутоантител и способствует снижению иммунопатологических реакций;

4) гипохолестеринемическое: снижение синтеза холестерина в печени, уменьшение секреции его в желчь и всасывания в кишечнике [2, 4].

Применение УДХК в дозе 13–15 мг на 1 кг массы тела в течение 3 мес. и более приводит на ранних стадиях заболевания к отчетливому клиническому улучшению и положительной динамике лабораторных данных. Влияние данного препарата на гистологические изменения также благоприятно. Применение УДХК улучшает качество жизни больных ПБЦ, что выражается в первую очередь снижением интенсивности кожного зуда. Результаты многих исследований (E. Heathcote и соавт., 1995; R. Poupon, 1999; М. Miloshevski и соавт., 2000) по изучению эффективности УДХК свидетельствуют о повышении продолжительности жизни больных без проведения трансплантации печени. На стадии ЦП применение препаратов УДХК значительно менее эффективно.

В качестве патогенетического средства в лечении больных ПБЦ применяется также адеметионин (S-аденозил-L-метионин). Это биологически активное вещество в максимальной концентрации присутствует в печени, участвуя в процессах трансметилирования, транссульфирования и переаминирования [5].

Учитывая предполагаемый ауто иммунный патогенез заболевания, для лечения больных ПБЦ многие годы применяют глюкокортикостероиды — преднизолон в дозе 20–25 мг/сут. с последующим снижением дозы до поддерживающей 5–10 мг/сут. Преднизолон и его аналоги обусловливают регрессию клинической симптоматики, улучшение гистологических и биохимических параметров, повышение качества и увеличение продолжительности жизни [4].

В последние годы появились работы по применению у больных ПБЦ нового стероидного препарата буденофальк (будезонид), иммуносупрессивная активность которого превышает активность преднизолона в несколько раз. Препарат имеет значительно менее выраженное системное воздействие на организм. В нашей клинике имеется опыт применения буденофалька в дозе 3–6 мг у 12 больных ПБЦ. При этом отмечена положительная динамика как клинических, так и лабораторных показателей у больных ПЦБ на различных стадиях заболевания. На ранних стадиях хороший эффект может дать комбинация УДХК и кортикостероидов. Исследуется комбинация нового кортикостероидного препарата буденофальк с УДХК. По данным U. Leuschner (1999), комбинация УДХК с будезонидом (в дозе 3 мг 3 раза в день) оказалась эффективнее, чем монотерапия УДХК.

Многочисленные контролируемые исследования использования цитостатиков (азатиоприна, метотрексата, циклоспорина, D-пеницилламина, колхицина) не показали существенного положительного влияния их на продолжительность жизни больных. В то же время побочные действия некоторых из них настолько серьезны, что в настоящее время эти препараты не рекомендуются для лечения больных ПБЦ.

Симптоматическая терапия при ПБЦ направлена на уменьшение кожного зуда, устранение последствий дефицита желчи в кале. С этой целью назначают ионообменные смолы (вазазан, квестран, холестирамин), энтеросорбенты (полисорб, энтеросгель и др.). Применяют также индукторы микросомального окисления: фенобарбитал 50–150 мг/сут. , рифампицин 300–400 мг/сут. При приеме рифампицина отмечается значительное снижение кожного зуда, у некоторых больных до полного исчезновения, но из-за развития существенных побочных эффектов (аплазия костного мозга) его применение у больных ПБЦ ограничено. Изучается эффективность другого микросомального индуктора — флумецинола. Используются также блокаторы Н1-рецепторов гистамина (клемастин, прометазин), однако они оказывают кратковременный эффект. До конца не изучено влияние на кожный зуд препаратов антагонистов опиатов (налоксон, налмефен) [5].

Расширяется использование методов эфферентной терапии (плазмаферез, гемосорбция), особенно в случаях сочетания интенсивного кожного зуда с гиперхолестеринемией. При дефиците желчных кислот в кишеч нике и наличии стеатореи в первую очередь ограничивают потребление нейтрального жира с пищей до 40 г/сут., назначают ферментные препараты с высоким содержанием липазы (креон, панцитрат) [5]. Рекомендуется прием жирорастворимых витаминов per os: А — 25 000 МЕ/сут., D — 400–4000 МЕ/мл, К — 10 мг/сут. При значительном дефиците витаминов возможно их внутримышечное введение. Продолжительность лечения и дозы препаратов зависят от степени выраженности гиповитаминоза.

Хирургическое лечение (трансплантация печени) на стадии декомпенсированного цирроза является единственным методом лечения, способным продлить жизнь пациенту. Показаниями для трансплантации являются: содержание сывороточного билирубина более 150 мкмоль/л, признаки декомпенсации процесса (резистентный асцит, повторные кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, печеночная энцефалопатия). Выживаемость больных в течение 5 лет после трансплантации, по данным крупных европейских центров, достигает 85–90 %. Большая часть больных (75 %) после успешной трансплантации печени полностью восстанавливает свою физическую активность [2], что является свидетельством эффективности этого метода лечения. Однако трансплантация печени в нашей стране находится в зачаточном состоянии, поэтому задача гастроэнтеролога — как можно дольше компенсировать течение болезни с помощью вышеописанных медикаментозных средств, тем более что в большинстве случаев это удается сделать. Приведенный ниже клинический пример демонстрирует это. При этом всегда следует помнить об основной заповеди врача при лечении болезней печени: чем меньше лекарств, тем лучше.

Больная М., 57 лет, вес — 84 кг, рост — 170 см. Заслуженный учитель Украины. В анамнезе транзиторная артериальная гипертензия последние 5–6 лет, климакс, менопауза 4 года.

Считает себя больной с 1998 года. Начало заболевания характеризовалось единственным симптомом — легким кожным зудом. В течение 2 лет лечилась у аллергологов. Принимала различные антигистаминные препараты, облегчение отмечала после приема 3 таблеток фенкарола. В 2000 году впервые обнаружено повышение билирубина до 28,3 мкмоль/л, уровни АлАТ, ЩФ незначительно повышены. Выставлен диагноз хро нического холестатического гепатита, назначены холестирамин 8 г/сут., фенобарбитал, преднизолон 15 мг/сут., энтеросорбенты. Зуд уменьшился. Однако билирубин постепенно нарастал: 2001 год: 34 —42 — 38 мкмоль/л; 2002 год: 38 —46 — 54 — 47 мкмоль/л; 2003 год: 48 — 64 — 57 — 67 мкмоль/л.

В 2004 году больная обследована в Центральном НИИ гастроэнтерологии г. Москвы. При биопсии печени выявлены признаки билиарного цирроза (деформация желчных ходов, лимфоцитарная инфильтрация, фиброз). Назначены рифампицин 150 мг 3 раза в сутки. Уровень билирубина в течение 2004 года: 104 — 102 — 96 — 94 мкмоль/л. Назначена урсодезоксихолевая кислота в дозе 15 мг/кг, энтеросорбенты, фенобарбитал.

Динамика билирубинемии: 2005 год: 96 — 90 — 89 — 74 мкмоль/л; 2006 год: 70 — 54 — 56 — 48 мкмоль/л; 2007 год: 44 — 43 — 32 — 37 мкмоль/л.

В настоящее время чувствует себя удовлетворительно, кожный зуд беспокоит значительно реже, признаки портальной гипертензии минимальны.