Международный эндокринологический журнал Том 15, №8, 2019

Сахарный диабет (СД) является наиболее распространенным эндокринным заболеванием в мире. СД — хроническое прогрессирующее заболевание, которое приняло в ХХI в. поистине пандемической характер распространения. По данным Международной диабетической федерации (IDF Diabetes Atlas), в 2017 году число больных на планете составляло 424,9 млн, и ожидается, что к 2045 году количество больных СД составит 628,6 млн человек. Таким образом, СД действительно ставит под угрозу устойчивое развитие человечества.

Ситуация в Узбекистане повторяет мировую тенденцию. По данным 2019 г., на учете в стране состоят 230 610 больных СД: 18 349 пациентов с СД 1-го типа и 212 261 — с СД 2-го типа. Согласно скрининговым исследованиям, распространенность СД 2-го типа в Узбекистане за последние 14 лет вырос–ла в 1,6 раза и, по последним данным (2015 г.), составляет 7,9 % среди лиц старше 35 лет. По данным национального регистра СД (2007, 2010), а также ежегодных отчетов областных диспансеров, около 80 % больных не достигают целевых показателей углеводного обмена, что способствует развитию различных диабетических и сердечно-сосудистых осложнений, укорочению жизни больных, высокой инвалидизации [1].

Известно, что СД — это группа метаболических заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Основная роль инсулина в организме человека — обеспечение проникновения глюкозы в клетки и ее использование в качестве быстрого источника энергии. Однако гормон инсулин обладает значительно более широким спектром действия, влияя и на другие виды обмена. Избыточное количество инсулина, неизбежно возникающее при наличии инсулинорезистентности у больных СД 2-го типа, приводит к развитию целого ряда эффектов, которые можно считать атерогенными [2].

В свою очередь, хроническая гиперлипидемия при СД сопровождается повреждением и дисфункцией различных органов и тканей, обусловленными специфическим генерализованным изменением микроциркуляторного русла или микроангиопатией. Микро- и макроангиопатии приводят к повышенной сердечно-сосудистой летальности больных СД 2-го типа, связанной с проявлениями атеросклероза [3].

У более 30 % пациентов с СД диагностируются микрососудистые осложнения (ретино-, нефропатия) и нейропатии [4]. Метаболические аномалии (гипергликемия, накопление конечных продуктов позднего гликирования, окислительный стресс) [5] и вазоактивные почечные факторы (ренин-ангиотензиновая система и другие вазоконстрикторы) [6] играют роль в развитии диабетической нефропатии (ДН). Классические характеристики диабетической нефропатии включают артериальную гипертензию, протеинурию и нарушение функции почек. У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) на фоне СД 2-го типа нарушение липидного обмена сохраняется длительное время при отсутствии регулярного гиполипидемического лечения, что ассоциировано с повышенной экскрецией альбумина с мочой, оказывающей неблагоприятное действие на почки [7].

Контроль дислипидемии играет ключевую роль при ДН, так как пациенты с ДН относятся к высокому риску кардиоваскулярных осложнений [10]. Более того, стойкая дислипидемия приводит к развитию и прогрессированию ДН [11], у больных СД наблюдается нарушение липидного метаболизма, при этом в основном повышается уровень липопротеидов очень низкой (ЛПОНП) и низкой плотности (ЛПНП), а уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) снижается [12]. В дополнение к этому такие изменения приводят к нарушению свойств липопротеидов и делают их атерогенными при СД [13, 14].

Характерным признаком диабетической дислипидемии является высокая концентрация триглицеридов (ТГ) и ЛПОНП в плазме. Резистентность к инсулину приводит к мобилизации свободных жирных кислот из жировой ткани в печень, что вызывает увеличение выработки ТГ [15].

Дисфункция липопротеинлипазы (ЛПЛ) из-за длительного СД еще больше повышает уровень ТГ, что, в свою очередь, генерирует плотные частицы липопротеидов низкой плотности [16]. Таким образом, даже если уровень холестерина ЛПНП у пациентов с СД 2-го типа не повышен, у них все еще преобладают частицы атерогенных ЛПОНП [17]. Присоединение патологии почек усугубляет дислипидемический профиль у больных СД 2-го типа. Согласно теории J.F. Moorhead (1991) о нефротоксическом действии атерогенного липидного спектра сыворотки крови [18], механизм развития гломерулонефроза отражает те же этапы, при которых происходит формирование атеросклеротических бляшек сосудистой стенки [19]. Этому способствует структурное сходство мезангиальных клеток клубочков с гладкомышечными клетками артерий. Оба процесса базируются на клеточной пролиферации и разрастании соединительнотканных структур. Как и гладкомышечные клетки, мезенгиальные клетки клубочков имеют на своей поверхности рецепторы к ЛПНП и в условиях гиперлипидемии способны захватывать и накапливать ЛПНП. Мезангиальные клетки также имеют рецепторы к окисленной форме ЛПНП. Наличие окисленных ЛПНП вызывает инфильтрацию мезангия мононуклеарами и макрофагами, продуцирующими цитокины и ростовые факторы. Окис–ленные ЛПНП, ростовые факторы и цитокины вызывают увеличение синтеза компонентов мезангиального матрикса и веществ базальной мембраны клубочка, ускоряя склерозирование гломерул. По последним данным, основное значение при развитии и прогрессировании ДН имеют атеросклероз и гломерулосклероз. По аналогии, при гломерулосклерозе липидные включения обнаруживаются как в парамезангиальных областях, так и в мезангиальных клетках, макрофагах, инфильтрирующих мезангий [20].

Как описано выше, дислипидемия при СД характеризуется повышением уровня ЛПОНП, ЛПНП и ТГ и снижением ЛПВП [12]. В таких условиях активируется гормончувствительная липаза, которая приводит к высвобождению свободных жирных кислот (СЖК) из жировой ткани. СЖК способствуют выработке ТГ в печени, что приводит к избыточному синтезу аполипопротеина В (апоВ) и ЛПОНП [19]. Кроме того, активность липопротеинлипазы подавляется в условиях резистентности к инсулину [21]. Эти изменения приводят к повышению сывороточных уровней ТГ и остаточных частиц. Уровень АпоВ-48, основного компонента хиломикрона, также увеличивается при СД, что свидетельствует о накоплении остатков хиломикронов [22]. Повышение уровня в сыворотке апоС-III, ингибитора ЛПЛ, также наблюдается у пациентов с ДН [23]. Имеются данные, что сывороточный уровень апоВ-100 повышается при ДН. АпоВ-100 синтезируется в печени и переносится в частицы ЛПОНП и ЛПНП — по одной молекуле на частицу. Следовательно, высокий уровень апоВ-100 в сыворотке крови указывает на увеличение количества частиц ЛПОНП и ЛПНП [24].

Белок, переносящий эфиры холестерина (БПЭХ), обеспечивает обмен сложного эфира холестерина и ТГ. Активность БПЭХ регулируется апоС-1, физиологическим ингибитором БПЭХ. По последним данным, способность апоС-1 ингибировать активность БПЭХ нарушена у пациентов с СД 2-го типа [25], что объясняется гликированием апоС-1 [25]. Инсулин играет ключевую роль в выработке апоА-1, который является основным аполипопротеином ЛПВП [26, 27]. Пониженное действие инсулина потенциально связано с низким уровнем ЛПВП при СД 2-го типа, особенно осложненном ДН. Окисленные ЛПНП являются хорошо известным атерогенным липопротеином, который модифицируется окислением [28]. ЛПНП обладают мощным окислительным свойством, что при ДН повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Появляется все больше доказательств того, что дислипидемия связана с возникновением и прогрессированием почечной недостаточности у пациентов с СД [10]. Существует несколько механизмов, вследствие которых дислипидемия может привести к ДН. Например, липопротеины могут стимулировать активацию пути трансформирующего фактора роста β (ТРФ-β). Впоследствии ТРФ-β способствует выработке активных форм кислорода, что приводит к повреждению клубочков. Активация ТРФ-β также увеличивает осаждение матрикса в тубулоинтерстиции и мезангии [34]. В дополнение к пути ТРФ-β липопротеин может активировать моноциты и разрушать клеточный гликокаликс, вызывая повышенную проницаемость клубочков [35, 36]. Окисленный липопротеин может ингибировать опосредованную оксидом азота вазодилатацию, модулировать пролиферацию мезангиальных клеток и повышенную экспрессию хемоаттрактанта моноцитов, которые способствуют повреждению клубочков [37]. Согласно этим данным, нормализация уровня ЛПВП может привести к уменьшению риска осложнений СД, в частности микро- и макроангиопатий.

У больных СД с ХБП дислипидемия может усугубляться гипергликемией и инсулинорезистент–ностью [15]. Снижение экспрессии и активности ЛПЛ эндотелиальных клеток также отмечается у пациентов с ХБП [15]. Эти нарушения могут привести к задержке катаболизма AпoB, содержащего богатые триглицеридами липопротеины. Повышенные уровни AпoC-3, которые обычно обнаруживаются у пациентов с микроальбуминурией, ингибируют активность ЛПЛ и подавляют устранение AпoB [29]. Липаза печени может гидролизировать триглицериды и фосфолипиды в остатках хиломикрона и ЛПВП. Снижение активности и экспрессии липазы в печени при ХБП было подтверждено на животных моделях. Уровень белка, связанного с рецептором ЛПНП, и РНК-мессенджера рецептора ЛПОНП-Х снижен у животных с ХБП [30]. Все эти аномалии могут привести к накоплению атерогенных хиломикронов и остатков ЛПОНП-Х. У пациентов с ХБП концентрация ApoA-1 снижается в результате уменьшения синтеза в печени и усиления катаболизма. Низкая концентрация ApoA-1, сниженная способность к связыванию с аденозинтрифосфатсвязывающим кассетным переносчиком-1 и пониженная активность лецитин-холестерин-ацилтрансферазы приводят к снижению синтеза ЛПВП [20, 24]. Уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП обычно находится в пределах нормы.

Многие эпидемиологические исследования изу–чают влияние альбуминурии и почечной функции на дислипидемию у пациентов с СД. Исследование 200 пациентов с СД 2-го типа показало, что уровень ЛПОНП-Х не различался на разных стадиях нефропатии. У пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке отмечались более высокий уровень холестерина липопротеинов средней плотности и более низкие уровни ЛПНП [31]. Большое проспективное исследование с использованием Гонконгского регистра СД показало, что повышенная макроальбуминурия является фактором риска повышения уровня общего холестерина и ЛПНП. Снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации, начиная с 110 мл/мин/1,73 м², может предсказать снижение уровня ХС ЛПВП [32]. Небольшое японское исследование подтвердило повышенный уровень ApoB-48 и увеличение ЛПНП у пациентов с ДН. При этом повышение уровня ApoB-48 было большим у пациентов с макроальбуминурией, чем у лиц с микроальбуминурией [33, 34].

Таким образом, дислипидемия тесно связана с прогрессированием ДН, ее влияние обусловлено как атеросклеротическим поражением почечных сосудов, так и прямым нефротоксическим действием сосудов. Контроль дислипидемии является важной терапевтической мишенью. Нормализация липидного обмена и гликемического статуса снижает риск развития почечных осложнений при СД 2-го типа. Стойкая дислипидемия приводит к развитию и прогрессированию ДН. У больных СД наблюдается нарушение липидного метаболизма, при этом в основном повышается уровень липопротеидов очень низкой и низкой плотности, а также снижение уровня липопротеидов высокой плотности.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.