Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (239) 2008 (тематический номер)

За останні роки досягнуто значного прогресу в розкритті патогенетичних механізмів уражень печінки та біліарного тракту. Загальним підходом терапії для цієї групи захворювань є вплив на усунення функціонального холестазу та реологію жовчі. Під холестазом розуміють погіршення або гальмування току жовчі. Фактори його можуть бути локалізовані від синусоїдальної мембрани печінкової часточки до фатерова соска.

Тривалий час утруднення пасажу жовчі на всіх рівнях пояснювали лише механічною обструкцією, найчастіше за рахунок каменів жовчного міхура (ЖМ) або жовчовивідних шляхів (ЖВШ) та пухлин. Термін «холестаз» у його сучасному розумінні був уведений Popper и Schaffer у 1970 р. Крім позначення механічних моментів, поняття холестазу охоплює порушення секреції окремих компонентів жовчі, у першу чергу, гепатоцитами (внутрішньопечінкові причини). Залежно від наявності чи відсутності обструктивного (механічного) компоненту холестаз поділяють на обструктивний та необструктивний. Залежно від локалізації фактора виділяють поза- та внутрішньопечінковий холестаз.

Холестаз функціонально проявляється зниженням току жовчі, печінковою екскрецією води та складових жовчі, морфологічно — накопиченням жовчі у гепатоцитах та ЖВШ, клінічно — затримкою у крові сполук, що в нормі виводяться з жовчю (Ш. Шерлок, 2002).

Незважаючи на те що захворювання гепатобіліарної системи можуть бути зумовлені різними факторами, увага дослідників в останні роки звернена саме на функціональний холестаз (внутрішньопечінковий). При огляді механізмів становлення гепатобіліарних захворювань необхідно підкреслити, що в їх основі лежать порушення метаболізму жовчі, перш за все, її синтезу та транспорту. При багатьох ураженнях гепатобіліарної системи незалежно від етіологічних факторів запальні та дистрофічні зміни паренхіми печінки призводять до значних змін секреції жовчі, що збільшуються ураженням дрібних жовчних ходів. Погіршення реологічних властивостей жовчі призводить до дискінетичних розладів біліарного тракту, формування конкрементів (гепатогенних і цистогенних), є причиною синдрому порушеного травлення. Внаслідок утруднення жовчовиведення, застою жовчі, жовчні кислоти з детергентними властивостями, у свою чергу, викликають деструкцію клітинних мембран гепатоцитів, замикаючи патологічне коло. Так, за наявності жовчних каменів до 1 року порушення синтезу жовчі гепатоцитами виявляються у 67 % пацієнтів, при тривалості захворювання понад 5 років — у 91 %. Аналогічна динаміка спостерігається й для жовчовивідної функції печінки (В.А. Петухов, 2003).

Зараз провідною думкою є те, що функціональний холестаз є одним із ключових вузлів розгортання патологічних процесів у печінці та ЖВШ при будь-яких ураженнях гепатобіліарної системи. Саме ступінь функціонального холестазу є провідним фактором, що визначає особливості їх клінічного перебігу та прогнозу. Функціональний холестаз створює умови для підтримання запальних реакцій, сприяючи розвитку, хронізації, а згодом супроводжуючи органічні порушення. Наявність функціонального холестазу несе загрозу власної стимуляції процесів фіброгенезу в тканині печінки з формуванням циротичних змін у невеликі (до року) терміни, а також сприяє виникненню різних ускладнень (гостра ниркова недостатність, гострі ерозивно-виразкові ураження гастродуоденальної зони, кровотечі тощо).

Патогенез функціонального холестазу вивчається на різних рівнях. Розкриття молекулярних механізмів виникнення функціонального холестазу дозволило оцінити наявність уроджених та набутих його форм. У практичній діяльності лікарю постійно доводиться спостерігати пацієнтів із набутим функціональним холестазом. Крім добре відомої патології, необхідно звертати увагу на прояви цього стану при стеатогепатозах, гепатолітіазах, алкогольній хворобі печінки, медикаментозних гепатитах (внаслідок приймання статинів, антибактеріальних засобів, сечогінних препаратів, пероральних контрацептивів тощо), при гострих гепатитах, асоційованих із будь-яким вірусом (гепатитів, краснухи, цитомегаловірусу, герпетичної інфекції тощо), гемангіомах печінки, пухлинах чи метастатичних ураженнях печінки.

Отже, поняття функціонального холестазу важливе для розуміння проблеми гепатобіліарної патології в цілому та вибору лікувальної тактики.

Серед безлічі медикаментозних засобів провідне місце у фармакотерапії захворювань гепатобіліарної системи посідають препарати урсодезоксихолевої кислоти (УДХК). На сьогодні це єдиний гепатопротектор, ефективність якого доведена з позицій доказової медицини в численних рандомізованих клінічних дослідженнях.

З історії відомо, що серед знахарів високо цінували висушену ведмежу жовч. Призначали її при кам'яній хворобі та жовтяниці, а також при низці інших захворювань шлунка, кишечника та печінки. Сьогодні склад та властивості жовчі достатньо предметно вивчені. Її основним компонентом є жовчні кислоти — похідні холанової кислоти, що не зустрічається у природі. Жовч різних видів ссавців має свої особливості за вмістом та структурою жовчних кислот. Останні різняться між собою кількістю та просторовим розташуванням гідроксильних груп, що визначає особливості їх біологічної активності.

Жовч людини містить майже всі жовчні кислоти, за винятком стерохолевої, гіодезоксихолевої та гіохолевої. Довгі роки вивчали цілющі властивості жовчі ведмедя:

— у 1902 р. з жовчі чорного ведмедя було виділено УДХК (ursus — ведмідь) та встановлено, що ця жовчна кислота є її основним компонентом;

— у середині 30-х років було розкрито хімічну структуру УДХК;

— у 1954 р. УДХК була синтезована T. Kanasawa, що дозволило відкрити виробництво УДХК як лікарського препарату;

— до 60-х років стали відомі результати досліджень клініки Мейо (США), у яких було звернуто увагу на те, що тривале застосування хенодезоксихолевої кислоти в дозі 1–2 г на добу призводить до зникнення жовчних каменів у 50 % пацієнтів із жовчнокам'яною хворобою (ЖКХ). Повне розчинення жовчних каменів спостерігали через 6–24 місяці лікування. Природним стереоізомером хенодезоксихолевої кислоти є УДХК, тому зазначені вище факти стали поштовхом до дослідження її лікувальних властивостей. Перші зведення про ефективне лікування пацієнтів із захворюваннями печінки УДХК з'явилися в Японії в 1961 р.;

— у 1974 р. був докладно описаний метаболізм удхк при прийманні всередину;

— у 1975 р. оприлюднені результати першого клінічного дослідження УДХК для розчинення дрібних холестеринових камінців;

— U. Leuschner у 80-ті роки зазначив позитивний вплив УДХК на функціональний стан печінки;

— застосування УДХК для лікування первинного біліарного цирозу печінки та первинного склерозуючого холангіту з 1989 р.

Відтоді щорічно з'являється велика кількість статей, присвячених результатам клінічних досліджень препаратів УДХК. Завдяки цим роботам спектр показань до призначення УДХК у різних галузях клінічної практики значно розширюється.

До 2004 року в Україні використовувались лише зарубіжні препарати УДХК, висока вартість яких значно обмежувала кількість хворих, які потребують лікування. Упровадження в клінічну практику УДХК дозволяє значно збільшити кількість пацієнтів, які отримують сучасну терапію, покращити якість та збільшити тривалість їх життя.

УДХК є стереоізомером хенодезоксихолевої кислоти, відрізняючись від неї тільки щодо екваторіального орієнтування 7 b -гідроксильної групи. Через це УДХК є більш гідрофільною порівняно з іншими жовчними кислотами.

Відповідно до сучасних уявлень, розподіл УДХК обмежується плазмою крові та органами ентерогепатичної системи. Після приймання всередину С_max у плазмі досягається в межах 30–60 хв за рахунок того, що препарат добре всмоктується частково шляхом пасивної дифузії, частково за допомогою систем активного транспорту у клубовій кишці. Незважаючи на добре всмоктування в кишечнику, рівень УДХК у плазмі крові залишається порівняно низьким через швидкий печінковий кліренс. Близько 50–75 % дози препарату, що надходить до організму, піддається ефекту першого проходження (first pass effect) через печінку, тому концентрація УДХК у плазмі крові не є показником її біодоступності.

Терапевтична ефективність УДХК при захворюваннях печінки та ЖВШ залежить від її концентрації в органах ентерогепатичної системи. Концентрація препарату в жовчі зростає залежно від дози та досягає плато при застосуванні УДХК у добовій дозі 10–14 мг/кг. При подальшому збільшенні дози концентрація УДХК в жовчі не підвищується. Більш низьке накопичення УДХК у жовчі спостерігається при захворюваннях печінки. Це обумовлено зниженням її всмоктування внаслідок зменшення утворення ендогенних міцел із жовчних кислот у дуоденальної жовчі або зі зменшенням її секреції. При регулярному прийманні УДХК стає основною жовчною кислотою, складаючи до 60–79 % від їх загального вмісту в жовчі (рис. 1).

УДХК виводиться переважно з калом. Аналіз, що проводився протягом 3 діб після перорального приймання здоровими особами 500 мг УДХК, показав, що з калом виділяється 37 % прийнятої дози. Незважаючи на те що жовчні кислоти потрапляють також у нирки, вони майже не виводяться із сечею через їх реабсорбцію в канальцях. Біологічний період напіврозпаду після застосування УДХК складає від 3,5 до 5,8 дня.

Ефекти лікувального впливу УДХК

— Антихолестатичний: стимуляція гепатобіліарної секреції та зниження усмоктування токсичних жовчних кислот, виведення токсичних жовчних кислот з організму.

— Гіпохолестеринемічний: зниження синтезу холестерину в печінці, зниження його усмоктування в кишечнику.

— Літолітичний: зниження холатохолестеринового індексу, розчинення холестеринових жовчних каменів та попередження їх утворення.

— Гепатопротекторний: відновлення структури клітин печінки та їх захист від ушкоджень, поліпшення властивостей фосфоліпідного бішару мембрани гепатоцитів.

— Антиапоптотичний: зниження концентрації іонізованого кальцію в клітинах, блокування виходу цитохрому з мітохондрій, що, у свою чергу, запобігає активації каспаз та, відповідно, апоптозу гепатоцитів.

— Імуномодулюючий: зменшення продукції автоантитіл та гальмування патологічних імунних реакцій.

Клінічно це виявляється покращенням самопочуття хворого, зменшенням скарг, особливо на шкіряний свербіж, біохімічною нормалізацією показників цитолізу та холестазу, покращенням гістологічної картини паренхіми печінки, сповільненням прогресування захворювання, сприяє подовженню тривалості життя та знижує необхідність трансплантації печінки.

Застосування УДХК при лікуванні біліарних дисфункцій

Проведене вивчення ефективності застосування препарату УДХК у пацієнтів із дискінезіями ЖМ та ЖВШ із використанням критеріїв стану біліарної моторики та її вегетативного забезпечення (М.Б. Щербиніна, Е.І. Литвяк, 2005).

Переважна кількість біліарних дискінезій перебігає з гіпомоторикою ЖМ та спазмом (63 %) або недостатньою функцією сфінктера Одді (21 %) (рис. 2). Тому було відібрано осіб із відповідними типами дискінезії ЖВШ, що встановлювали за допомогою етапного хроматичного дуоденального зондування (ЕХДЗ).

Особливостями ЕХДЗ є одноразове пероральне приймання метиленового синього напередодні проведення дослідження. Це дозволяє протягом дослідження за кольором умісту, що отримують із порожнини дванадцятипалої кишки, чітко розрізняти 6 етапів виділення жовчі за часом та об'ємом. Аналіз результатів ЕХДЗ дає можливість діагностувати порушення процесів жовчоутворення та жовчовиділення, моторики біліарного тракту та ступеня біліарної недостатності. Об'єктивізацію функціонального стану вегетативної нервової системи (ВНС) проводили за методикою аналізу варіабельності ритму серця (ВРС).

Усім хворим упродовж 3 місяців була проведена терапія УДХК у дозі 10 мг/кг маси тіла щодня 1 раз на день на ніч. Після закінчення лікування знову визначали показники біліарної моторики шляхом проведення ЕХДЗ та дослідження функціонального стану ВНС.

Встановлено, що курсове лікування препаратами удхк призвело до покращення загального самопочуття пацієнтів незалежно від типу біліарної дискінезії: усунено больовий синдром, диспептичні прояви, що мали місце в клінічній картині до лікування. Протягом перших 5–7 днів пацієнти відзначили зникнення відчуттів, що їх турбували, зокрема, тяжкості в правому підребер'ї, гіркоти в роті щоранку. У пацієнтів із запорами відзначена нормалізація роботи кишечника. Пацієнти були задоволені зручним режимом дозування та приймання препарату. За динамікою клінічних симптомів лише у 3 (6 %) пацієнтів не було досягнуто повного позитивного ефекту в результаті проведеної терапії. Позитивна реакція в аспекті переносимості препаратів УДХК зареєстрована в 96 % пацієнтів. Послаблення випорожнення, що виникло в деяких хворих, не вимагало медикаментозної корекції.

Терапія УДХК дозволила досягти значного покращення показників біліарної моторики. Результати стандартного ультразвукового дослідження пацієнтів вказали на тенденцію зменшення розмірів ЖМ. Аналіз тимчасових та об'ємних параметрів ЕХДЗ свідчив на користь відновлення нервово-рефлекторної фази жовчовиділення та функціонального стану сфінктера Одді (етапи І та ІІ), що особливо наочно виражено у пацієнтів із його вихідним гіпертонусом (рис. 4, 5). Відзначена активація моторики ЖМ та усунення спастичного стану (гіпертонусу) сфінктера Люткенса. Обсяги жовчі при ЕХДЗ на етапах IV і V досягли значень норми. Збільшення обсягів жовчі на цих етапах підтверджує виражений холеретичний ефект УДХК. Показники спектрального аналізу ВРС також продемонстрували позитивну динаміку та підтвердили значне зростання активності парасимпатичної ланки ВНС у пацієнтів із біліарними дисфункціями. Більшою мірою це знайшло відображення при гіпокінетично-гіпертонічному типі дискінезії ЖМ та ЖВШ.

Параметри дуоденального зондування після курсу терапії УДХК відновлено повністю чи наближено до відповідних показників здорових людей.

Отже, препарати У ДХК значно поліпшують біліарну моторику, відновлюють координовану взаємодію ЖМ та ЖВШ, мають позитивний вплив на стан ВНС — підвищення тонусу її парасимпатичного відділу. Найбільший терапевтичний ефект УДХК встановлено серед пацієнтів із гіпокінетично-гіпертонічним типом біліарної дискінезії, що складає 2/3 усіх варіантів порушень біліарної моторики.

Висновки

Препарати УДХК є високоефективними засобами в терапії гепатобіліарної патології. За механізмом дії вони мають комплексний вплив на найважливіші ланки природних процесів, що забезпечують нормальний стан гепатобіліарної системи, а саме жовчоутворення та жовчовиділення, захист та відновлення мембран гепатоцитів, запобігання патологічній активації апоптозу клітин печінки, попередження автоімунної «атаки» на власні клітини (гепатоцити, холангіоцити).

Застосування УДХК призводить до клінічного покращення перебігу захворювань та стабілізації лабораторних показників. Численні клінічні дослідження підтверджують високу ефективність та відсутність токсичності УДХК при низці гепатобіліарних захворювань, які супроводжуються функціональним холестатичним синдромом, та рефлюксних станах верхніх відділів травної системи. Крім того, мають місце перспективи застосування препарату в пацієнтів із колоректальним раком, після трансплантації печінки тощо. Проведене нами клінічне дослідження препаратів УДХК показало доцільність їх застосування в терапії біліарних дисфункцій.