Газета «Новости медицины и фармации» 7(240) 2008

Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) — наиболее эффективная и хорошо изученная группа гиполипидемических препаратов, которые радикально изменили подход к первичной и вторичной профилактике ИБС и других атеросклеротических сосудистых поражений и на сегодняшний день являются препаратами выбора для профилактики атеросклеротических заболеваний. Благодаря своей высокой эффективности и безопасности, широкой доказательной базе а торвастатин стал в последнее время не только наиболее широко назначаемым статином, но и наиболее продаваемым лекарственным препаратом в мире [1].

Аторвастатин ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу гепатоцитов, в результате чего тормозится превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту, являющуюся промежуточным продуктом в синтезе холестерина (ХС). При угнетении синтеза холестерина и, как следствие, обеднении в печени ХС повышается активность липопротеидов высокой плотности — рецепторов гепатоцитов, которые осуществляют захват из крови циркулирующих атерогенных липопротеидов — липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и в меньшей степени липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеидов промежуточной плотности. В результате в крови заметно уменьшается концентрация ЛПНП и ХС, а также умеренно снижается содержание ЛПОНП и триглицеридов (ТГ) [2].

С точки зрения фармакодинамики, особенностью аторвастатина по сравнению со всеми статинами является его способность снижать уровень триглицеридов наряду с уровнем холестерина. В целом же по своей липидоснижающей активности аторвастатин превосходит все известные статины, кроме розувастатина, который значительно чаще остальных вызывает нежелательные реакции (поражение поперечнополосатой мускулатуры).

В отличие от ловастатина и симвастатина аторвастатин является изначально активным лекарством. Всосавшись и попав в воротную вену, аторвастатин поглощается гепатоцитами с участием транспортера органических анионов OATP-C. Аторвастатин метаболизируется главным образом CYP3A4 до активных метаболитов (орто- и парагидроксилированные производные). Часть аторвастатина и его метаболитов подвергаются глюкуронированию двумя изоформами глюкуронилтрансферазы — UGT1A1 и UGT1A2. Аторвастатин активно секретируется в желчь с помощью другого транспортера, гликопротеина-Р. Характерной чертой фармакокинетики аторвастатина, отличающей его от других статинов, является относительно большой период полувыведения — от 15 до 32 часов, что позволяет назначать его независимо от времени суток (табл. 1) [3–6].

В отличие от розувастатина фармакокинетика аторвастатина не зависит от этнической принадлежности пациента [4].

Влияние аторвастатина на прогрессирование атеросклеротических изменений в коронарных сосудах

Аторвастатин оказался гиполипидемическим препаратом, при применении которого впервые зарегистрировано прекращение прогрессирования атеросклеротических изменений сосудов. Это установлено в испытании REVERSAL (REVERSing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering), в котором сравнивалось влияние интенсивного и умеренного режимов терапии (соответственно, аторвастатин 80 мг/сут. и правастатин 40 мг/сут.) на выраженность коронарного атеросклероза [7]. В исследование были включены 657 больных с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца (ИБС), ангиографическими признаками стеноза коронарных артерий > 20 % и уровнем ХС ЛПНП от 3,2 до 5,4 ммоль/л (125–210 мг/дл). Основным критерием оценки различных режимов терапии статинами являлось процентное изменение общего объема атером, а дополнительным — процентное и номинальное изменение объема атеромы, оцениваемое в 10 последовательных поперечных сечениях коронарных артерий с наибольшим и наименьшим объемом атеромы с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования, которое выполнялось в начале наблюдения и через 18 месяцев. При сравнении полученных показателей выявлено статистически значимое замедление прогрессирования атеросклероза коронарных артерий в группе аторвастатина. За время наблюдения средний исходный уровень ХС ЛПНП, составлявший в обеих группах 3,89 ммоль/л (150,2 мг/дл), статистически значимо снизился до 2,85 ммоль/л (110 мг/дл) в группе правастатина и до 2,05 ммоль/л (79 мг/дл) в группе аторвастатина.

Таким образом, в испытании REVERSAL применение аторвастатина в максимальной дозе (т.е. интенсивное гиполипидемическое лечение с выраженным снижением уровня ХС ЛПНП) остановило прогрессирование атеросклеротических изменений коронарной артерии. Гиполипидемическое лечение умеренной интенсивности (применение правастатина) таким эффектом не сопровождалось. Выявленные различия в динамике атеросклероза авторы связывают с большей степенью снижения не только уровней атерогенных липопротеинов, но и С-реактивного белка в группе аторвастатина [7].

Влияние аторвастатина на клиническое течение ИБС. Начало терапии в период обострения ИБС

Еще в испытании MIRACLE было показано, что применение аторвастатина при остром коронарном синдроме (ОКС) независимо от исходного уровня липидов способно позитивно повлиять на клиническое течение заболевания. Дизайн и результаты исследования представлены в табл. 2 [8].

В исследовании PROVE IT-TIMI 22 (PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy — Thrombolysis In Myocardial Infarction 22) сравнивался интенсивный и умеренный режим применения статинов. PROVE-IT — первое крупное сравнительное исследование двух статинов с клиническими конечными точками. В нем, как и в REVERSAL, действие аторвастатина (вызываемое им снижение уровня ХС ЛПНП) сопоставляли с действием правастатина. Правастатин и аторвастатин различаются не только по гиполипидемической активности, но и по некоторым фармакологическим свойствам. Различными у них являются растворимость в жирах (аторвастатин — липофильное вещество, тогда как правастатин — гидрофильное) и пути удаления из организма (аторвастатин подвергается действию ферментов системы цитохрома Р450, правастатин — практически нет и выводится преимущественно почками).

К началу исследования правастатин уже зарекомендовал себя как средство, оказывающее положительное действие на клиническое течение коронарной болезни сердца (КБС), в том числе и у больных с незначительно повышенным уровнем ХС ЛПНП. В испытаниях, позволивших сделать такое заключение, препарат применяли в фиксированной дозе 40 мг/сут., вызывавшей умеренное снижение уровней липидов. Эта же доза была использована в PROVE-IT. Кроме того, у правастатина были описаны многочисленные плейотропные эффекты, которыми и объясняли его способность предупреждать осложнения ИБС [9].

Дизайн и результаты исследования представлены в табл. 2.

Об аторвастатине было известно, что он активно снижает уровень ХС ЛПНП, но его клинические эффекты еще не были изучены. В PROVE-IT использовалась наибольшая разрешенная к применению у человека доза аторвастатина — 80 мг/сут.

Преимущество высокой дозы аторвастатина над стандартной правастатина проявилось уже через 30 дней и сохранялось на протяжении всего испытания. Это превосходство аторвастатина (более интенсивного режима терапии) отмечено во всех подгруппах, анализ результатов в которых был запланирован заранее: среди мужчин и женщин, больных нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда (ИМ), пациентов с сахарным диабетом и без него. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности раннего применения при ОКС интенсивной гиполипидемической терапии (аторвастатин 80 мг/сут.), направленной на достижение более низких уровней ХС ЛПНП.

Аторвастатин оказался лучше правастатина, несмотря на липофильность. Очевидно, это свойство совсем не так важно для клинического эффекта, как казалось ранее. Не помешало проявлению действия аторвастатина на клиническое течение ИБС и довольно частое одновременное применение клопидогреля.

Данные PROVE-IT следует рассматривать как дополнительный стимул для начала гиполипидемической терапии в период госпитализации больных с ОКС.

Эффективность более интенсивной липидоснижающей терапии у пациентов с ИБС

Гипотеза о том, что снижение ХС ЛПНП с помощью статина значительно меньше 2,6 ммоль/л позволит получить лучший клинический результат и при стабильной ИБС, проверялась в испытании «Лечение до новых целей» (Treating to New Targets — TNT) [10]. Различие в уровнях ХС ЛПНП между двумя крупными группами больных в этом исследовании обеспечивалось использованием двух доз аторвастатина — 10 и 80 мг/сут., также планировалось оценить клиническую эффективность более низких уровней ХС ЛПНП у пациентов со стабильными формами ИБС.

Дизайн и результаты исследования представлены в табл. 3.

Согласно результатам исследования сделан вывод о том, что режим интенсивной липидоснижающей терапии (аторвастатин 80 мг/сут.) у больных со стабильной стенокардией и исходным уровнем липидов крови, близким к целевому, на сегодняшний день при ИБС позволяет достоверно уменьшить риск основных сердечно-сосудистых катастроф на 22 %, обеспечивая существенное клиническое преимущество при сравнении с менее активным лечением (аторвастатин 10 мг/сут.). Значимое снижение риска смерти от ИБС (на 22 %) в группе интенсивного режима лечения статинами не изменило показатель относительного риска смерти от любой причины, так как сердечно-сосудистые заболевания не были ведущей причиной смерти в исследовании TNT [9].

Более интенсивная липидоснижающая терапия оказалась предпочтительной и в профилактике повторного ИМ. В исследовании IDEAL сопоставлялась клиническая эффективность (частота смерти от ИБС, документированный нефатальный ИМ и состояние после остановки сердца и успешной реанимации) терапии высокими дозами аторвастатина 80 мг/сут. или обычной дозой симвастатина 20 мг/сут. (табл. 3). За время 5-летнего наблюдения и лечения средний уровень ХС ЛПНП в группе аторвастатина составил 2,1 ммоль/л, а в группе симвастатина — 2,69 ммоль/л. Достоверного различия между группами при анализе первичной конечной точки выявлено не было, однако в группе аторвастатина риск развития нефатального ИМ был меньше на 17 % [9].

Эффективность аторвастатина у больных с эквивалентом КБС — сахарным диабетом 2-го типа

Одним из наиболее крупных исследований, посвященных изучению влияния аторвастатина на сердечно-сосудистый риск, в том числе и на риск инсульта у больных СД 2-го типа (в рамках первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений и инсульта), является исследование CARDS (табл. 4, 5) [11]. Это испытание было прекращено почти за 2 года до намеченного срока в связи с очевидными преимуществами аторвастатина.

В исследовании сравнивались результаты лечения аторвастатином в дозе 10 мг/сут. и плацебо у больных СД 2-го типа с относительно низким уровнем холестерина ЛПНП (максимальный предел включения — 4,14 ммоль/л). У пациентов не было заболеваний коронарных, мозговых или периферических сосудов, но имелся по крайней мере один из следующих признаков высокого риска: гипертензия, ретинопатия, альбуминурия, курение. Первичная конечная точка CARDS была составной и включала наступление одного из следующих событий: острой смерти от коронарной болезни сердца, нефатального инфаркта миокарда, госпитализации из-за нестабильной стенокардии, коронарной реваскуляризации или инсульта, реанимации после остановки сердца. Применение аторвастатина сопровождалось высокодостоверным уменьшением частоты возникновения первичной конечной точки на 37 %, причем это уменьшение было одинаковым в подгруппах больных с исходным ХС ЛПНП выше и ниже среднего уровня 3,06 ммоль/л. Результаты в группе аторвастатина оказались достоверно лучшими в отношении таких компонентов первичной конечной точки, как острые коронарные события (уменьшение риска на 36 %) и инсульты (уменьшение риска на 48 %) [11].

Таким образом, исследование CARDS показало, что у больных СД 2-го типа даже с невысоким уровнем холестерина ЛПНП (ниже 3,06 ммоль/л) аторвастатин в дозе 10 мг/сут. безопасен и высокоэффективен в отношении снижения риска первого сердечно-сосудистого события, включая инсульт. Результаты исследования предполагают, что использование некоего целевого уровня ХС ЛПНП как единственного критерия при назначении больным сахарным диабетом статинов уже не оправданно. Принципиальным определяющим фактором следует считать общий сердечно-сосудистый риск, который является высоким при СД 2-го типа, эквивалентным таковому при состояниях с уже развившимся сердечно-сосудистым осложнением [11].

Эффективность аторвастатина в профилактике инсульта

В исследовании SPARCL для вторичной профилактики инсульта и транзиторной ишемической атаки (ТИА) использовали 80 мг аторвастатина в сравнении с плацебо. В исследовании принял участие 4731 пациент, из которых у 16 % имел место сахарный диабет. В группе лечения уровни ЛПНП снизились с 133 до 73 мг/дл, тогда как в группе плацебо — с 134 до 129 мг/дл. В группе лечения аторвастатином такое значимое снижение, практически сопоставимое с уровнем ЛПНП в исследовании TNT, привело к снижению риска фатального инсульта на 43 %, риска ТИА — на 26 %, суммарного риска коронарных осложнений — на 35 %. Закономерно, что аторвастатин как антиатеросклеротический препатат снизил в большей степени риск ишемического инсульта. Важно и то, что не было достоверных различий по фатальным геморрагическим инсультам между группой лечения и группой плацебо. Таким образом, результаты исследований TNT и SPARCL легли в основу новых рекомендаций по более жесткой цели снижения ЛПНП у больных из групп очень высокого риска для первичной и вторичной профилактики инсульта. Эти исследования продемонстрировали, что снижение уровня ЛПНП < 1,8 ммоль/л следует рассматривать как целевое у категорий очень высокого сердечно-сосудистого риска. Американская диабетическая ассоциация предлагает использовать такой целевой уровень ЛПНП для пациентов с СД и установленными кардиоваскулярными осложнениями. СД 2-го типа относится к состояниям с высоким сердечно-сосудистым и цереброваскулярным риском, для него характерно быстрое, агрессивное течение атеросклероза во всех сосудистых регионах. Исходя из результатов крупных исследований с использованием статинов, возникает вопрос о целесообразности назначения этих высокоэффективных и безопасных препаратов практически каждому больному СД 2-го типа, в особенности при наличии сердечно-сосудистых осложнений или множественных факторов риска [11].

Эффективность аторвастатина у больных артериальной гипертензией

В последние годы широкое распространение и клинико-экспериментальное обоснование получила концепция о важной роли эндотелия как органа-мишени атеросклероза и артериальной гипертензии [12]. В последние 2 десятилетия задачи гипотензивной терапии конкретизировались: была определена необходимость стойкого снижения артериального давления и максимального снижения сопутствующих факторов риска (курение, гиперлипидемия, ожирение, сахарный диабет), а также органопротекция стала считаться самостоятельной целью в ходе лечения артериальной гипертензии [4]. Необходимость включения сосудов в перечень целей органопротекции вполне очевидна. Важнейшими средствами восстановления структурной и функциональной целостности крупных и мелких сосудов является не только стойкое снижение систолического и диастолического АД, но и восстановление эндотелиальной функции артерий. В этом плане роль статинов представляется весьма перспективной, о чем свидетельствуют результаты исследования ASCOT-LLA [13].

В этом исследовании было показано, что аторвастатин на фоне комбинированной гипотензивной терапии дополнительно снизил систолическое и диастолическое АД на 1,1/0,7 мм рт.ст. соответственно. Часть исследования ASCOT-LLA была посвящена изучению эффективности аторвастатина у лиц с артериальной гипертензией без симптомов ИБС при сопутствующей умеренной гиперхолестеринемии (уровень общего холестерина < 6,5 ммоль/л). Всего в испытании было рандомизировано 19 257 больных, из них в сравнении аторвастатина с плацебо участвовали 10 305 пациентов. В течение 3,3 года среди лиц, принимавших аторвастатин, произошло 100 случаев нефатального инфаркта и смерти от ИБС. За это же время в группе плацебо произошло 154 подобных случая. Таким образом, по данному критерию аторвастатин оказался на треть эффективнее плацебо. Профилактическое преимущество аторвастатина стало заметным уже в течение первого года лечения. На фоне аторвастатина достоверно снизилась частота фатальных и нефатальных инсультов, суммарные риски сердечно-сосудистых и коронарных осложнений. К 12-му месяцу терапии аторвастатин по сравнению с плацебо достоверно снизил уровень общего холестерина на 1,3 ммоль/л, а к 3-му году — еще на 1,1 ммоль/л. Эти данные стали поводом для досрочного прекращения исследования ASCOT-LLA ввиду убедительной пользы аторвастатина и неэтичности дальнейшего приема плацебо группой сравнения [13, 14].

Безопасность аторвастатина по данным испытаний, в которых были достигнуты и длительно поддерживались низкие уровни ХС ЛПНП

В настоящее время предъявляются высокие требования к статинам, предусматривающие, помимо высокой эффективности, и доказательства безопасности этих лекарственных средств, особенно после того, как выяснилось, что применение одного из ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы церивастатина связано с повышенным (по сравнению с другими препаратами из этой группы) риском развития рабдомиолиза. Аторвастатин является на данном этапе наиболее распространенным и изученным средством из группы статинов, причем в крупных испытаниях изучена эффективность и безопасность разных доз препарата, в том числе и максимальной дозы 80 мг, и многие современные представления о показаниях к применению статинов и целевых уровнях липидов основаны именно на результатах недавно закончившихся исследований с использованием аторвастатина.

Три крупных испытания аторвастатина при ИБС и диабете (PROVE-IT, TNT и CARDS), в которых было достигнуто и поддерживалось на протяжении длительного времени выраженное снижение уровня ХС ЛПНП, предоставили широкий материал для характеристики безопасности препарата. Единственным отличием групп больных, в которых проводилось агрессивное гиполипидемическое лечение аторвастатином, была несколько большая частота (но малая по абсолютной величине) случаев повышения активности печеночных ферментов.

Переносимость и безопасность аторвастатина в PROVE-IT [15]. Число больных с повышением аланиновой аминотрансферазы более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) составили 1,1 и 3,3 % соответственно в группах правастатина и аторвастатина (р < 0,001). Изучаемый препарат был отменен из-за миалгии, боли в мышцах или повышения уровня креатинкиназы у 2,7 % больных в группе правастатина и у 3,3 % пациентов в группе аторвастатина (р = 0,23). Случаев рабдомиолиза не было [15].

Сведения о безопасности аторвастатина в TNT. Частота устойчивых повышений уровней печеночных аминотрансфераз составила 0,2 % в группе пациентов, получавших 10 мг, и 1,2 % — в группе больных, получавших 80 мг аторвастатина (p < 0,001) [16].

Характеризуя безопасность высокой дозы аторвастатина, C. Cannon, основной исследователь PROVE-IT, отметил: «Поразительно, что в TNT у 99 % больных группы аторвастатина 80 мг не требовалось изменения дозы препарата. Если вспомнить об антигипертензивных средствах, ингибиторах АПФ или блокаторах ангиотензиновых рецепторов, то их приходится титровать, увеличивая и уменьшая дозы. Здесь же (в TNT) только у 1 % больных, сразу начавших принимать высокую дозу, потребовалась ее коррекция» [17].

Переносимость аторвастатина, серьезные нежелательные явления в CARDS [18]. Разница между группами плацебо и аторвастатина по частоте серьезных побочных явлений, которые врачи каким-то образом связывали с изучаемым лечением (их было по 1,1 % в каждой группе) отсутствовала. Не было случаев рабдомиолиза. В каждой группе отмечено по одному случаю миопатии. Одинаково небольшой была частота повышения мышечных или печеночных ферментов (креатинкиназа превысила 10 ВГН у 10 и 2 больных, аланиновая трансфераза превысила 3 ВГН у 14 и 17 больных в группах плацебо и аторвастатина соответственно). Прекратили применение изучавшегося средства из-за побочных явлений 10 % больных в группе плацебо и 9 % — в группе аторвастатина. Случаи не сердечно-сосудистой смерти составили 3,2 и 2,5 % соответственно.

Клинической значение плейотропных эффектов статинов

В настоящее время увеличивается количество доказательств благоприятных эффектов статинов, не связанных с их классическим действием на липиды. Эти эффекты, получившее название плейотропных (от греч. pleio — много и tropos — способ), заключаются прежде всего в способности уменьшать выраженность воспалительных процессов, одним из доступных маркеров выраженности которых является С-реактивный белок. Влияние аторвастатина на данный показатель представлено в табл. 2. Именно с плейотропными эффектами связывают способность статинов уменьшать выраженность остеопороза и снижать риск переломов костей, снижать частоту развития деменции, сахарного диабета, сосудистых событий, улучшать психологические показатели, вызывать регрессию опухолей, улучшать сократимость желудочков при сердечной недостаточности. Также имеются доказательства того, что статины улучшают прогноз больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких, уменьшают риск неблагоприятных кардиальных событий при кардиальных и некардильных оперативных вмешательствах у больных с сердечно-сосудистой патологией, способствуют уменьшению частоты септических осложнений при инфекционных заболеваниях [19].

Заключение

Аторвастатин — лекарство, позволяющее добиться выраженного и стойкого уменьшения содержания в крови уровня ХС ЛПНП. При этом его применение способно остановить прогрессирование коронарного атеросклероза. Согласно результатам крупных рандомизированных испытаний у пациентов с ИБС, артериальной гипертензией и диабетом использование аторвастатина сопровождается достоверным клиническим эффектом. Положительное действие препарата у таких больных проявляется не только при исходно повышенном ХС ЛПНП, но и в случаях, когда терапия начинается при уровне ХС ЛПНП, еще недавно признаваемом целевым. Именно результаты изучения аторвастатина явились основанием для пересмотра целевых уровней ХС ЛПНП при сердечно-сосудистых заболеваниях и сахарном диабете. Учитывая приведенные выше данные, результаты предшествовавшего изучения других статинов, сведения о безопасности аторвастатина, можно сделать заключение, что его применение практически целесообразно не только у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом 2-го типа, но также при различных видах некардиальной патологии.

Поскольку мероприятия по превентивной терапии ИБС, ишемического инсульта и ТИА являются высокозатратными в связи с высокой стоимостью оригинальных статинов, является вполне обоснованным использование статинов-генериков. Применение генерических статинов при условии их доказанной сопоставимой эффективности с оригинальными статинами в отношении снижения ХС ЛПНП экономически более выгодно. Одним из таких препаратов является Тулип — эффективный и безопасный генерик аторвастатина. Показания к применению Тулипа могут быть распространены на все состояния с высоким риском развития осложнения коронарной болезни сердца независимо от пола, возраста, сопутствующего лечения, а также уровня холестерина липопротеидов низкой плотности в крови. Достоинством Тулипа является возможность приема препарата в любое время суток независимо от приема пищи.