Газета «Новости медицины и фармации» 7(240) 2008

Co времен публикации результатов исследования HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation study) возможность дальнейшего улучшения прогноза у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) продолжает оставаться в центре внимания.

Цель исследования HOPE состояла в том, чтобы доказать, что включение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) рамиприла и/или витамина Е в терапию больных высокого риска ССО без сердечной недостаточности (СН) или дисфункции миокарда левого желудочка (ЛЖ) снизит сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. В двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое испытание (РКИ) HOPE были включены 9 297 пациентов в возрасте ≥ 55 лет, имевших в анамнезе ИБС, перенесенный инсульт, атеросклероз периферических артерий, сахарный диабет (СД) в сочетании хотя бы еще с одним фактором риска (артериальная гипертония (АГ), повышенный уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности или микроальбуминурия (МАУ)). Критериями исключения из исследования были СН, низкая фракция выброса ЛЖ, терапия иАПФ или витамином Е, неконтролируемая артериальная гипертония, нефропатия, инфаркт миокарда или инсульт в течение предыдущих 4 нед. После рандомизации лечение рамиприлом начинали с 2,5 мг 1 раз в сутки, через неделю суточную дозу препарата увеличивали до 5 мг, а через 3 нед. — до 10 мг/сут. Витамин Е назначали в дозе 400 ME. Контрольные осмотры осуществляли через 1 и 6 мес., а затем — каждые 6 мес. Длительность терапии составила 5 лет.

В качестве первичной конечной точки была обозначена комбинация инфаркта миокарда (ИМ), инсульта или смерти от сердечно-сосудистой причины. При этом каждый из этих исходов анализировали отдельно. Вторичными и другими конечными точками были смерть от любых причин, случаи реваскуляризации миокарда, нестабильной стенокардии (включая госпитализации), СН (включая госпитализации), остановки сердца, а также новые случаи сахарного диабета и его осложнения.

Было установлено, что у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений прием иАПФ рамиприла приводил к снижению риска развития ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти на 22 % (14,0 % событий в группе рамиприла и 17,8 % в группе плацебо; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,70–0,86; p < 0,001) (рис. 1). Более того, по каждому анализируемому показателю (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт) было продемонстрировано положительное действие рамиприла: снижение риска составило 26, 20 и 32 % (для всех показателей по сравнению с плацебо, p < 0,001). Риск смерти от всех причин при лечении рамиприлом снизился на 26 % (95% ДИ 0,75–0,95, р = 0,005).

Следует отметить, что иАПФ рамиприл у больных с высоким риском ССО вызывал достоверное снижение потребности в процедурах по реваскуляризации миокарда (на 15 %, p = 0,002), частоты случаев остановки сердца (на 38 %, p = 0,02), прогрессирования стенокардии (на 11 %, p = 0,004), случаев развития СН (на 23 %, p < 0,001), но не госпитализаций по поводу данного состояния (на 12 %, p = 0,25), а также новых случаев СД (на 34 %, p < 0,001) и осложнений, связанных с СД (на 16 %, p = 0,03).

Благоприятный эффект рамиприла в отношении развития ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти был сопоставим в подгруппах больных СД и без него, мужчин и женщин, страдавших и не страдавших сердечно-сосудистыми заболеваниями, в возрасте моложе и старше 65 лет, страдавших и не страдавших АГ, с МАУ и без MAУ. Результаты лечения были сходными у пациентов, страдавших и не страдавших ИБС, перенесших и не перенесших ИМ, эффект лечения не зависел от сопутствующей терапии (аспирин и другие антитромбоцитарные средства, бета-блокаторы, гиполипидемические и антигипертензивные препараты).

Основными причинами прекращения лечения в группе больных высокого риска, принимавших рамиприл, стали кашель (7,3 против 1,8 % в контрольной группе), гипотония или головокружение (1,9 против 1,5 % в контрольной группе). В свою очередь, плацебо чаще отменяли вследствие неконтролируемой АГ (3,9 против 2,3 % в группе рамиприла).

Доля больных, продолжавших прием рамиприла в дозе 10 мг/сут., через 1 год составила 82,9 %, через 2, 3 и 4 года — 74,6, 70,9, 62,4 % соответственно, а в конце исследования — 65 %. Значение дозы иАПФ рамиприла, равной 10 мг/сут ., для лечения больных с высоким риском ССО было продемонстрировано в ряде дополнительных исследований, выполненных в рамках РКИ НОРЕ.

Так, в исследовании SECURE (Study to Evaluate Carotid Ultrasound changes in patients treated with Ramipril and vitamin E) были изучены антиатеросклеротические эффекты рамиприла. Исследование SECURE было рандомизированным двойным слепым в параллельных группах, по факторному протоколу 3 ´ 2 испытанием, в которое были включены 732 пациента старше 55 лет с высоким риском ССО (у 612 из них имели место ишемическая болезнь сердца (ИБС), АГ и гиперхолестеринемия — 36,1 и 46,7 % соответственно). После рандомизации больные принимали рамиприл в дозах 2,5 и 10 мг/сут. или плацебо. Длительность наблюдения составила 4,5 года. При ультразвуковом исследовании сонных артерий осуществлялось измерение толщины слоя интима-медиа (ТИМ) в 1–2 сегментах (в области общей сонной артерии и бифуркации).

Было обнаружено, что при отсутствии достоверных различий в реакции артериального давления (АД) на прием 2,5 и 10 мг рамиприла в сутки (обе дозировки препарата обеспечивали достоверное по сравнению с плацебо снижение АД) только максимальная доза рамиприла вызывала значимое по сравнению с плацебо замедление прогрессирования толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (рис. 2). Так, в группе плацебо прирост ТИМ сонной артерии составил 0,022 мм в год, а у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, принимавших рамиприл в дозах 2,5 и 10 мг/сут., — 0,018 мм в год (н.д.) и 0,014 мм в год (на 37 % по сравнению с плацебо, p = 0,028) соответственно.

Антиатеросклеротическому эффекту рамиприла, наблюдаемому при приеме 10 мг препарата, соответствовали наименьшие значения первичной конечной точки, принятой в исследовании HOPE (инфаркт миокарда + инсульт + смерть от сердечно-сосудистых причин): 16,8 % в группе плацебо против 13,9 и 1 2,7 % в группах больных, принимавших рамиприл в дозах 2,5 и 10 мг/сут.

Дозозависимое влияние рамиприла проявлялось не только в его антиатеросклеротическом действии, но и в позитивном влиянии препарата на процессы ремоделирования левого желудочка. E.M. Lonn и соавт. проанализировали влияние рамиприла на массу ЛЖ, толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ, фракцию выброса ЛЖ, а также конечно-диастолический и конечно-систолический объемы ЛЖ. Изменения большинства изучаемых параметров были достоверны в случаях, если пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений принимали рамиприл в суточной дозе 10 мг. Динамика изменений конечно-диастолического и конечно-систолического объемов (АКДО, АКСО) ЛЖ в процессе терапии рамиприлом приведена на рис. 3.

Вслед за исследованием НОРЕ проведен ряд РКИ, в которых изучалась эффективность иАПФ при стабильной ИБС (указания на ИБС в анамнезе в исследовании HOPE имели место у 79,5 % пациентов, принимавших рамиприл, и у 81,4 % больных, получавших плацебо). При этом исследование HOPE стало тем РКИ, с которым впоследствии сравнивались другие исследования, а также явилось основой для формирования современных рекомендаций по лечению больных стабильной стенокардией иАПФ (наряду с исследованием EUROPA).