Журнал «Медицина неотложных состояний» 2(15) 2008

Пусть не хватает сил, но желание все же похвально.
Овидий

Профилактика нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу является наиболее актуальной задачей клинической ангионеврологии. Несмотря на внедрение массы новых препаратов, создание системы профилактики инсультов в практически всех развитых странах, количество случаев острых нарушений мозгового кровообращения увеличивается [3].

Всего в 2007 году в Донецкой области зарегистрировано 15 464 инфаркта мозга. Умерли от последствий инсульта 13 235 человек. Цереброваскулярная патология находится на первом месте среди причин стойкой утраты трудоспособности. Летальность в течение первого года после инсульта составляет 35–38 %, а в целом нарушения мозгового кровообращения являются причиной четверти всех смертельных исходов. Поражение прецеребральных артерий у больных ишемической болезнью мозга после перенесенного острого инсульта носит распространенный характер. В 87 % поражаются две и более артерии. В 2/3 наблюдений страдают сосуды трех и более сосудистых бассейнов головного мозга. У 50 % больных обнаруживают полную непроходимость хотя бы одной прецеребральной артерии, а у 70 % — гемодинамически значимый стеноз. Интракраниальные поражения обнаруживают в 4 раза реже. Чаще от окклюзионно-стенотических поражений страдают артерии каротидного бассейна (на 20 % чаще, чем базилярные) [3, 5, 8].

Очевидно, что устранение основной причины ишемического инсульта (коррекции значимого стеноза или патологической извитости) в популяционно сопоставимых цифрах может реально влиять на заболеваемость этой грозной патологией. По нашей оценке, согласно самым скромным подсчетам, в Украине необходимо выполнять до 30 тыс. операций на сонных артериях (СА), однако сосудистые и нейрохирургические отделения вместе взятые оперируют до тысячи пациентов. Приводим некоторые данные Канадского института информации о здоровье о расчетной необходимости каротидных эндартерэктомий (КЭ) в Канаде (рис. 1).

Подведя итоги, мы видим, что на 1 млн населения необходимо выполнять до 7 тысяч каротидных эндартерэктомий.

Причину малого количества операций на сонных артериях чаще всего связывают с тем, что неврологи не направляют пациентов, однако я не могу с этим согласиться. Все дело в желании клиники. Очень простой путь наполнения отделения пациентами с данной патологией: бесплатный ультразвуковой скрининг симптомной категории пациентов — направление к неврологу отделения — письменное заключение последнего — оценка результатов через год.

Очень важно показать неврологам положительные результаты хирургического лечения и доказать, что основным звеном в лечении данной категории пациентов остается неврологическая служба. В подтверждение своих слов приведу высказывание одного из ведущих неврологов г. Донецка, работающего в Центре реконструктивной ангионеврологии Института неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака АМН Украины: «Мне иногда хочется, чтобы у пациента в результате обследования был определен каротидный стеноз или извитость — в этом случае мы можем реально помочь больному».

Однако любая операция представляет собой определенный риск развития ранних и поздних осложнений, и нивелирование их, пусть даже с некоторым избытком, отвечает поговорке «Цель оправдывает средства» [4, 9, 12].

Риск осложнений, связанный с операцией каротидной эндартерэктомии, в первую очередь при остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК), разными авторами оценивается в пределах 0,9–6 %. Пережатие СА является непосредственной причиной 5–30 % периоперационных ОНМК от их общего количества [6–12].

В связи с вышеизложенным, очевидна необходимость защиты головного мозга во время операций на каротидном бассейне от гипоксии.

Цель исследования. Определение путей медикаментозной и технической защиты головного мозга во время выполнения каротидной эндартерэктомии.

Материал и методы

В Центре реконструктивной ангионеврологии, в отделе неотложной и восстановительной хирургии ИНВХ им. В.К. Гусака АМНУ с 2001 по 2007 г. находились на лечении 876 пациентов с верифицированной патологией сонных артерий: 712 мужчин и 164 женщины. Оперированы 565 пациентов (432 мужчины и 133 женщины).

Всем больным проведено допплерографическое исследование для определения уровня поражения экстракраниальных сосудов.

Ультразвуковые исследования проводились на аппарате Sonoline Elegra advanced фирмы Siemens. Для локации и измерения просвета и толщины комплекса интима-медиа и показателей кровотока в общей сонной артерии (ОСА) применялся линейный датчик с магистральной частотой 7,5 МГц. Измерение просвета проводилось в дуплексном режиме с цветным допплеровским картированием потоков.

Следующим этапом отбора больных для оперативного лечения стала нейровизуализация в виде МРТ- и КТ-исследований. МРТ-исследование (Gyroscan Intera 1.Т) использовалось для определения состояния артерий вилизиева круга (ВК), наличия зоны предшествующих инфарктов, сопутствующей патологии. В настоящее время чувствительность МРТ в раннем выявлении признаков ишемического поражения головного мозга превышает чувствительность КТ и составляет около 90 % против 60 %. КТ-исследование проводилось на аппарате SOMATOM Emotion DUO (Siemens) с применением болюсного усиления. Задачей лучевых методов оценки состояния головного мозга является исключение иных, нежели ишемия, причин неврологического дефицита и в обязательном порядке — оценка состояния артерий вилизиевого круга. На основании МР-ангиографии были выделены группы больных высокого риска — с полностью разомкнутым ВК, среднего риска, — у которых ВК разомкнут с одной стороны, и низкого риска — с замкнутым ВК.

Ангиографическое исследование выполнено у 86 пациентов. Показанием к ангиографии служили в основном продленные стенозы и подозрение на интракраниальное поражение.

Показаниями к оперативному лечению стали:

1. Стеноз более 70 % на непораженной стороне.

2. Стеноз более 60 % при двустороннем поражении.

3. Стеноз любой степени при выраженной деструкции бляшки на непораженной стороне головного мозга.

4. Множественные лакунарные инсульты в дополнение к основному очагу в пораженном полушарии головного мозга при степени стеноза более 60 %.

5. Гемодинамически значимая патологическая извитость сонных артерий, сопровождающаяся клиническими проявлениями.

Противопоказаниями к операции явились субтотальные поражения мозгового вещества на стороне перенесенного инсульта с образованием гигантских кист, интракраниальное эшелонирование поражения сосудов вилизиева круга, невозможность добиться, несмотря на проводимую предоперационную подготовку, достаточного для постановки шунта времени безопасного пережатия сонной артерии на стороне операции.

Некоторые предпосылки использования внутреннего шунта (ВШ) в каротидной хирургии [1, 7, 12]:

1. У больных, перенесших КЭ без шунта, в 6,8 % обнаруживался клинически не проявившийся инфаркт мозга, чего не наблюдалось у больных с шунтом.

2. Перенесенное ОНМК увеличивает риск периоперационной ишемии головного мозга, что оправдывает рутинное использование ВШ у данной категории больных.

3. Применение ВШ поддерживает мозговой кровоток во время КЭ, что предотвращает риск развития ишемического инсульта.

4. Применение ВШ позволяет выполнить основной этап операции без спешки и опасения развития ишемического инсульта.

5. С практикой хирурги привыкают к ВШ, и он не может быть помехой к реконструкции.

6. Увеличение времени операции при адекватной мозговой перфузии не влияет отрицательно на результаты КЭ.

7. Даже при функционирующем ВК контралатеральный стеноз внутренней сонной артерии (ВСА) резко усиливает риск КЭ, а ее окклюзию большинство авторов считают абсолютным показанием к использованию ВШ.

Некоторые особенности ишемического поражения мозга во время пережатия ВСА

Мозговая ткань является особенно чувствительной к перекисно-обусловленному повреждению из-за высокого содержания железа, высокого содержания полиненасыщенных липидов и бедной антиоксидантной системы. Следовательно, перекисный механизм вовлекается в процесс ишемического реперфузионного повреждения мозговой ткани, которое в моделях на животных может быть предупреждено или ослаблено применением антиоксидантной терапии. Каротидная эндартерэктомия представляется как отдельный эпизод фокальной ишемии головного мозга с последующей реперфузией. Эта парадигма ишемического реперфузионного повреждения мозговой ткани имеет как преимущества, так и недостатки патофизиологической модели и ишемического повреждения нейронов. Использование внутреннего шунта во время операции уменьшает тяжесть повреждения, таким образом, клинически значимые повреждения нейронов наблюдаются редко. Тем не менее большими преимуществами этой модели являются клиническая база, контролируемость и возможность оценки тяжести ишемического инсульта с помощью полимодального мониторинга, основанного на транскраниальной допплерографии, определении газового насыщения венозной крови и регистрации электрофизиологических данных вследствие церебральной ишемии. Более того, возможность забора образцов артериальной и венозной крови позволяет изучить колебания уровня биологически значимых соединений в циркулирующей крови.

Имеются работы, в которых каротидная эндартерэктомия использована в качестве клинической модели ишемии головного мозга, и характер изменений индикаторов ишемического повреждения в плазме коррелировал с тяжестью ишемии, определенной яремной оксиметрией.

Для приблизительной проверки гипотезы ишемического повреждения мозга во время пережатия ВСА проведено субисследование. После получения согласия 50 пациентам (средний возраст 63 ± 4 года, от 54 до 76 лет) была выполнена КЭ. Группа включала 4 женщин и 46 мужчин. У всех пациентов показанием к КЭ был симптоматический стеноз сонных артерий более 70 %, который подтверждался сонографически.

Перед операцией проводилась проба Матаса, в соответствии с полученными результатами определялась целесообразность проведения внутрипросветного шунтирования. У всех пациентов КЭ выполнялась под общим обезболиванием (натрия оксибутират 20 мл, тиопентал натрия 2 мг/кг). 18 пациентам во время КЭ проводилось внутрипросветное шунтирование шунтом Пруитт — Инахара 9F фирмы LeMaitre.

Для исследования некоторых биохимических особенностей во время пережатия внутренней сонной артерии пациенты были разделены на две группы — с ВШ и без ВШ. Образцы венозной и артериальной крови собирались непосредственно перед каротидным клипированием и спустя 10 мин после восстановления каротидного кровотока. Определялись напряжение CO₂, O₂, содержание в плазме NO, катаболической тимидинфосфорилазы (ТФк), анаболической тимидинфосфорилазы (ТФа).

Количество образующегося в тканях оксида азота (NO) определяли по его стабильному метаболиту (NO² — нитрит-анион) с помощью реактива Грисса спектрофотометрическим методом, описанным в литературе [6]. Реактив Грисса готовили, смешивая 1 часть 0,1% нафтилэтилендиамина гидрохлорида в дистиллированной воде с 1 частью 1% сульфаниламида в 5% НзРС > 4 непосредственно перед определением. Определение NO² проводили в депротеинизированных образцах, которые готовили, добавляя к 0,5 мл образца 0,1 мл 35% сульфосалициловой кислоты. Через 30 мин образующийся осадок белка устраняли центрифугированием при 10 000 об. в течение 10 мин, нейтрализовали 5% раствором NaOH и в аликвоте определяли NO², добавляя реактив Грисса в соотношении 1 : 1 (V : V). Определяли величину экстинкции при 543 нм через 5 мин после смешивания. Количество NOi определяли по калибровочной кривой.

Содержание катаболической тимидилфосфорилазы в плазме определялось по следующей методике: пробы (представляющие смесь раствора тимидина — 0,1 мл, калий-фосфатный буфер (рН = 7,4) — 0,3 мл, сыворотка, разведенная в 10 раз, — 0,16 мл) инкубируются в термостате 30 мин при 37 °С. После инкубации в контрольные пробы добавляется сыворотка — 0,16 мл. Реакция останавливается кипящей водяной баней — 3 мин. Для осаждения добавляется 2,5 мл 0,01% раствора гидроксида натрия. Выпавший в осадок белок удаляется центрифугированием при 3000 об./мин, 2 мин. Спектрофотометрирование производится на СФ-46 при 300 нм (водородная лампа). Активность тимидинфосфорилазы определяется по формуле:

где А — единица ферментативной активности, нмоль/мин х мг; E_on — коэффициент экстинкции опытной пробы; Е_к — коэффициент экстинкции контрольной пробы; К — коэффициент пересчета из усл.ед. в нмоль/мин х мг; для ТФк = 128, для Тфа = 24; С_белка — концентрация белка по Лоури, мг/мл; Е_мах — максимальный коэффициент экстинкции тимина (тимидина), который определяется следующим образом: 0,2 мл раствора тимина (тимидина) в 2,8 мл раствора гидроксида натрия; 0,16 — объем добавляемой сыворотки, мл.

За единицу ферментативной активности принимают увеличение экстинкции тимина (тимидина для анаболической тимидинфосфорилазы) при 300 нм на 1 мг белка в течение 30 мин инкубации. Полученные результаты были обработаны с помощью программы Statistica 6.0.

Результаты

В табл. 1 представлены полученные результаты интраоперационных измерений.

Сравнение центральных тенденций двух независимых выборок. Критерий Манна — Уитни. Двусторонняя критическая область. Центральные тенденции отличаются на уровне значимости p < 0,001 (р = 0,001). Сравнение формы распределения двух выборок. Критерий хи-квадрат. Распределения отличаются на уровне значимости p < 0,001. Группы сравнивались попарно.

Показатели NO в обеих группах до пережатия сонной артерии существенно не отличались.

После восстановления кровотока (реперфузии) было отмечено повышение венозно-артериального градиента NO в обеих группах, которое было более выражено в группе без использования внутреннего шунта (рис. 2).

Исходный уровень яремно-артериального градиента ТФк был повышен в группе с шунтом.

В период реперфузии отмечается падение яремно-артериального градиента концентрации ТФк по сравнению с эти показателем до пережатия в обеих группах.

Снижение яремно-артериального градиента концентрации ТФк было более значительным в группе с шунтированием (рис. 3).

На основании исходных данных яремно-артериальный градиент ТФа был выше у пациентов с неадекватным коллатеральным кровотоком (группа с шунтированием). После восстановления кровотока отмечается рост этого показателя в обеих группах. Причем рост в группе с шунтом оказался более значительным по сравнению с группой без шунта (рис. 4).

В настоящее время существует две гипотезы, объясняющие механизм замедленной гибели нейронов как результат ишемического/реперфузионного повреждения. Выдвинутая Olney гипотеза эксайтотоксической смерти нейронов, объясняющая роль возбуждающих аминоацидергических нейротрансмиттеров (так называемый глутамат-кальциевый каскад) в процессе повреждения нейронов головного мозга, относится преимущественно к случаям острого периода ишемии. Для объяснения природы реперфузионного повреждения существует гипотеза свободных радикалов, основанная на том, что генерация пула активного кислорода приводит к перекисному окислению фосфолипидов с последовательным повреждением структуры мембран, запуская «порочный круг» повреждения нейронов. Следует отметить, что перекисное окисление липидов (ПОЛ) является универсальным механизмом повреждения нейрональных мембран, однако если в остром периоде ишемии ПОЛ активируется на последнем этапе (амплификации) глутамат-кальциевого каскада, то в условиях избыточной оксигенации при реперфузии возможно прямое повреждение нейрональных мембран активными формами кислорода.

Эти явления обеспечивают концептуальную основу для объяснения замедленной смерти нейронов после периода ишемии/реперфузии. При выполнении каротидной эндартерэктомии врач сталкивается с необходимостью временного выключения кровотока в уже пораженной части мозга. Таким образом, КЭ является основной клинической моделью при изучении очагового повреждения головного мозга вследствие церебральной ишемии/реперфузии у пациентов.

Открытым остается вопрос об источниках кислородных свободных радикалов (КСР) и о значимости вклада каждого в их генерацию. В настоящее время после многочисленных экспериментальных исследований на животных принято считать, что основным источником КСР является эндотелиальная адгезия полинуклеаров, которые генерируют КСР и активные формы азота, являясь основным звеном в генезе реперфузионного поражения головного мозга после очаговой ишемии.

У пациентов группы без использования ВШ яремно-артериальный градиент концентрации МДА оставался почти неизменным во время исследования. У пациентов группы с ВШ яремно-артериальный градиент МДА отличался от показателей группы без ВШ. Наиболее значительные изменения градиента МДА происходили после 20-минутного пережатия ВСА без использования внутреннего шунта. Градиент МДА повышался по сравнению с исходными данными — 34 ± 26 нмоль/л до 130 ± 49 нмоль/л в конце периода окклюзии. Исходный уровень яремно-артериального градиента ТФк был повышен в группе с шунтированием. Наибольшие изменения градиента концентрации ТФк в крови наблюдались в период реперфузии, при этом отмечается падение яремно-артериального градиента концентрации ТФк по сравнению с этим показателем до пережатия в обеих группах. Падение яремно-артериального градиента концентрации ТФк было более значительно в группе с шунтированием.

Индикация КСР, таких как супероксидные анионы, перекись водорода и особенно токсический гидроксильный радикал, затруднена из-за их короткого времени жизни. Поэтому для индикации образования свободных радикалов используется определение субпродуктов ПОЛ. МДА — это трикарбоновый комплекс, который отражает и аутооксидацию, и кислородопосредованное перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот, особенно арахидоновой кислоты. Следует отметить, что существуют другие источники образования МДА, кроме процессов ПОЛ. В некоторых тканях МДА может образовываться неферментативным или ферментативным путем, например человеческой тромбоцитарной синтетазой. Тем не менее существенное повышение градиента МДА в группе с шунтированием в церебральном сосудистом русле является индикатором ПОЛ, имеющего место в церебральном сосудистом русле даже после короткого периода неполной церебральной ишемии. Значительный рост градиента МДА является свидетельством того, что некоторая степень церебральной ишемии присутствует у пациентов с шунтированием во время каротидной окклюзии. Очень важно, что активация ПОЛ в головном мозге индуцировалась реперфузией даже при таком сравнительно коротком периоде очаговой церебральной ишемии.

Увеличение образования КСР в постишемическом реперфузионном периоде стимулировало перекисное повреждение белков и липидов и ухудшало функцию митохондрий. В экспериментах на животных с двухчасовой окклюзией средней мозговой артерии было показано, что и митохондриальная функция, и биоэнергетическое клеточное состояние существенно восстанавливались только в первый час после реперфузии и ухудшались снова в период 2–4 часа после реперфузии. Для определения источника КСР была выдвинута гипотеза повреждения ишемизированной мозговой ткани в результате активации процессов пролиферации, опосредованных реакцией полимононуклеаров и астроглии. Для проверки этой гипотезы было исследовано содержание маркера процессов пролиферации — тимидинфосфорилазы. Известно, что этот фермент регулирует обратимое превращение тимина в тимидин. Тимидин, являясь субстратом для тимидинкиназы, далее используется для синтеза ДНК. Существуют два изомера ТФ — анаболическая ТФ превращает тимин в тимидин, катаболическая ТФ конкурирует с ТФа, катализируя эту реакцию в обратном направлении. Изменение активности этих двух ферментов выявляется при активации процессов пролиферации (ангиогенеза в частности).

Изменение яремно-артериального градиента концентрации ТФа, выявленное в данном исследовании, позволяет говорить о том, что при неадекватной церебральной перфузии (в группе с шунтированием) имеется повышение активности этого фермента до операции с последующим ростом в периоде реперфузии, что свидетельствует об усилении активности полимононуклеаров и глиальной реакции в пре- и постишемическом периоде у данной группы. Это подтверждается выявленным одновременно усилением процессов ПОЛ на примере динамики яремно-артериального градиента концентрации МДА.

Снижение яремно-артериальной градиента концентрации ТФк, обратно коррелируя с динамикой ТФа, подтверждает предположение об активации процессов пролиферации в ишемизированной мозговой ткани.

Степень активации процессов пролиферации находится в прямой связи со степенью церебральной перфузии. Это подтверждается тем, что изменения яремно-артериального градиента концентрации обоих изомеров ТФ наиболее выражены в группе с критическим снижением мозгового кровотока, подтвержденным интраоперационно (группа с шунтированием). Сочетание характера динамики маркеров пролиферации (ТФа и ТФк) и маркера ПОЛ (МДА) позволяет предположить, что имеется взаимосвязь этих процессов, и сделать вывод о значительной роли активации полимононуклеаров и глиальных элементов в индукции повреждения нейронов.

В заключение нужно отметить, что мы продемонстрировали активацию ПОЛ в течение кратковременной неполной ишемии/реперфузии у пациентов, подвергнувшихся каротидной эндартерэктомии. Несмотря на то что количественно роль каждого элемента пока еще не определена, эти данные показывают, что путь катаболизма АТФ, NO-метаболизм и клеточные факторы (как полинуклеары), вероятно, играют значительную роль в продукции реактивной разновидности кислорода (ROS) в условиях ишемии/реперфузии.

Из вышеизложенного следуют некоторые выводы:

1. Каротидная эндартерэктомия является клинической моделью для изучения процессов мозговой ишемии/реперфузии.

2. При каротидной эндартерэктомии наблюдается активация ПОЛ в периоде мозговой реперфузии, более выраженная в группе с неадекватным церебральным кровотоком (группа с шунтированием).

3. При каротидной эндартерэктомии имеется активация процессов пролиферации в мозговой ткани, более выраженная в группе с неадекватным церебральным кровотоком (группа без ВШ).

4. Существует взаимосвязь между процессами ПОЛ и процессами пролиферации в мозговой ткани.

Результаты оперативного лечения больных с поражением сонных артерий приведены в табл. 2.

Летальные исходы в послеоперационном периоде связаны с патологией сердца (2 инфаркта миокарда и одна аритмологическая смерть).

То, что во время пережатия ВСА практически всегда возникает оксидантный стресс, обусловливает два, возможно спорных, положения.

1. Необходима препаратная защита мозга во время пережатия ВСА.

Основываясь на данных литературы, логическом смысле и собственном опыте в течение последних 2 лет, мы применяли следующую схему интраоперационного введения препаратов по точкам операции:

а) введение гепарина 5000 ед за 5 мин до пережатия ВСА;

б) введение Цераксона 1000 мг за 5 мин до пережатия ВСА;

в) введение Актовегина 20% раствора медленно в вену за 10 мин до включения кровотока со скоростью 40–50 капель в минуту.

Почему нами выбраны цитиколин (Цераксон) и Актовегин?

При развитии ишемии головного мозга возникает снижение уровня аденозинтрифосфата, что приводит к утечке ионов через клеточные мембраны, деполяризации мембран, высвобождению глутамата и других возбуждающих аминокислот, приводящих к гибели нейронов по механизмам апоптоза и некроза. В экспериментальных исследованиях показано снижение активности участвующих в апоптозе нейронов каспаз и прокаспаз при введении цитиколина. Цитиколин уменьшает потерю фосфолипидов, снижает образование полиненасыщенных жирных кислот, замедляет процессы перекисного окисления липидов [9].

Цитиколин стимулирует биосинтез структурных фосфолипидов в мембране нейронов, что способствует улучшению функции мембран, в том числе функционированию ионообменных насосов и нейрорецепторов. Благодаря стабилизирующему эффекту на мембрану цитиколин оказывает противоотечное действие, уменьшает отек мозга.

Под влиянием Актовегина значительно повышаются диффузия и утилизация кислорода клетками различных органов и тканей, в том числе и альвеол легких, что приводит к улучшению оксигенации в микроциркуляторной системе. Одновременно улучшается анаэробный энергообмен в эндотелии сосудов, сопровождающийся высвобождением эндогенных веществ с мощными вазодилатирующими свойствами — простациклина и оксида азота. В результате улучшается перфузия органов и снижается периферическое сопротивление [10]. Активации кислородного энергообмена практически во всех органах, находящихся в состоянии метаболической недостаточности, способствуют усиление обмена высокоэнергетических фосфатов в клетке, активация ферментов окислительного фосфорилирования и ускорение синтеза углеводов и белков и распада продуктов анаэробного гликолиза.

Следовательно, сочетание Цераксона и Актовегина позволяет нивелировать нежелательные последствия пережатия сонной артерии при каротидной эндартерэктомии.

2. Можно оперировать без шунта. А лучше ли это?

Мы применили ВШ у 184 пациентов. Ни у одного не наблюдалось специфических для шунта осложнений (тромбоза и расслоения стенки артерии), в послеоперационном периоде не отмечено стойких ишемических поражений головного мозга.

Необходимо подчеркнуть, что оперативное лечение каротидных поражений требует дальнейшего изучения и совершенствования медикаментозной и технической защиты мозга.