Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (241) 2008 (тематический номер)

Термином «гипертензивный криз» (ГК) принято характеризовать значительное, нередко внезапное повышение артериального давления (АД), которое может сопровождаться развитием тяжелых сосудистых осложнений с поражением жизненно важных органов и требует ургентной помощи. Развитие ГК характеризуется острым повышением степени сердечно-сосудистого риска с резким возрастанием частоты различных осложнений. Лечение ГК представляет один из противоречивых разделов кардиологии в целом и отечественной кардиологии в особенности. Одной из важных при этом является выделяемая M. Neutel (2006) проблема «упрощенности и гиперэкономичности» лечебных подходов. Она характеризуется тем, что в публикуемых сейчас руководствах (в т.ч. крупных) и обзорах, посвященных ГК, просто перечисляются варианты ГК и рекомендуемые для лечения каждого из них препараты, без указания на какую-либо стратегию индивидуального выбора конкретных лекарственных средств. Такой упрощенный подход способствует уменьшению интереса к проблеме ГК, и действительно, лечению ГК за последние годы в зарубежной литературе посвящено относительно немного работ. Это отчасти отражает и экономический аспект проблемы: препараты, применяемые в лечении ГК, представляют небольшой интерес для фармацевтической индустрии. Это в полной мере отражает и ситуацию с лечением ГК, развивающимся у больных с хронической болезнью почек (ХБП), в том числе при наличии хронической почечной недостаточности (ХПН). Так, в лечении ГК при ХПН, в соответствии с мнением Agabiti-Rosei (2006), могут использоваться петлевые диуретики (из которых в Украине до последнего времени применяли исключительно фуросемид) и блокаторы кальциевых каналов (отсутствующие в широкой лечебной практике нашей страны внутривенные формы верапамила и никардипина). Определенная роль при ГК на фоне ХПН отводится также нитратам. Относительно применения β-адреноблокаторов (β-АБ) мнения международных экспертов достаточно разноречивы. Применения таких β-АБ, как пропранолол и эсмолол, вследствие риска снижения почечного плазмотока и уменьшения клубочковой фильтрации у этих больных рекомендуют избегать; в то же время использование лабеталола признается у таких больных вполне оправданным и достаточно безопасным. Необходимо отметить, что данные о применении лабеталола при ГК на фоне ХПН представлены лишь в немногочисленных сообщениях. В течение последних нескольких лет на отечественном фармацевтическом рынке появились еще два препарата, которые потенциально могут занять важное место в купировании ГК у больных с ХБП, в том числе при ХПН. Это внутривенный торасемид (петлевой диуретик) и лабеталол (неселективный β-АБ с α1-адреноблокирующей активностью). Оба эти препарата, в соответствии с международными рекомендациями последних лет, могут быть использованы в лечении ГК при ХПН.

Целью настоящей работы явилось изучение непосредственных и отдаленных результатов применения торасемида и лабеталола у больных с ГК при ХПН.

Материал и методы

Под проспективным наблюдением находились 29 больных с ХБП и ХПН (14 мужчин и 15 женщин, средний возраст 46,9 ± 17,3 года), у которых имели место 32 эпизода ГК. Каждый эпизод ГК рассматривали как отдельный случай. Во всех случаях ХПН имела место до развития ГК. ХБП была представлена хроническим гломерулонефритом (ГН) у 16 больных, волчаночным ГН — у 6, диабетическим гломерулосклерозом — у 7. Среди больных с хроническим ГН его морфологические формы были установлены у 12 и включали мезангиальный пролиферативный ГН у 6, мезангиокапиллярный — у 4 и мембранозный — у 2; у 3 больных волчаночным ГН с установленной морфологической картиной почек имел место диффузный пролиферативный ГН. Наличие и степень выраженности ХПН устанавливали в соответствии с рекомендациями Украинской ассоциации нефрологов, 2005 (с определением стадии ХБП по уровню клубочковой фильтрации (КФ), подсчитывавшейся по формуле Cockroft — Gault). ГК развивался на фоне ХБП II стадии (уровни КФ 60–89 мл/мин/1,73 м²) в 9 случаях, на фоне ХБП III стадии (уровни КФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) — в 13 случаях и на фоне ХБП IV стадии (уровни КФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) — в 10 случаях.

Для диагностики ГК использовали критерии, предложенные отечественными и международными экспертами. Наличие ГК констатировали при значительном и быстром (со слов больного, в течение 1–2 суток) нарастании АД до следующих значений: диастолического АД до 120–140 мм рт.ст.; систолического АД — на 20–100 мм рт.ст., диастолического АД — на 10–50 мм рт.ст.; систолического и/или диастолического АД на 30 % в сравнении с исходными величинами. Для установления наличия ГК учитывали наряду с абсолютными/относительными цифрами АД также скорость повышения АД, наличие сопутствующих сосудистых нарушений и органных поражений. Сроки наблюдения составили от 6 до 43 месяцев, в среднем 22,1 ± 9,4 мес.

Наблюдение за больными в течение первых дней ГК осуществляли в условиях блока интенсивной терапии. Измерение АД проводили сфигмоманометром, в течение первых 6 часов от момента поступления больного — каждые 15 мин. В 15 случаях в первые сутки пребывания больного в клинике выполняли суточное мониторирование АД. Всем больным проводили стандартное эхокардиографическое и допплерографическое исследование (с оценкой размеров камер сердца, подсчетом массы миокарда левого желудочка и индекса массы, оценкой систолической функции левого желудочка и параметров диастолического наполнения по трансмитральному кровотоку). Кроме того, у всех больных определяли объемы циркулирующей крови, плазмы и эритроцитов методом разведения красителя (синий Эванс Т-1824).

При лечении использовали опубликованные за последние годы соответствующие рекомендации. Все наши больные не имели противопоказаний к назначению петлевых диуретиков, нитратов, β-АБ. У всех применяли внутривенное введение нитратов (нитроглицерина или изосорбида динитрата). В зависимости от особенностей других компонентов лечебной тактики были выделены две группы: группа 1 (17 случаев ГК) получала фуросемид внутривенно; группа 2 (15 случаев ГК) получала торасемид (Трифас, «Берлин-Хеми Менарини АГ») внутривенно и лабеталол внутривенно. Результаты лечения оценивались отдельно для каждой группы.

Подбор дозировок использовавшихся нами в лечении ГК лекарственных препаратов осуществлялся строго индивидуально, с учетом состояния функции почек. Нитраты применяли в виде внутривенной инфузии: нитроглицерин в начальной дозе 0,5–1,0 мкг/кг/мин, в последующем — 5–6 мкг/кг/мин; изосорбида динитрат в начальной дозе 2 мг/ч, в последующем — 4–5 мг/ч. Лабеталол применяли внутривенно, сначала в виде болюса 20 мг, в последующем либо вводили повторные болюсы 20–40 мг, либо выполняли инфузию со скоростью 2 мг/мин; максимальная суточная доза ни в одном из случаев не была более 140 мг. Фуросемид применяли внутривенно (исходно 40–80 мг, с увеличением последующей дозы при необходимости), в части случаев использовали внутривенное инфузионное введение (со скоростью 10–40 мг/ч в зависимости от состояния функции почек). Торасемид использовали для внутривенного введения (исходно — 10–20 мг, с увеличением последующей дозировки при необходимости) либо для внутривенного инфузионного введения (со скоростью 5–20 мг/ч).

Оценивали непосредственные и отдаленные результаты лечения. Положительным непосредственным результатом считали устойчивое и плавное снижение АД без его чрезмерного уменьшения (в течение первого часа лечения — на 10–15 %, в течение первых суток — на 20–30 % по сравнению с исходным значением) при отсутствии существенного дополнительного снижения функции почек, а также осложнений терапии. После купирования клинических проявлений ГК все больные получали индивидуально подобранную на основании соответствующих международных рекомендаций терапию (рено- и кардиопротекторную, включая контроль артериальной гипертензии, использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или антагонистов ангиотензина II (при возможности), коррекцию нарушений липидного профиля статинами, коррекцию анемии препаратами человеческого рекомбинантного эритропоэтина и др.).

При статистической обработке в зависимости от характера распределения данных использовали параметриче ские или непараметрические методы. Для выявления различий непосредственной эффективности разных лечебных подходов применяли мультивариантный логистический регрессионный анализ с пошаговым регрессионным подходом, подсчетом степеней риска (OR — odds ratio) и доверительных интервалов (CI — confidence intervals). Отдаленные результаты лечения оценивали путем построения графиков кумулятивных частот сердечно-сосудистых и почечных осложнений с помощью метода Kaplan — Meier; различия этих частот между группами определяли с помощью теста log-rank. Уровни р < 0,05 считали значимыми.

Результаты

Выделенные нами группы не имели существенных отличий по полу, возрасту, распределению по вариантам и стадиям ХБП, времени от начала ГК до поступления в клинику, уровням систолического и диастолического АД (САД и ДАД соответственно) и частоте сердечных сокращений (ЧСС) в начале лечения, изучавшимся эхокардиографическим параметрам, объемам крови (все р > 0,05).

В процессе купирования ГК между группами не было отмечено различий в темпах снижения как САД, так и ДАД. Так, для 1-й группы темп снижения САД и ДАД за первый час лечения составил в сравнении с исходными величинами 13,8 ± 6,2 и 9,4 ± 3,8 % соответственно, за первые сутки — 23,6 ± 9,9 и 23,2 ± 8,7 % соответственно; во 2-й группе эти величины составили за первый час лечения 14,3 ± 6,4 и 9,9 ± 4,1 % соответственно, а за первые сутки — 24,2 ± 9,6 и 23,3 ± 8,7 % соответственно (все р > 0,05 для сравнений между группами). Как и ожидалось, при использовании в качестве компонента лечебного режима лабеталола отмечено урежение ЧСС (на 11,7 ± 4,1 % во 2-й группе против 2,1 ± 3,2 % в 1-й группе, р < 0,05). Чрезмерно быстрое снижение АД в ходе лечения отмечено в 3 (17,6 %) случаях в 1-й группе и в 1 (6,7 %) случае во 2-й группе, различия недостоверны (р > 0,05). Положительный результат лечения отмечен в 12 (70,6 %) случаях в 1-й группе и в 13 (86,7%) — во 2-й группе (р > 0,05). Полученные результаты показывают достаточно высокую безопасность применения торасемида и лабеталола, сравнимую с безопасностью традиционной терапии, при их хорошей антигипертензивной эффективности у больных с ГК на фоне ХПН.

Для выявления факторов, влияющих на эффективность и безопасность анализировавшихся лечебных режимов, проведен мультивариантный логистический регрессионный анализ. Результаты лечения в группах существенно не различались у больных разного пола и возраста, с различными вариантами ХБП, с наличием и отсутствием дилатации левого желудочка, нарушений его систолической и диастолической функции, гиперволемии. В то же время выявлены различия результатов купирования ГК в зависимости от степени выраженности снижения функции почек, исходных уровней ЧСС и АД (рис. 1). Как видно из рис. 1, непосредственные результаты внутривенного введения торасемида и лабеталола оказывались статистически значимо лучшими в группах с уровнем КФ менее 30 мл/мин/1,73 м² (р < 0,05), при исходной ЧСС 90 и более в минуту (р < 0,05). Отмечена тенденция к лучшему результату лечения в группе 2 по сравнению с группой 1 при уровнях САД ≥ 210 мм рт.ст. Однако и у больных с меньшей степенью выраженности снижения функции почек, а также при меньших исходных уровнях ЧСС и САД режим лечения во 2-й группе не был менее эффективным в сравнении с лечением в 1-й группе.

Отдаленный прогноз (на основании подсчета кумулятивной частоты таких осложнений, как документированная смерть от сердечно-сосудистых причин + рецидив ГК + удвоение уровней креатинина сыворотки крови + возникновение потребности в терапии, замещающей почки) оценен нами для больных, получавших в ходе дальнейшего лечения оптимальную индивидуально подобранную терапию (антигипертензивную, кардио- и ренопротекторную). Как видно из рис. 2, в течение 24 месяцев наблюдения частота анализировавшихся сердечно-сосудистых осложнений оказалась статистически значимо ниже в группе 2 (30,7 %) в сравнении с группой 1 (54,5 %), р < 0,01.

Обсуждение

В настоящем сообщении представлены данные проспективного наблюдения за группой из 29 больных с ХБП при сниженной функции почек, имевших 32 эпизода ГК. Во всех случаях купирования ГК применяли внутривенное введение нитратов; наряду с этим у части больных использовали внутривенный фуросемид, у других — относительно недавно появившиеся на фармацевтическом рынке Украины внутривенные торасемид и лабеталол. Данные о применении этих лекарственных средств в купировании ГК на фоне ХПН представлены в немногочисленных сообщениях, однако оба они, в соответствии с существующими рекомендациями, могут быть использованы в лечении больных с ГК при сниженной функции почек. В нашем исследовании показано, что внутривенные торасемид и лабеталол характеризуются достаточно высокой антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью. Так, темп уменьшения АД и частота чрезмерно быстрого его снижения на фоне торасемида и лабеталола не отличались значимо от таковых в группе фуросемида. Эти результаты могут служить основанием для более широкого использования как торасемида, так и лабеталола в лечении ГК на фоне ХБП/ХПН.

В результате мультивариантного логистического регрессионного анализа получены данные, позволяющие говорить о критериях выбора определенного из изучавшихся лечебных режимов для лечения конкретного больного с ГК и ХПН. Отмечено, что лечебная тактика с использованием торасемида и лабеталола более предпочтительна в сравнении с применением фуросемида у больных с уровнем КФ менее 30 мл/мин/1,73 м², при исходной отчетливой тахикардии, при особенно выраженном повышении АД. Более высокая эффективность и безопасность первого из этих режимов связана, очевидно, с благоприятными эффектами каждого из компонентов использованной комбинации внутривенных антигипертензивных препаратов. Для торасемида такими положительными эффектами, отличающими его от фуросемида, являются меньшее калийуретическое действие, более плавный и устойчивый эффект, сочетанное выведение почками и печенью. Лабеталол (неселективный β-АБ с α1-адреноблокирующей активностью, без внутренней симпатомиметической активности) характеризуется липофильностью, наличием умеренной вазодилатирующей способности, постепенным и стабильным снижением АД и урежением ЧСС. Важным для выбора лабеталола у больных с ХБП/ХПН представляется то, что основным путем его выведения является печень.

Нами отмечено, что внутривенное введение торасемида и лабеталола в ходе лечения ГК на фоне ХПН не оказывало неблагоприятного влияния на отдаленный прогноз. Напротив, частота сердечно-сосудистых и почечных осложнений в течение 24 месяцев наблюдения в группе, получавшей внутривенно торасемид и лабеталол, оказалась даже ниже, чем в группе, в которой использовалась терапия, включавшая фуросемид. С учетом исходной сопоставимости этих групп по клинико-инструментальным характеристикам, а также с учетом того, что в этот анализ включались больные, получавшие в процессе наблюдения сравнимую оптимальную терапию, эти данные позволяют говорить о целесообразности выбора торасемида и лабеталола для лечения ГК у больных со сниженной функцией почек.

Выводы

1. В лечении больных с ГК при наличии сниженной функции почек в качестве компонентов лечебной тактики могут быть использованы внутривенные торасемид и лабеталол (при отсутствии противопоказаний). Торасемид и лабеталол у таких больных характеризуются высокой антигипертензивной эффективностью, их безопасность сравнима с безопасностью традиционной терапии.

2. Непосредственный результат применения торасемида и лабеталола лучше в сравнении с фуросемидом в лечении ГК на фоне сниженной функции почек при наличии уровней КФ < 30 мл/мин/1,73 м², при исходной ЧСС ≥ 90 в минуту, при уровнях САД ≥ 210 мм рт.ст. В то же время торасемид и лабеталол достаточно эффективны и безопасны в лечении ГК на фоне ХПН и при отсутствии этих характеристик.

3. Частота сердечно-сосудистых и почечных осложнений (документированная смерть от сердечно-сосудистых причин + рецидив ГК + удвоение уровней креатинина сыворотки крови + возникновение потребности в тера-пии, замещающей почки), оценивавшаяся на протяжении 24 месяцев, оказалась ниже в группе, в которой при купировании ГК использовались внутривенные торасемид и лабеталол, по сравнению с группой, получавшей фуросемид.

4. Внутривенно вводимые торасемид и лабеталол являются эффективными и достаточно безопасными препаратами в лечении ГК на фоне ХПН. Они особенно эффективны при более выраженном снижении функции по чек, при наличии существенной тахикардии и особенно высоких цифр АД.