Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (241) 2008 (тематический номер)

Введение

Сердечно-сосудистая патология является одной из наиболее частых причин заболеваемости и смертности в промышленно развитых странах. Установлено, что влияние на такие факторы, как артериальная гипертензия, курение, дислипидемии и ожирение, позволяет в значительной степени снизить сердечно-сосудистую заболеваемость и летальность среди населения. В 1988 году профессор Стенфордского университета (США) G. Reaven объединил комплекс сцепленных на патобиохимическом и патофизиологическом уровне факторов, обусловливающих чрезвычайно высокий суммарный риск развития ИБС, в понятие «метаболический синдром» (МС) [4, 5]. В настоящее время проблема МС приобретает первостепенное значение из-за высокой распространенности этого состояния, которая составляет от 5 до 20 %, а также в связи с результатами проведенных крупных многоцентровых исследований (Фремингемское исследование и др.), продемонстрировавших тесную взаимосвязь между артериальной гипертензией и другими компонентами МС [1, 3]. Поэтому на сегодняшний день актуальной задачей является своевременность лечения, включающего медикаментозные и немедикаментозные методы коррекции метаболических нарушений, а при выборе антигипертензивных препаратов — учет их метаболической активности и органопротекторного действя.

Результаты крупных исследований (UKPDS, ABCD, CAPP) убедительно продемонстрировали способность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) достоверно уменьшать частоту развития осложнений артериальной гипертензии, что наряду с доказанной их метаболической нейтральностью и в ыраженным органопротекторным эффектом позволяет считать ИАПФ препаратами первого ряда в лечении артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, диабетической нефропатии. Отсутствие влияния на углеводный и липидный обмен, хорошая переносимость создают те преимущества ИАПФ перед остальными классами антигипертензивных препаратов, которые позволяют принимать их в течение продолжительного периода без риска развития тяжелых побочных реакций. Установленным является факт, что ИАПФ оказывают положительное воздействие не только благодаря непосредственному снижению артериального давления, но и за счет своего органопротекторного эффекта. Это подтвердили результаты многочисленных исследований (HOPE, SAVE), в которых было доказано, что ИАПФ значительно снижают частоту развития инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, гипертрофии левого желудочка, церебрального атеросклероза, гипертензивной и диабетической нефропатии, улучшают показатели выживаемости [2]. Способность данных препаратов блокировать АПФ, в результате чего снижается концентрация ангиотензина II, повышается содержание брадикинина и почечных простагландинов, приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления [6, 8]. При изучении влияния ИАПФ на функцию эндотелия был обнаружен ангиопротекторный эффект данных препаратов. ИАПФ восстанавливают баланс вазоактивных эндотелиальных факторов (повышение секреции эндотелием оксида азота, уменьшение выработки эндотелина I), что способствует нормализации тонуса сосудов. Благодоря способности расширять выносящие артериолы клубочков, снижать внутриклубочковое гидростатическое давление, проницаемость мембраны клубочков осуществляется нефропротекторный эффект ИАПФ [1, 7].

Одним из наиболее перспективных и широко применяемых в настоящее время является представитель 3-го поколения ИАПФ — лизиноприл. Данные, полученные в исследовании STOP-2, продемонстрировали высокую антигипертензивную эффективность лизиноприла, которая не уступала эффективности таких антигипертензивных препаратов, как бета-блокаторы и диуретики. В исследовании GISSI-3 лизиноприл улучшал показатели выживаемости пациентов при назначении его с первых суток инфаркта миокарда, а также уменьшал частоту развития сердечной недостаточности. У больных с сахарным диабетом и нормальным артериальным давлением, вошедших в исследование EUCLID, было продемонстрировано нефропротекторное действие лизиноприла, который уменьшал проявления микроальбуминурии.

В связи с этим в настоящее время ИАПФ рассматриваются кардиологами, эндокринологами, нефрологами как одна из самых перспективных групп лекарственных препаратов, приобретающих особое значение при лечении пациентов, страдающих МС, с высоким риском развития ИБС.

Поэтому целью нашего исследования явилось изучение клинической эффективности и фармакодинамических эффектов представителя группы ИАПФ лизиноприла дигидрата, под торговой маркой Липрил производства ЗАО НВЦ «Борщаговский химико-фармакологичес-кий завод», Украина.

Материалы и методы

В исследование было включено 30 больных с гипертонической болезнью (ГБ) II стадии, средний возраст составил 47,8 ± 2,1 года, из них 17 женщин и 13 мужчин. С учетом данных предыдущих исследований у 17 пациентов (11 мужчин и 6 женщин) было установлено сочетание ГБ и ишемической болезни сердца, стенокардия напряжения I–II ФК. У 15 пациентов были диагностированы различные нарушения углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), сахарный диабет (СД), инсулинорезистентность, при повышении НОМА-индекса более 3). Нарушения липидного обмена (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия) были обнаружены у 22 больных. Все исследуемые имели избыточную массу тела (средний индекс массы тела составил 31,2 ± 1,7 кг/м², что соответствовало ожирению I–II степени), а также проявления абдоминального ожирения (окружность талии у женщин и мужчин — 91,7 ± 2,1 и 104,5 ± 2,7 см соответственно).

Пациенты с проявлениями повышенной чувствительности к лизиноприлу, выраженными нарушениями функции почек, стенозом почечных артерий, аортальным стенозом, бронхиальной астмой, инфекционными и онкозаболеваниями в исследование не включались.

Методы исследования: общеклиническое обследование, измерение глюкозы, инсулина крови натощак и при проведении нагрузочного глюкозотолерантного теста, определение липидного спектра крови, суточное мониторирование артериального давления, ЭКГ, велоэргометрия для верификации ИБС, двухмерная эхокардиография.

Результаты исследования и их обсуждение

Антигипертензивная эффективность, переносимость и безопасность лизиноприла оценивались в остром фармакологическом тесте, разовая доза 10 мг, у всех 30 пациентов после отмены гипотензивных препаратов на протяжении двух суток. Препарат назначался в 8 часов утра, после чего в положении сидя через 0,5, 1, 2, 4, 8, 12 и 24 часа осуществлялся контроль артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) и возможных побочных реакций исследуемого лекарственного средства. Критерием эффективности препарата считалось снижение АД менее 140/90 мм рт.ст. или не менее чем на 10 % от исходного уровня. Результаты острого фармакологического теста продемонстрировали снижение систолического АД у 72 % и диастолического АД — у 77 % больных. Сохранение антигипертензивного эффекта через 24 часа наблюдалось у 69 % обследуемых.

Следующим этапом исследования явилось изучение антигипертензивного эффекта препарата Липрил в хроническом фармакологическом тесте на протяжении 8 недель приема. На начальном этапе препарат назначался в дозе 10 мг в сутки. При отсутствии антигипертензивного эффекта, который оценивался на протяжении первой недели приема препарата (снижение менее 140/90 мм рт.ст. или 10 % от исходного АД), доза увеличивалась до 20 мг в сутки. Контроль эффективности лекарственного средства осуществлялся ежедневно и при необходимости доза лизиноприла повышалась до 30 и 40 мг в сутки. При анализе полученных данных было выявлено, что средняя доза препарата составила 15 мг, а максимальная — 25 мг в сутки для пациентов с ГБ II ст., ожирением I ст., в то время как у более тяжелого контингента больных с ГБ II ст., ожирением II ст., НТГ или СД средняя суточная доза равнялась 25 мг, а максимальная достигала 40 мг лизиноприла.

Исходно и по окончании 8-недельного приема препарата проводились суточное мониторирование АД, двухмерная эхокардиография, определение биохимического анализа крови.

Анализ полученных данных продемонстрировал отсутствие значимого влияния исследуемого препарата на ЧСС у пациентов на протяжении двухмесячного приема (Р > 0,05). Убедительные результаты получены при оценке антигипертензивного действия лизиноприла на показатели максимальных значений АД, суточного профиля АД у пациентов при проведении суточного мониторирования АД в начале и конце лечения. Отмечается достоверное уменьшение (Р < 0,05) максимальных значений систолического и диастолического АД в конце 8-недельного курса лечения лизиноприлом по сравнению с исходными показателями (табл. 1). Среднесуточное снижение максимальных значений систолического и диастолического АД составило 17,8 и 20,8 % соответственно. Обращает на себя внимание положительное влияние данного препарата на показатели суточного профиля АД. Так, количество пациентов, у которых до начала лечения отмечался суточный тип кривой non-dipper, уменьшилось к концу исследования с 41,7 до 22,2 %, а число пациентов night peaker сократилось с 16,6 до 11,1 %. Однако необходимо отметить, что последнея категория пациентов была самой тяжелой в клиническом плане и для достижения положительного антигипертензивного эффекта им требовалось назначение более высоких доз лизиноприла (25 мг в сутки), а иногда и двукратного приема (20 мг² раза в день).

На фоне приема препарата Липрил по результатам двухмерной эхокардиографии была установлена тенденция к повышению сократительной способности левого желудочка (ЛЖ), что проявилось в увеличении фракции выброса на 5,3 % и уменьшении конечно-систолического объема ЛЖ на 7,2 % (табл. 2). Остальные показатели структурно-функционального состояния миокарда оставались без изменений, что может быть связано с недостаточно длительным сроком приема препарата.

По данным биохимических исследований крови не было отмечено существенного влияния препарата на показатели глюкозы крови, в то время как при анализе липидного спектра крови отмечена тенденция к снижению уровней общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, что может быть связано с соблюдением гиполипидемической диеты пациентами и снижением массы тела за указанный срок наблюдения (табл. 3).

Таким образом, результаты острого и хронического фармакологического теста свидетельствуют о выраженном антигипертензивном эффекте препарата Липрил, его хорошей переносимости (побочный эффект в виде сухого кашля был обнаружен у одного пациента), отсутствии негативного влияния на состояние углеводного и липидного обмена, позитивном влиянии на сократительную способность миокарда. Все вышесказанное позволяет считать Липрил препаратом выбора при лечении артериальной гипертензии у больных, страдающих метаболическим синдромом.

Выводы

1. Продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента под торговой маркой Липрил производства ЗАО НВЦ «Борщаговский химико-фармакологический завод», Украина, при лечении артериальной гипертензии у больных с метаболическим синдромом.

2. Установлено, что рекомендуемая доза препарата Липрил для больных с ГБ II ст. и ожирением I ст. составляет 15 мг один раз в сутки, а для более тяжелого контингента больных с ГБ II ст., ожирением II ст., НТГ или СД она должна быть увеличина до 25 мг один раз в сутки (максимальная доза — 40 мг в сутки).

3. Препарат Липрил производства ЗАО НВЦ «Борщаговский химико-фармакологический завод», Украина, проявил метаболическую нейтральность к углеводному, липидному обмену и продемонстрировал позитивное влияние на сократительную способность левого желудочка у пациентов с метаболическим синдромом.