Журнал «Медицина неотложных состояний» 2(15) 2008

Медикаментозная терапия острого коронарного синдрома (ОКС) включает в себя два основных направления:

— улучшение или восстановление коронарного кровотока с помощью тромболитиков, антиагрегантов и антикоагулянтов;

— улучшение метаболических обменных процессов с помощью миокардиальных цитопротекторов в комбинации с вышеперечисленными препаратами, особенно в тех случаях, когда невозможно применение тромболитиков.

Кардиопротекторы (антигипоксанты) и приводят к оптимизации использования кислорода клетками в условиях ишемии. То есть происходит улучшение энергообмена (сохранение выработки АТФ) за счет окисления глюкозы при минимуме напряжения кислорода в тканях.

В качестве кардиопротекторов на сегодняшний день применяют целый ряд препаратов (предуктал, метазидин, милдронат, актовегин), которые так или иначе не оправдали наши надежды, особенно при лечении острого инфаркта миокарда (ОИМ).

Продолжающийся поиск таких препаратов привел к появлению новых миокардиальных цитопротекторов, среди которых особый интерес вызывает препарат, представляющий собой комплексное соединение антигипоксанта сукцината с антиоксидантом эмоксипином, — Мексикор (Россия). Он недавно появился на нашем рынке и оказывает комплексное воздействие на основные звенья ИБС (антиатеросклеротическое, антиангинальное, противоишемическое).

Антирадикальная составляющая Мексикора —эмоксипин из класса 3-оксипиридинов — является синтетическим антирадикальным средством, обладающим широким спектром биологического действия. Он ингибирует свободнорадикальное окисление, активно взаимодействует с перекисными радикалами липидов, стабилизирует клеточные мембраны. Кроме этого, эмоксипин снижает агрегацию тромбоцитов, нейтрофилов, уменьшает полимеризацию фибрина, ингибирует фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов.

Присутствующий в фармакологической формуле метаболит цикла трикарбоновых кислот сукцинат обладает выраженным антигипоксическим свойством. Показано, что сукцинат способен поддерживать при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена и может достаточно длительно способствовать энергопродукции в клетке.

Соединение янтарной кислоты с эмоксипином позволило значительно повысить проницаемость комплекса через биомембраны и доставку сукцината непосредственно в митохондрии, так как эмоксипин обладает свойствами не только антиоксиданта, но и пенетранта.

Клинические эффекты Мексикора изучены достаточно подробно. Показано, что в условиях недостаточности коронарного кровотока он улучшает состояние миокарда, уменьшая тем самым проявления систолической и диастолической дисфункций. В условиях критической ишемии Мексикор значимо увеличивает энергопродукцию миокарда, снижает активность перекисного окисления липидов. Эти эффекты как в эксперименте, так и в клинике сокращают зоны инфаркта миокарда и неблагоприятные последствия реперфузионного синдрома. Применение Мексикора способствует повышению сократимости миокарда за счет активации гибернирующего и «оглушенного» миокарда.

Целью исследования было изучение эффективности применения кардиопротектора Мексикора у больных с нестабильной стенокардией (НС) и острым инфарктом миокарда. Особенность исследования — Мексикор назначался больным на догоспитальном этапе с продолжением лечения на госпитальном.

Материалы и методы

Под наблюдением находились две группы больных с острым коронарным синдромом.

Первая группа включала 30 больных с нестабильной стенокардией в возрасте 53,5 ± 3,8 года. Диагноз НС верифицирован на основании жалоб больных и изменений на электрокардиограмме (подъем и депрессия интервала ST на 1 мм продолжительностью не более 3 суток и отсутствие зон гипокинезии при УЗИ сердца).

Продолжительность нестабильного периода до поступления в стационар составляла от 2 часов до 2,5 суток. У 18 больных в анамнезе отмечалась гипертоническая болезнь ІІ ст., у 6 больных — сахарный диабет ІІ типа в стадии нестойкой компенсации. Стаж ишемической болезни сердца у обследованных больных составлял 10,2 ± 2,5 года.

Обследованные больные были разделены на две группы по 15 человек в каждой.

Первая группа больных получала Мексикор в дозе 400–600 мг/сут. в течение 10 дней внутримышечно.

Вторая группа была контрольной и получала общепринятое лечение.

Базовая медикаментозная терапия основной (первой) и контрольной групп включала в себя нитропрепараты, статины, селективные бета-блокаторы (антагонисты кальция), аспирин, прямые антикоагулянты, гипотензивные препараты. При необходимости у больных с сахарным диабетом проводилась коррекция доз сахароснижающих препаратов.

Вторую группу составляли 45 больных с острым инфарктом миокарда. Диагноз верифицирован с помощью тропонинового теста (экспресс-метод) и изменений на ЭКГ. В эту группу включались больные с ОИМ с зубцами Q. Количество мужчин — 83,2 %, женщин — 16,8 %. Средний возраст больных составлял 60,3 ± 1,2 года. Заднебазальная локализация выявлена у 40,2 %, передняя — у 59,8 %. В анамнезе у 70 % заболевших гипертоническая болезнь ІІ ст. Стаж ишемической болезни сердца составлял в среднем 10,8 ± 4,5 года. 80 % больных этой группы неоднократно лечились в кардиологических стационарах по поводу обострений ишемической болезни сердца. У 38,5 % больных в момент поступления отмечены наджелудочковые и желудочковые (экстрасистолия) нарушения.

Больные с кардиогенным шоком, ОЛЖН, фатальными нарушениями ритма в исследование не включались. Срок поступления от начала заболевания колебался от 7 до 24 часов.

Все больные были разделены на три подгруппы: основная (Мексикор назначался на догоспитальном этапе врачами специализированных бригад, и его введение продолжалось в стационаре), сравнения (Мексикор назначался только в стационаре) и контрольная, которая получала только стандартное лечение.

Доза Мексикора в первых двух группах составляла 6–9 мг/кг/сутки. В первые сутки препарат вводился три раза через 8 часов внутривенно капельно на 100,0 мл физиологического раствора, в последующем Мексикор вводили внутримышечно. Курс лечения составил 10 дней.

В комплекс стандартной терапии входили нитропрепараты (чаще внутривенно капельно), наркотические или ненаркотические анальгетики, аспирин, клопидогрель, непрямые антикоагулянты, корвитин, статины, бета-блокаторы, диуретики, ингибиторы АПФ. При необходимости назначались препараты других групп.

У всех обследованных больных в динамике изучалась клиническая картина болезни (количество болевых синдромов, их длительность, потребность в дополнительном назначении нитратов или анальгетиков), динамика интервала ST, внутрисердечная гемодинамика.

Результаты и их обсуждение

Анализ ангинозных приступов у больных с нестабильной стенокардией свидетельствует, что практически болевой синдром у госпитализированных пациентов был купирован уже на догоспитальном этапе. В то же время, несмотря на адекватность терапии, у больных контрольной группы в последующие дни сохранялись ангинозные эпизоды, которые требовали дополнительного приема нитропрепаратов или увеличения их плановой дозы.

У 10 % больных основной и контрольной групп в связи с длительным приемом нитратов и развитием толерантности к ним нитропрепараты были заменены адекватными дозами молсидомина, что позволило добиться клинического улучшения.

Необходимо отметить, что плановое назначение Мексикора больным основной группы позволило значительно уменьшить как частоту, так и выраженность болевых ощущений и снизить потребность в дополнительном назначении нитратов. Увеличение дозы отмечено только у двух больных (в контрольной — у 7).

Анализ изменений на кардиограмме у пациентов обеих групп показал, что в группе Мексикора нормализация интервала ST, т.е. приближение его к изолинии, произошла уже к концу первых суток с момента назначения препарата.

Аналогичная динамика была выявлена и при анализе зубца Т. У 70 % больных этой группы на вторые сутки нивелировался отрицательный или двухфазный зубец Т, а к 3–4-м суткам он приобретал положительные значения.

У пациентов контрольной группы благоприятные сдвиги на электрокардиограмме произошли только на 4–5-й день пребывания в стационаре.

Выявленная положительная электрокардиографическая картина подтверждает определенное антиишемическое действие препарата.

Необходимо отметить также, что в основной группе пациентов, получавших Мексикор, выявлен только один случай трансформации нестабильной стенокардии в острый инфаркт миокарда. У этого больного были определенные сложности с купированием болевого синдрома и переносимостью физической нагрузки. При исследовании липидного спектра крови обращал на себя внимание высокий коэффициент индекса атерогенности, и увеличение в этом случае дозы Мексикора на вторые сутки пребывания в стационаре и дозы статинов не привело к нормализации состояния.

В контрольной группе у 5 больных нестабильная стенокардия трансформировалась в инфаркт миокарда. При обследовании у этих пациентов также выявлены высокий уровень индекса атерогенности, замедленная стабилизация общего состояния, отсутствие положительной динамики на ЭКГ.

При исследовании внутрисердечной гемодинамики у обследуемых пациентов выявлено следующее. Фракция выброса перед началом лечения в обеих группах была практически одинакова и составляла 61,05 ± ± 7,03 % в контрольной группе и 60,06 ± 9,03 % в основной. Через 7 дней она составила в контрольной группе 62,2 ± 4,2 %, а в основной — 65,3 ± 2,3 %, к 10-му дню пребывания в стационаре — 69,03 ± 4,2 % в основной и 63,01 ± 2,2 % в контрольной. Полученные результаты подтверждают данные ряда исследований о положительном влиянии Мексикора на сократительную способность миокарда у больных с ишемической кардиопатией.

Аналогичные данные получены и при анализе конечного систолического объема. У больных основной группы он снизился с 43,6 ± 7,0 (в первый день) до 40,4 ± 4,1 к 10-му дню пребывания в стационаре. То есть отмечается положительная тенденция к улучшению сократительной способности миокарда, в контрольной группе эти показатели составляли 43,2 ± 5,0 и 45,1 ± 7,9 соответственно.

При анализе данных суточного мониторирования у пациентов основной группы по сравнению с контрольной отмечено уменьшение частоты и продолжительности периодов ишемии, эпизодов нарушения ритма, соотношения болевых/безболевых периодов ишемии, что также подтверждает благоприятное влияние на метаболические процессы в миокарде у больных нестабильной стенокардией.

Анализ течения острого инфаркта миокарда у обследованных больных

В первую очередь необходимо отметить, что у пациентов, которым Мексикор вводился на догоспитальном этапе, выраженность болевого синдрома (субъективно) была значительно меньше, чем при традиционном лечении, а следовательно, уменьшилась доза наркотических анальгетиков, вводимых как на догоспитальном, так и на госпитальном этапах. Уменьшение дозы наркотических анальгетиков позволяет предупредить развитие нежелательных побочных эффектов, особенно у пожилых пациентов. К ним можно отнести миорелаксацию, заторможенность, развитие медикаментозной гипотонии, дыхательной недостаточности. Особенно эти осложнения выражены при назначении больших доз наркотических анальгетиков у пациентов со стойким болевым синдромом.

Улучшение субъективного состояния под действием Мексикора имело отчетливую тенденцию: чем раньше вводился препарат (первые часы), тем более выраженным был клинический эффект. У пациентов, которые обратились за медицинской помощью позже 12 часов с момента заболевания, эффект от введения препарата как на догоспитальном, так и на госпитальном этапах был менее выражен, но клиническая эффективность (по сравнению с контрольной группой) остается достаточно высокой.

При анализе динамики электрокардиографических показателей необходимо отметить, что у пациентов первой и второй подгрупп уже к концу первых суток отмечена значительная положительная динамика, которая выражалась в уменьшении подъема интервала ST в зоне поражения, уменьшении глубины зубца Т. Эти положительные сдвиги отмечены у больных, поступивших в первые часы от момента заболевания. У пациентов, поступивших через 12–24 часа с момента возникновения ОИМ, эта динамика была менее значима. И все же по сравнению с пациентами контрольной группы изменения на ЭКГ отмечены на 2–3 суток раньше, что, несомненно, сказалось и на клиническом течении заболевания.

У пациентов основных групп практически не было отмечено нарастания сердечной недостаточности, в течение первых двух суток уменьшилась частота дыхательных движений с 26–24 до 20, у пациентов контрольной группы эти положительные сдвиги отмечены только на 3-и — 5-е сутки от начала лечения. Признаки застойных явлений по малому кругу кровообращения у пациентов основных групп уменьшались уже на вторые сутки с момента поступления (контрольная — 3-и — 4-е). Эти положительные сдвиги в состоянии больных позволили уменьшить и дозы диуретиков, вводимых больным для купирования признаков сердечной недостаточности.

У четырех больных основных групп и у 6 — контрольной течение заболевания в первые часы осложнилось развитием ОЛЖН в 4 случаях, у 3 больных — кардиогенным шоком и у 3 — фибрилляцией желудочков. Эти осложнения были связаны с глубиной и распространенностью поражения миокарда. В трех случаях развитие осложнений мы связываем и с поздней госпитализацией (более 24 часов).

Необходимо отметить также, что у пациентов первых двух групп значимо меньше развивались явления церебральной недостаточности (оглушение, заторможенность, возбуждение, недооценка состояния и т.д.). Эти положительные сдвиги в состоянии больных мы связываем с улучшением не только функции сердца под влиянием Мексикора, но и энергетических обменных процессов в мозговой ткани.

При изучении центральной гемодинамики выявлены следующие изменения.

Допплерэхокардиографические параметры трансмитрального потока во всех группах больных соответствовали первому типу диастолической дисфункции левого желудочка и характеризовались замедлением скорости снижения давления в левом желудочке, снижением нарастания пика Σ, удлинением IVRT, компенсаторным усилением систолы предсердий и укорочением IVST.

Под воздействием Мексикора к 7–10-му дню увеличивалась фракция выброса в среднем на 9,7 %, происходила нормализация параметров трансмитрального потока — АТ_Σ к 7-м суткам возрастало на 19,2 %. В контрольной группе эти показатели возрастали в указанные сроки на 5,6 и 17,8 % соответственно. Значение ДТ_А в группе сравнения не изменялось, а у больных, получавших Мексикор, к 10-му дню оно возрастало на 21,1 %. Отмеченные положительные сдвиги наблюдались у больных с локальными инфарктами, при обширных поражениях эти сдвиги были менее выражены, но превосходили показатели больных контрольной группы.

Отмечено также увеличение скорости трансмитрального потока Σ в среднем на 3,5 суток раньше, чем в контрольной группе. В отличие от группы сравнения у больных, леченных Мексикором, IVRT уменьшилось к 7-м суткам на 14,6 %.

Под влиянием Мексикора у пациентов основной группы к 12-м суткам наблюдалось снижение зон акинезии (на 14,3 %) по сравнению с контрольной группой пациентов. Значительно снизилась и площадь зон гипокинезии (на 10,8 %). Подобную динамику изменения зон гипо- и акинезии мы объясняем влиянием Мексикора и на энергетические процессы в миокарде в сторону улучшения и, как следствие, восстановление объема функционирующего миокарда. К концу пребывания в стационаре у 20 % больных основной группы сформировались ультразвуковые и электрокардиографические признаки аневризмы сердца, в контрольной группе указанные изменения диагностированы у 30,1 % пациентов. Необходимо отметить, что чем раньше больные обращались за помощью и чем раньше в схему лечения вводился Мексикор, тем меньше диагностировано случаев возникновения аневризмы левого желудочка.

Указанные положительные сдвиги в клиническом течении инфаркта миокарда у пациентов основных групп можно объяснить тем, что под влиянием Мексикора значительно улучшается энергетический обмен в ишемизированном миокарде и снижается активность проантиоксидантных систем. Это приводит к определенным положительным эффектам, что в конечном итоге уменьшает количество фатальных осложнений и улучшает качество жизни у больных с ОКС.

В рамках этого исследования мы проанализировали влияние препарата Мексикор на электрическую нестабильность миокарда.

Из обследованных больных острым инфарктом миокарда нами выделена группа из 30 пациентов, у которых течение острейшего и острого периода заболевания осложнилось развитием различных нарушений ритма и проводимости. Пациенты с единичными экстрасистолами в обследование не включались.

Диагностика различных нарушений ритма проводилась с помощью электрокардиографического контроля и холтеровского мониторирования, которое осуществлялось всем больным на 1-е, 3-и и 7-е сутки пребывания в стационаре. Исследование проводили с помощью монитора «Кардиотехника 4000». Все больные были разделены на две группы по 15 пациентов. В основной к традиционной терапии добавлен препарат Мексикор, в контрольной — без указанного препарата.

Анализ результатов мониторирования в обеих группах в первые сутки показал наличие большого числа аритмических эпизодов — как суправентрикулярных, так и желудочковых.

Наибольшее число аритмических эпизодов отмечено у пациентов обеих групп на третьи сутки пребывания больных в стационаре. В то же время у пациентов основной группы их было меньше на 25,2 % по сравнению с контрольной. Выявлены различия и по характеру эктопических очагов. В группе больных, леченных Мексикором, статистически значимо снизилось число желудочковых нарушений ритма, особенно экстрасистолий высоких градаций. Желудочковых тахикардий и пробежек желудочковых тахикардий было зафиксировано в 2 раза меньше в основной группе.

Эта тенденция сохранялась и на 7-е сутки заболевания. У больных основной группы по большей части отмечены эпизоды наджелудочковых тахикардий, продолжительность которых составляла в среднем 10,2 ± 8,1 с, а количество эпизодов уменьшилось с 15,2 ± 6,1 до 4,5 ± 1,1 в сутки, не наблюдалось предсердных нарушений ритма. В то же время в контрольной группе продолжительность эпизодов составляла в среднем 22,4 ± 5,8 с, а их количество составило 14,6 ± 2,2 (3-и сутки) и 10,8 ± 1,6 (7-е сутки).

В контрольной группе у двух больных с обширными инфарктами миокарда на 4-е сутки пребывания в стационаре возникли множественные эпизоды фибрилляции желудочков, которые потребовали фармакологической и электроимпульсной терапии. Один из этих случаев (у пациента в возрасте 69 лет с циркулярным инфарктом миокарда) закончился летальным исходом. В другом критическая ситуация была связана с рецидивирующим течением заболевания и развитием обширной аневризмы левого желудочка в зоне инфаркта миокарда. В основной группе на фоне лечения Мексикором подобных осложнений зафиксировано не было.

Нарушений проводимости, потребовавших медикаментозной коррекции, в основной группе отмечено не было, в контрольной в одном случае зафиксирована атриовентрикулярная блокада ІІІ ст., которая сохранялась в течение двух суток, с постепенным уменьшением блокады до I ст. к концу третьего дня пребывания в стационаре.

В контрольной группе в первые сутки были зафиксированы эпизоды предсердных нарушений ритма — пароксизмы мерцания и трепетания предсердий у 6 больных, которые потребовали длительного лечения кордароном. Эта терапия позволила у 2 больных купировать трепетание предсердий на третий день лечения, у 3 больных эффекта восстановления ритма удалось достичь, комбинируя кордарон и бетаксолол, и у 1 больного трепетание предсердий перешло в постоянную форму мерцательной аритмии.

Впервые возникшие эпизоды мерцания или трепетания предсердий были зафиксированы и у пациентов основной группы, но продолжительность их была невелика (несколько часов), и не потребовалось применение значительных доз кордарона для их купирования.

Указанные антиаритмические эффекты Мексикора, по всей видимости, обусловлены не только его способностью улучшать энергетический обмен в ишемизированном миокарде, блокировать или уменьшать активацию свободнорадикального окисления как в период ишемии, так и в период реперфузии, которая неизбежно возникает в зоне ишемии благодаря медикаментозному воздействию (нитраты, антикоагулянты, дезагреганты). Важная роль в антиаритмическом действии Мексикора принадлежит янтарной кислоте, входящей в состав этого препарата. Необходимо учитывать и происходящую активацию стресслимитирующих систем как в головном мозге, так и в миокарде под действием янтарной кислоты, что также усиливает антиаритмический эффект данного препарата.

Проведенное клиническое исследование эффективности препарата Мексикор у больных с острым коронарным синдромом (инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия) позволяет сделать ряд выводов.

Применение Мексикора у больных крупноочаговым ИМ значительно улучшало систолическую функцию сердца, что проявлялось в достоверной разнице основных показателей, ее отражающих (фракции выброса, скорости циркулярного укорочения волокон, сердечного выброса), с соответствующими показателями больных контрольной группы. Подобные благоприятные изменения были выявлены и при изучении в динамике показателей диастолической функции сердца, определяемых по скорости трансмитрального потока. Указанные изменения мы связываем с восстановлением или улучшением сократимости ишемизированного миокарда и функционального состояния так называемых интактных отделов сердца, компенсирующих своей деятельностью утрату сократимости некротизированных участков. Это подтверждается динамикой состояния зон акинезии и дискинезии у больных ИМ, где отслеживается восстановление сократимости отдельных участков сердца на фоне применения Мексикора (переход пограничных зоне инфаркта сегментов из состояния акинеза в гипокинез, гипокинеза — в нормокинез) и практически обратная динамика у больных контрольной группы. Мексикор способствовал улучшению клинического течения ИМ, что проявлялось в ограничении величины очага некроза и стимуляции репаративных процессов, улучшении сократительной функции сердца и газообмена, уменьшении частоты пролонгированного и рецидивирующего течения, вероятности развития аневризмы сердца и случаев сердечной недостаточности, нарушений ритма и проводимости, недостаточности кровообращения и, в конечном итоге, летальности. По результатам холтеровского мониторирования у больных НС Мексикор ускорял стабилизацию стенокардии и уменьшал в сравнении с контрольной группой суточную частоту и продолжительность периодов ишемии миокарда, эпизодов нарушений ритма, благоприятно влиял на изменение интеграла смещения ST и соотношения болевых/безболевых периодов ишемии.

Включение Мексикора в традиционную терапию острого коронарного синдрома уже на догоспитальном этапе позволяет существенно уменьшить проявления окислительного стресса, способствует нормализации деятельности сердечно-сосудистой системы и улучшает клиническое течение заболеваний.