Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (241) 2008 (тематический номер)

Лечение артериальной гипертензии (АГ) с использованием бета-адреноблокаторов (ББ) было предложено в конце 60-х годов. Однако широкое применение ББ на протяжении длительного времени было ограничено, что связано с их неблагоприятным влиянием на углеводный и липидный обмен. Многие селективные ББ утрачивают свою селективность в больших дозах, и их антагонизм проявляется и в отношении β₂-адренорецепторов. Такие ББ способны удлинять гипогликемические состояния и маскировать симптомы гипогликемии. В ряде случаев они приводят к гипергликемии и даже к гипергликемической коме, блокируя β-адренорецепторы поджелудочной железы, и таким образом тормозят высвобождение инсулина. Негативно влияя на липидный обмен, неселективные ББ приводят к повышенной атерогенности. Использование неселективных ББ у больных с бронхообструктивными заболеваниями ограничено их неблагоприятным влиянием на параметры функции внешнего дыхания, ухудшением бронхиальной проходимости, что связано с блокадой β₂-рецепторов бронхов. Способность неселективных ББ увеличивать периферическую сосудистую резистентность ограничивает их применение у больных с нарушениями периферического кровообращения (например, у пациентов с перемежающейся хромотой). Поэтому одним из основных условий при назначении представителя данного класса является кардиоселективность, которая значительно расширяет возможности использования ББ при наличии сопутствующих заболеваний и снижает риск появления ряда побочных эффектов.

Наиболее подходящим селективным ББ в данной ситуации может служить бисопролол , который значительно превосходит по своей β₁-селективности бетаксолол, атенолол, метопролол (рис. 1).

Эффективность бисопролола в лечении АГ изучалась во многих клинических исследованиях. Исследование BISOMET продемонстрировало, что бисопролол значительно превосходит метопролол по влиянию на систолическое АД и ЧСС при физической нагрузке, что делает его более эффективным при лечении АГ, особенно у пациентов, ведущих активный образ жизни. Кроме того, сравнительные исследования показали, что бисопролол более эффективен, чем атенолол, у пожилых пациентов и курильщиков. Гипотензивный эффект бисопролола не уступал аналогичному действию дигидропиридиновых антагонистов кальция. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании, длившемся 8 недель, было показано, что бисопролол, назначаемый в дозе 10–20 мг в сутки, обладает таким же антигипертензивным эффектом, как и нифедипин пролонгированного действия, назначаемый по 20–40 мг 2 раза в день. При этом переносимость бисопролола была существенно лучше, чем переносимость нифедипина. Была продемонстрирована способность бисопролола вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка. В сравнительном рандомизированном исследовании, продолжавшемся 6 месяцев, бисопролол, назначаемый в дозе 10–20 мг в сутки, вызывал достоверное уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка (на 11 %). Применение бисопролола у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), приводило к достоверному улучшению показателей АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), сердечного ритма и параметров ишемии, не оказывая существенного влияния на метаболические процессы, кроме снижения уровня триглицеридов (ТГ). При сердечной недостаточности препарат снижает летальность от всех причин и частоту госпитализаций вне зависимости от пола и возраста. Проведенный метаанализ результатов двух исследований (CIBIS, CIBIS-II), по данным которого суммарно были проанализированы данные 3288 пациентов с СН III–IV ФК по NYHA, продемонстрировал, что у пациентов, принимающих бисопролол, отмечалось снижение общей смертности на 29 %, сердечно-сосудистой смертности на 28 %, частоты госпитализаций на 15 %.

Долгое время считалось, что сахарный диабет является относительным противопоказанием к назначению ББ. Причиной этого называли способность ББ уменьшать чувствительность больных к гипогликемии. Уменьшение же чувствительности к гипогликемии в большей степени касается больных с инсулинозависимым сахарным диабетом, причем лишь небольшой их части. Кроме того, при использовании селективных ББ этот эффект выражен в меньшей степени, чем при использовании неселективных ББ. Исследования у больных с сахарным диабетом, проведенные с бисопрололом, показали, что благодаря высокой селективности препарат не оказывает существенного влияния на углеводный и липидный обмен и может применяться у больных с сахарным диабетом.

Результаты клинического исследования по изучению влияния бисопролола на периферический кровоток показали, что применение максимальных доз бисопролола не оказывало влияния на диаметр брахиоцефальных и каротидных артерий и параметры периферического кровотока. Показатели функции почек также не претерпевали изменений в результате применения бисопролола. При достаточно выраженном гипотензивном эффекте и метаболически нейтральном действии на показатели углеводного обмена и уровня холестерина (ХС) произошло достоверное снижение уровня триглицеридов.

В отделе дислипидемий было проведено исследование, целью которого стало изучение антигипертензивной эффективности бисопролола фумарата под торговым названием Бипролол у больных с ГБ и метаболическим синдромом в сопоставлении с показателями липидного и углеводного обмена.

Материалы и методы

В исследование были включены 45 пациентов (30 женщин и 15 мужчин) с гипертонической болезнью (ГБ) II ст. и метаболическим синдромом (МС), который верифицировался согласно критериям IDF (2005 г.). В 1-ю группу вошли 22 пациента (средний возраст 54,2  ± 2,7 года) с сопутствующим СД II типа. У всех больных в данной группе выявляли инсулинорезистентность (ИР), которую определяли с помощью НОМА-индекса. Данный показатель рассчитывался по формуле: уровень инсулина натощак (МЕ/мл) ´ глюкоза крови натощак (ммоль/л)/22,5. При НОМА-индексе выше 2,77 усл.ед. диагностировали ИР. Во 2-ю группу вошли 23 больных (средний возраст 51,5 ± 3,1 года), у которых не были выявлены нарушения углеводного обмена и признаки ИР. Все исследуемые были сопоставимы по степени ожирения (индекс массы тела (ИМТ) в 1-й группе составил 32,6 ± 2,7, а во 2-й — 31,1 ± 2,1 кг/м 2 ).

В течение 3 мес. пациентам 1-й и 2-й групп назначали бисопролола фумарат (Бипролол, ЗАО НПЦ «Борщаговский химико-фармацевти-ческий завод», Украина) в индивидуально подобранной дозе 5–10 мг/сут.

Пациентов с повышенной чувствительностью к бисопрололу, сердечной недостаточностью IIБ–III стадии, атриовентрикулярной блокадой II–III степени, выраженной синусовой брадикардией, бронхиальной астмой, хроническими обструктивными заболеваниями легких, инфекционными и онкологическими заболеваниями в исследование не включали.

Материалы и методы исследования включали: антропометрическое измерение, общеклиническое обследование, определение уровней глюкозы и инсулина крови натощак и в нагрузочном глюкозотолерантном тесте, определение липидного спектра крови, суточное мониторирование АД, ЭКГ, велоэргометрию для верификации ИБС, двухмерную эхокардиографию. Суточное мониторирование артериального давления (АД) проводили с помощью аппарата АВРМ-04 (Meditech, Венгрия) каждые 15 мин в дневное время (6:00–22:00) и каждые 30 мин в ночное время (22:00–6:00). Были проанализированы такие показатели АД, как среднее дневное и ночное САД и ДАД (САДд, ДАДд, САДн, ДАДн), среднее суточное САД (САДсс, ДАДсс), индексы вариабельности (ИВ) в дневное и ночное время для САД (ИВ САДд, ИВ САДн) и ДАД (ИВ ДАДд, ИВ ДАДн), суточные индексы (СИ САД и СИ ДАД).

Результаты и их обсуждение

В обеих группах пациентов через 3 месяца лечения было отмечено выраженное антигипертензивное действие бисопролола, которое оценивалось при повторном суточном мониторировании АД. Препарат одинаково эффективно снижал средние величины САД как в дневное, так и в ночное время, причем целевой уровень АД был достигнут и у больных 1-й группы с исходно более тяжелой патологией (рис. 2).

Так, у пациентов данной группы отмечается наиболее существенное снижение САДд (на 10,9 %) и САДсс (на 13,4 %) по сравнению с исходными данными. Антигипертензивный эффект бисопролола проявился снижением ДАД в течение суток в обеих группах, причем наибольшее снижение было достигнуто в группе с исходно более высокими показателями ДАД — на 11,2 % в дневное время и 7,2 % в ночное время суток (табл. 1).

Следует отметить, что для достижения выраженного снижения САД и ДАД у больных с ГБ и МС с СД II типа или НТГ потребовалась более высокая среднесуточная доза Бипролола, которая составила 9,3 ± 0,4 мг, по сравнению со 2-й группой, где доза препарата соответствовала 5,1 ± 0,3 мг в сутки (рис. 3).

Известно, что независимым фактором риска поражения органов-мишеней у больных с артериальной гипертензией является высокая вариабельность АД. К концу наблюдения в обеих группах отмечалось уменьшение индекса вариабельности АД. Особенно это проявилось по показателю ИВ САД в 1-й группе, где данный показатель уменьшился в дневное время с 23,9 ± 3,7 до 15,1 ± ± 2,9 и в ночное время с 21,6 ± 2,5 до 17,2 ± 2,9. Во 2-й группе с исходно нормативными величинами индекса вариабельности не было отмечено неблагоприятного влияния бисопролола на данный показатель, что соответствует одному из современных требований к антигипертензивным препаратам.

Недостаточное снижение ночного АД, как известно, тесно коррелирует с выраженностью органных поражений, а относительный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у боль ных non-dipper составлял 6,2 по сравнению с пациентами с нормальным профилем, у которых данный показатель составлял 3,7. К концу наблюдения было отмечено положительное влияние Бипролола на степень снижения ночного САД и ДАД у пациентов 1-й группы (САДн уменьшился с 133,4 ± 2,9 до 125,4 ± 3,3 мм рт.ст.; ДАДн — с 97,4 ± 1,2 до 90,4 ± 2,6 мм рт.ст.), у которых изначально отмечали недостаточное снижение АД в период сна (non-dipper). Данные изменения ассоциировались с повышением значений СИ САД с 
8,6 ± 1,4 до 10,7 ± 3,1 % и СИ ДАД с 6,1 ± 1,1 до 10,3 ± 1,3 % и уменьшением числа пациентов с неблагоприятным профилем АД non-dipper с 25 до 20 % в 1-й группе и с 28 до 11 % во 2-й группе; night peaker — с 10 до 0 % в 1-й группе. В то же время Бипролол практически не изменял нормальный суточный профиль АД (dipper) у больных 2-й группы (рис. 4).

Таким образом, бисопролол одинаково эффективно снижал уровни среднесуточного и среднедневного САД и ДАД в обеих группах и позитивно влиял на профиль суточного мониторирования АД, что проявилось нормализацией показателей СИ САД и СИ ДАД, а следовательно, увеличением числа пациентов с нормальным профилем суточного АД в 1-й группе.

Создание высокоселективных ББ, лишенных метаболически неблагоприятных побочных эффектов, открывает новые возможности их применения у пациентов с нарушением углеводного и липидного обмена. Это подтверждается результатами многочисленных исследований. В одном из них изучали влияние бисопролола на показатели углеводного обмена у пожилых пациентов, которые предрасположены к нарушению углеводного обмена. По результатам нагрузочного глюкозотолерантного теста бисопролол не оказывал существенного влияния на уровни глюкозы и инсулина. Сходные результаты были получены и у лиц молодого и среднего возраста (T. Haneda и соавт., 1998). Наши данные демонстрируют, что наличие СД у пациентов 1-й группы характеризовалось повышением уровня глюкозы и инсулина крови натощак (6,4 ± 1,1 ммоль/л и 22,3 ± 6,2 МЕ/мл соответственно). Дан-ные изменения ассоциировались с развитием ИР и увеличением НОМА-ин декса до 6,3 ± 1,2 усл.ед. Благодаря высокой селективности бисопролол не оказывал негативного влияния на углеводный обмен даже у пациентов, имевших в исходе СД, что подтверждают результаты, полученные в нашем исследовании. После 12 недель терапии Бипрололом достоверных различий в изменении уровней глюкозы и инсулина крови натощак в группах больных выявлено не было (табл. 2). У пациентов 1-й группы с СД не возникало необходимости повышать дозы пероральных сахароснижающих препаратов, а строгое соблюдение пациентами необходимых диетических рекомендаций даже привело к незначительной оптимизации указанных характеристик.

У пациентов 2-й группы при лечении в течение 3 мес. Бипрололом не нарушались показатели уровня глюкозы натощак (5,0 ± 0,3 ммоль/л) и не увеличивался риск развития гипогликемии. В отличие от неселективных ББ, способных увеличивать ИР, в нашем исследовании не было отмечено неблагоприятного влияния на тканевую чувствительность к инсулину, доказательством чего стало отсутствие динамики показателей НОМА-индекса по сравнению с исходными значениями (2,2 ± 0,8 усл ед.). Благодаря тому что соотношение β₂- и β₁-блокирующей активности составляет у бисопролола 1 : 75, препарат не оказывал негативного воздействия на углеводный обмен и не повышал ИР как при исходно повышенных, так и при нормальных показателях данного состояния, что позволяет рекомендовать бисопролол для лечения больных с ГБ в сочетании с СД II типа.

Одним из проявлений МС является дислипидемия, которая может усиливаться при назначении неселективных ББ. Однако эти изменения целиком отсутствовали в нашем исследовании при применении бисопролола (табл. 3).

Практически не было выявлено изменений уровней ТГ, ЛПВП, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке крови при применении в течение 3 мес. Бипролола у пациентов обеих групп, что подтверждает метаболическую нейтральность бисопролола у пациентов с ГБ и МС. За время терапии не было отмечено каких-либо побочных явлений. Таким образом, селективный ББ бисопролол является эффективным и безопасным антигипертензивным препаратом для лечения больных с ГБ и МС, в том числе с СД II типа.

Выводы

1. Выявлена высокая антигипертензивная эффективность и метаболическая нейтральность Бипролола у пациентов с ГБ и МС, в том числе с СД II типа.

2. У пациентов обеих групп применение Бипролола в течение 12 недель снижало средние суточные, ночные и в большей степени дневные показатели САД и ДАД, нормализовало показатели суточного профиля АД, при этом не ухудшая исходно нормальные значения. У пациентов с ГБ, МС и СД II типа требовались более высокие дозы Бипролола для достижения целевых значений АД.

3. Терапия Бипрололом на протяжении 12 недель у пациентов с МС, в том числе с СД II типа, характеризовалась метаболической нейтральностью по отношению к показателям углеводного и липидного обмена.