Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (241) 2008 (тематический номер)

Після багаторічної дискусії щодо безпеки клінічного застосування антагоністів кальцію (АК) при кардіологічних захворюваннях ці препарати зберегли в сучасних терапевтичних стандартах місце засобів вибору в лікуванні артеріальної гіпертензії (АГ) та хронічної ішемічної хвороби серця (ІХС). Визнані переваги АК — потужна вазодилатуюча дія, відчутний ефект зниження артеріального тиску (АТ) у різних категорій пацієнтів із АГ, виражений антиангінальний ефект, відсутність несприятливого впливу на показники вуглеводного та ліпідного обміну, потенційна можливість застосування при багатьох супутніх захворюваннях, доведена ефективність у лікуванні осіб літнього віку та з ізольованою систолічною АГ.

Протягом останнього десятиліття еволюція застосування АК здійснювалася в кількох напрямках: 1) перевірка за критеріями доказової медицини відомих показань для застосування цієї групи препаратів (передусім, АГ та ІХС); 2) розробка нових показань для застосування АК на основі вивчення тонких механізмів впливу цих препаратів (антиатеросклеротична, антипроліферативна, антитромбоцитарна дія); 3) оцінка в контрольованих дослідженнях удосконалених форм відомих АК, препаратів із селективністю до певних відділів судинного русла і представників нових поколінь групи АК. По суті, Європейські рекомендації з лікування АГ 2007 року підвели підсумок тривалого обговорення безпеки та ефективності антигіпертензивної терапії препаратами з групи АК. Очевидно, існує потреба у визначенні сучасного місця АК у переліку існуючих засобів лікування АГ на підставі узагальнення результатів здійснених до цього часу контрольованих досліджень.

Оцінка ефективності антигіпертензивних засобів

Основним джерелом уявлень про ефективність та безпеку тієї чи іншої групи препаратів, найважливішим інструментом формування терапевтичних стандартів та обгрунтування клінічних рішень є результати досліджень та метааналізів, що відповідають критеріям доказової медицини. У випадку АГ інтерпретація результатів цих досліджень здійснюється відповідно до безпосередніх (зниження АТ), проміжних (регрес уражень органів-мішеней та корекція деяких факторів ризику) і стратегічних (покращення перебігу захворювання і прогнозу виживання хворих) завдань антигіпертензивної терапії. Звичайно при оцінці результатів лікування різними засобами зниження АТ порівняно з плацебо або іншими препаратами аналізують: 1) власне антигіпертензивну ефективність, бажано — при добовому моніторуванні АТ; 2) проміжні, або «сурогатні» критерії ефективності лікування: динаміку індексу маси міокарда лівого шлуночка, мікро- і макроальбумінурії, розмірів атеросклеротичної бляшки, систолічної і/або діастолічної функції лівого шлуночка, функції ендотелію, рівнів глюкози, холестерину, сечової кислоти, чутливості до інсуліну, імовірність виникнення серцевої недостатності, нового цукрового діабету, показники когнітивної функції тощо; 3) вплив на «жорсткі» кінцеві точки, такі як кількість випадків смерті, інфаркту міокарда та інсульту. Останнім часом майже у всіх дослідженнях оцінюють вплив терапії на асоційовану зі станом здоров'я якість життя. Реальна перспектива застосування досліджуваних терапевтичних засобів дуже залежить від фармакоекономічних критеріїв, передусім — співвідношення вартості та ефективності лікування. Важливе значення надають забезпеченню прихильності хворих до лікування, тобто тривалому та ретельному виконанню терапевтичних рекомендацій.

Антигіпертензивний ефект та «жорсткі» кінцеві точки

Ще зовсім недавно місце АК в антигіпертензивній терапії залишалося предметом гострих дискусій. За даними добре відомого метааналізу результатів лікування 27 743 пацієнтів, при застосуванні АК порівняно з діуретиками, бетаблокаторами, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) і клонідином (!) збільшувався ризик виникнення гострого інфаркту міокарда, хронічної серцевої недостатності (ХСН) та великих серцево-судинних подій (M. Pahor et al., 2000). На думку одного з авторів цього метааналізу С. Furberg (2000), «АК не можна вважати антигіпертензивними засобами першої лінії, тому що вони поступаються іншим класам препаратів за здатністю запобігати ускладненням АГ». Водночас у жодному окремому дослідженні не було встановлено вірогідних переваг інших класів медикаментів, порівняно з АК, щодо впливу на смертність та інші «жорсткі» кінцеві точки у пацієнтів з неускладненою АГ. Наголосимо, що кардіо- і вазопротекторні ефекти антигіпертензивних засобів безпосередньо залежать від ступеня зниження АТ. Очевидно, сприятливі результати застосування АК у різних контрольованих дослідженнях можна пояснити саме надійною та універсаль-ною антигіпертензивною дією цих препаратів у різних категорій хворих із АГ. Загалом, основні групи сучасних засобів лікування АГ істотно не відрізняються за ефектом зниження АТ і, відтак, чинять подібний вплив на перебіг захворювання та імовірність виникнення його ускладнень.

Для препаратів із групи АК наявний величезний досвід застосування у різних регіонах світу, різноманітні докази ефективності та безпеки. Особливо переконливими з огляду на зменшення смертності та імовірності великих судинних подій є результати застосування дигідропіридинових АК пролонгованої дії у пацієнтів літнього віку з ізольованою систолічною АГ. Спочатку у проведеному в Китаї відносно невеликому за обсягом дослідженні STONE (1996) у хворих, лікованих пролонгованою формою ніфедипіну протягом 30 місяців, ризик інсультів зменшився в 2,3 раза, а загальна смертність — в 1,7 раза порівняно з плацебо. Але найбільш вагомим аргументом на користь лікування ізольованої систолічної АГ у літніх пацієнтів дигідропіридиновими АК стали результати дослідження Syst-Eur (1997). Планувалося, що тривалість спостереження становитиме 6 років, та дослідження передчасно припинили з етичних міркувань вже через два роки після початку лікування нітрендипіном. Ризик інсультів на фоні застосування препарату з класу АК вірогідно зменшився на 42 %, серцево-судинних ускладнень — на 31 %, загальна смертність — на 27 %. У групі активного лікування цільових показників АТ (САТ < 150 мм рт.ст. або зниження САТ на і 20 мм рт.ст.) досягли у 40 % пацієнтів, а в групі плацебо — лише у 15 %. Важливо, що при тривалому лікуванні АК не спостерігали збільшення кількості новоутворень та геморагій із шлунково-кишкового тракту. У подібному дослідженні Syst-China (1997) нітрендипін істотно зменшив загальну кількість інсультів та інших серцево-судинних ускладнень АГ. Тому в терапевтичних стандартах саме пролонговані дигідропіридини
разом із тіазидними діуретиками визначені як оптимальні засоби початку лікування АГ у цієї категорії пацієнтів.

Безпека та проміжні критерії ефективності лікування

У добре відомому мегадослідженні НОТ (1998), що свідчило про можливість та доцільність агресивного зниження діастолічного АТ шляхом поєднання сучасних засобів першої лінії, як базисний препарат застосовували дигідропіридиновий АК фелодипін. Важливі докази безпеки застосування АК порівняно з представниками інших груп антигіпертензивних засобів були отримані у великих контрольованих дослідженнях STOP-2 (1999), INSIGHT (2000), NORDIL (2000), ELSA (2001) та INVEST (2003). Втім, щодо впливу на «проміжні» критерії ефективності та параметри безпеки, були виявлені істотні відмінності порівнюваних препаратів. Наприклад, у дослідженнях INSIGHT (2000) і NORDIL (2001) доведено, що за здатністю запобігати серцево-судинним ускладненням АТ ніфедипін пролонгованої дії не поступався діуретикам, а дилтіазем — діуретикам і β-адреноблокаторам. Водночас з огляду на меншу імовір-ність серйозних побічних ефектів лікування пролонгованою формою ніфедипіну порівняно з діуретиками в дослідженні INSIGHT (2000) виявилося більш безпечним. При застосуванні ніфедипіну, порівняно з поєднанням гідрохлоротіазиду і амілориду, рідше спостерігалися метаболічні побічні прояви: гіперглікемія, гіперурике-мія, гіперхолестеринемія. У групі пацієнтів, які приймали діуретичні засоби, більшою була небезпека виникнення нового цукрового діабету, порушень периферичного кровообігу і подагри. Водночас на фоні лікування ніфедипіном дещо частіше реєструвалися такі симптомні (але менш небезпечні) побічні реакції, як набряки, болі голови та почервоніння обличчя.

Клінічні та експериментальні дослідження дозволили встановити основні механізми антиатеросклеротичної дії та відповідні «сурогатні» (проміжні, вторинні) критерії ефективності дигідропіридинових АК. Це, зокрема, зниження концентрації атерогенних ліпопротеїнів у плазмі крові, запобігання накопиченню ліпідів у стінці судин, антиагрегантна дія, захист клітин ендотелію і корекція ендотеліальної дисфункції, стимуляція утворення оксиду азоту та інших вазодилатуючих факторів, антиоксидантний ефект, гальмування проліферації та міграції гладком'язових клітин. Ще в пілотному дослідженні INTACT (1990) виявили зменшення частоти появи нових атеросклеротичних уражень сонних артерій при лікуванні ніфедипіном протягом трьох років. У великих дослідженнях PREVENT (2000) і ELSA (2001) доведено здатність амлодипіну (порівняно з плацебо) і лацидипіну (порівняно з атенололом) сповільнювати прогресування атеросклерозу екстракраніальних сонних артерій.

Ефективність та безпечність амлодипіну порівняно з антигіпер-тензивними препаратами інших класів були переконливо доведені у масштабному мегадослідженні ALLHAT (2002). Зокрема, при порівнянні груп амлодипіну і хлорталідону не спостерігали вірогідних відмінностей щодо частоти виникнення первинної кінцевої точки (частоти подій, пов'язаних з ІХС), а також вторинних критеріїв, таких як смертність від усіх причин, сумарна частота випадків ІХС та інсульту, серцево- і церебросудинних захворювань, частота випадків стенокардії, реваскуляризації коронарних артерій, захворювань периферичних артерій, раку та кінцевої стадії захворювання нирок. Погіршення функції нирок (оціненої за рівнями креатинінемії) дещо повільніше відбувалося в групі амлодипіну. Частота виникнення нового цукрового діабету була меншою в групі АК, ніж у групі діуретика. Втім, спостерігали більшу частоту виникнення ХСН у групі амлодипіну. Порівняно з групою лізиноприлу при застосуванні амлодипіну зменшилася частота інсульту, сумарної кількості серцево-судинних захворювань, шлунково-кишкових кровотеч і ангіоневротичного набряку (F. Leenen et al., 2006). Очевидно, переваги амлодипіну були зумовлені кращим ефектом зниження АТ, особливо в жінок і чорношкірих пацієнтів. Результати дослідження ALLHAT стали найбільш вагомим аргументом для збереження місця АК у переліку антигіпертензивних засобів вибору в національних і міжнародних рекомендаціях.

За даними дослідження VALUE (2004), у ранні терміни після початку лікування амлодипін забезпечував більш відчутний ефект зниження АТ і профілактики серцево-судинних ускладнень АГ порівняно з валсартаном. Результати дослідження ASCOT-BPLA (2005) свідчили про більш сприятливі серцево-судинні ефекти застосування амлодипіну в комбінації з ІАПФ у хворих із АГ і численними факторами ризику порівняно з комбінацією бета-адреноблокатора і тіазидного діуретика. Крім того, прийом комбінації АК та ІАПФ супроводжувався меншою частотою виникнення нового цукрового діабету.

Про безпеку тривалого застосування ніфедипіну у хворих із хронічною ІХС переконливо свідчили результати дослідження ACTION (2004), в яке включили 7665 пацієнтів із стабільною стенокардією і збереженою систолічною функцією лівого шлуночка. Рандомізовано призначали лікування пролонгованою формою ніфедипіну 30–60 мг на добу або плацебо. У цьому дослідженні не спостерігали вірогідної відмінності між оцінюваними групами щодо впливу на сумарну кількість випадків смерті від усіх причин, гострого інфаркту міокарда, рефрактерної стенокардії, серцевої недостатності, інсульту та процедур реваскуляризації коронарних артерій (відповідно, 4,60 і 4,75 на 100 пацієнто-років у групах ніфедипіну і плацебо; p = 0,54). Отже, пролонгований ніфедипін можна розглядати як безпечний засіб лікування АГ та її поєднання з хронічною ІХС.

Прихильність та фармакоекономічні критерії

Якщо у 1950–60-х роках метою лікування АГ переважно було усунення клінічних симптомів, то після низки багатоцентрових досліджень воно стало насамперед профілактичним. Виявилося, що симптоми звичайно супроводжують АГ на етапі виникнення органних уражень, а нормалізація АТ дає змогу запобігти ускладненням АГ і поліпшити довготривалий прогноз. Оскільки неускладнена АГ звичайно є безсимптомною, хворого дуже важко переконати в тому, що приймання медикаментів поліпшить його стан. Багато хворих погано сприймають необхідність тривалої терапії, вважаючи, що це означає «невиліковність» їх захворювання. Крім того, до появи сучасних антигіпертензивних препаратів якість життя на фоні терапії нерідко погіршувалася, передусім внаслідок побічних ефектів.

Прихильність, або регулярне дотримання рекомендацій лікаря через активне залучення пацієнта в розробку та виконання плану лікування, є обов'язковою передумовою ефективної антигіпертензивної терапії. До найбільш важливих факторів, які зумовлюють передчасне припинення лікування, належать такі, що пов'язані:

— з медикаментами: виникнення побічних ефектів або несумісність з іншими препаратами, висока вартість, відсутність в аптечній мережі;

— роботою лікаря: нечітке формулювання або відсутність письмових рекомендацій, вибір препаратів із незручним дозуванням, недостатня увага до включення пацієнта в розробку плану лікування;

— пацієнтом: низький рівень освіти і культури, неуважне ставлення до рекомендацій лікаря.

Природно, коли хворі не отримують ліків, ефект антигіпертензивної терапії втрачається. Але найбільша небезпека перерв у медикаментозному лікуванні АГ пов'язана з синдромом відміни і значними коливаннями АТ.

Важливими умовами для забезпечення високої прихильності до лікування АГ є поступове та стійке зниження АТ, збереження антигіпертензивної ефективності при якнайменшій кількості прийомів протягом усієї доби, поліпшення якості життя хворих із АГ, доступна вартість препаратів. Для забезпечення прихильності до лікування режим прийому ліків повинен бути якомога простішим, а їх кількість — якнайменшою. Відтак оптимальною є монотерапія, але одного препарату не завжди достатньо для досягнення цільового рівня АТ.

Звичайно, прихильність до терапії залежить від класу застосованих антигіпертензивних ліків. Зважаючи на відчутне зниження АТ, добру переносність та низьку імовірність побічних ефектів, з точки зору податливості літніх пацієнтів до лікування дигідропіридинові АК можуть мати переваги порівняно з іншими класами препаратів першого вибору. Зокрема, у дослідженні ALLHAT (2002) прихильність до терапії амлодипіном була більшою, ніж при застосуванні лізиноприлу. У всьому світі пролонговані дигідропіридини є одними з найчастіше вживаних антигіпертензивних засобів на різних етапах перебігу АГ.

Протягом кількох десятиліть в Україні накопичений великий досвід застосування різних форм ніфедипіну. Зокрема, Коринфар є одним із рекомендованих засобів корекції гіпертензивних кризів, а коринфар ретард — підтримуючого лікування АГ. Важливо, що ці препарати характеризуються вигідним співвідношенням вартості та ефективності. Останнім часом з'явилася нова форма пролонгованого ніфедипіну — Коринфар-Уно, яку зручно застос овувати для тривалого лікування АГ. У цьому випадку добова доза препарату становить 40 мг, і при одноразовому застосуванні забезпечується рівномірна концентрація препарату в крові протягом усієї доби. Ефективність препарату для зниження АТ не залежить від прийому їжі та часу його приймання.

Обмеження досліджень антигіпертензивної терапії

У клінічній практиці в більшості пацієнтів із АГ, особливо літнього віку, вибір препаратів обмежений, що зумовлено різноманітними супутніми захворюваннями. З огляду на це підсумки досліджень, у яких порівнюють ефективність різних класів препаратів першого вибору у ретельно відібраних, «ідеальних» пацієнтів (на яких припадає незначна частка хворих, які звертаються за лікарською допомогою), потрібно сприймати з певними застереженнями. Дуже часто виникає потреба в поєднанні двох, трьох і навіть більшої кількості антигіпертензивних засобів, що робить неможливим пряме порівняння ефективності антигіпертензивних препаратів із різних груп. У більшості пацієнтів із помірною і тяжкою АГ для досягнення цільових показників АТ необхідна комбінована терапія. За цих обставин питання щодо «засобу вибору» значною мірою втрачає свою гостроту, оскільки з переліку переважних антигіпертензивних засобів важливо обрати найбільш ефективне, безпечне та прагматичне поєднання. Водночас обмежень для застосування АК менше, ніж для деяких інших груп сучасних антигіпертензивних засобів.

Ще раз наголосимо: підставою для певних застережень щодо безпеки застосування АК були результати метааналізу. Але такий метод аналізу даних передбачає включення досліджень з відмінними критеріями відбору пацієнтів, групами порівняння, кількістю пацієнтів із супутніми захворюваннями та різною тривалістю спостереження. Крім того, в метааналіз було включено чимало пацієнтів із цукровим діабетом, в яких лікування має особливості: переважно спочатку застосовують ІАПФ або сартани, а при недостатньому ефекті зниження АТ додають інші антигіпертензивні препарати, у тому числі АК.

Практичне застосування антагоністів кальцію

Імовірно, з точки зору патогенетичних механізмів АГ та з огляду на результати клінічних досліджень у пацієнтів похилого і старечого віку АК разом із діуретиками є найбільш універсальними антигіпертензивними засобами. На відміну від багатьох інших препаратів АК можна безпечно призначати при різноманітних супутніх захворюваннях. Вони показані при поширеній у старшому віці супутній патології: стенокардії, цукровому діабеті, бронхіальній обструкції, синдромі Рейно, стенотичних ураженнях артерій головного мозку та нижніх кінцівок. На відміну від препаратів центральної дії АК не притаманні такі побічні ефекти, як втома і безсоння. Це одні з найефективніших антигіпертензивних засобів при характерній для літніх осіб низькореніновій АГ, а також у пацієнтів із ожирінням. Безперечні переваги ретардних форм ніфедипіну та інших дигідропіридинових АК пролонгованої дії — збереження на незмінному рівні ниркового і мозкового кровотоку, навіть при зниженому судинному резерві, поступовий і м'який гіпотензивний ефект, відсутність негативного впливу на вуглеводний, ліпідний та електролітний обмін. Крім власне ефекту зниження АТ, вагомими факторами запобігання інфаркту міокарда та зниження смертності від серцевих причин є антиагрегантна та антиатеросклеротична дія АК. Дигідропіридинові АК характеризуються потужним ефектом регресу гіпертрофії лівого шлуночка і за цим критерієм поступаються лише препаратам із групи сартанів ( R . Schmieder et al ., 2003).

Побічні ефекти дигідропіридинів здебільшого пов'язані з їх основним механізмом впливу — зменшенням периферичного опору судин і вазодилатацією. Більшості з них (крім набряків стоп, що найкраще коригуються інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту) можна уникнути шляхом застосування пролонгованих форм препаратів. Обмежень для призначення верапамілу і дилтіазему більше, тому що ці ліки характеризуються відчутною негативною інотропною дією, можуть посилювати ХСН, викликати брадикардію, атріовентрикулярну блокаду, запори. Можливими протипоказаннями до дигідропіридинових АК є тахіаритмії та ХСН.

У Європейських рекомендаціях 2007 року вказано, що дигідропіридинові АК є переважними засобами лікування ізольованої систолічної АГ в літніх пацієнтів, а також АГ у пацієнтів із стенокардією, гіпертрофією лівого шлуночка, атеросклерозом сонних або коронарних артерій, вагітних і АГ в осіб чорної раси. Наголосимо, що АК дуже часто є елементом комбінованої антигіпертензивної терапії. Вони входять у чотири з шести (!) рекомендованих комбінацій засобів лікування АГ. Дигідропіридинові АК — єдина група антигіпертензивних препаратів, яку можна поєднувати з усіма іншими рекомендованими засобами: діуретиками, бета-адреноблокаторами, ІАПФ і блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ (рис. 1).

Отже, у сучасних терапевтичних стандартах АК залишаються антигіпертензивними засобами першої лінії за здатністю знижувати рівень АТ, різноманітними «жорсткими» та «проміжними» критеріями ефективності лікування АГ. Дигідропіридинові АК пролонгованої дії можуть застосовуватися як монотерапія і як компонент комбінованої антигіпертензивної терапії. Застосування цих препаратів характеризується високою прихильністю пацієнтів до лікування та метаболічною безпекою, що дозволяє сприятливо вплинути на якість життя пацієнтів із АГ.