Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (241) 2008 (тематический номер)

Определение понятий хронического легочного сердца и легочной гипертензии

Хроническое легочное сердце (ХЛС)

Рабочая группа Ассоциации фтизиатров и пульмонологов Украины, 2003–2004¹: «Хроническое легочное сердце — это гипертрофия и/или дилатация правого желудочка, развивающиеся вследствие заболеваний (за исключением сердца), поражающих структуру или только функцию легких».

Тот же источник, 2007: «Хроническое легочное сердце — это синдром недостаточности кровообращения (НК) с развитием периферических отеков, осложняющий течение многих заболеваний (за исключением сердца), поражающих структуру или только функцию легких».

Всемирная организация здравоохранения, 1963: «Хроническое легочное сердце — гипертрофия правого желудочка, развивающаяся вследствие заболеваний, нарушающих функцию и/или структуру легких, за исключением случаев, когда легочные изменения являются результатом первичных поражений левых отделов сердца или врожденных пороков сердца».

Легочная гипертензия (ЛГ)

Европейское общество кардиологов, 2004²: «Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) определяется при наличии среднего уровня давления в легочной артерии более 25 мм рт.ст. в покое или более 30 мм рт.ст. при нагрузке».

Классификационные характеристики

Классификация легочной гипертензии экспертов Европейского общества кардиологов (2003–2004), утвержденная на Третьем всемирном симпозиуме по легочной гипертензии (Венеция, 2003).

1. Легочная артериальная гипертензия.

1.1. Идиопатическая (ранее часто обозначалась как первичная).

1.2. Семейная.

1.3. Ассоциированная:

— с системными заболеваниями со­единительной ткани и васкулитами;

— врожденными шунтами между системами большого и малого кругов кровообращения;

— портальной гипертензией;

— ВИЧ-инфекцией;

— лекарствами (например, анорексигенными препаратами, т.е. теми, которые вызывают снижение аппетита) и токсинами;

— другой патологией (щитовидной железы, гликогенозами, болезнью Гоше, врожденной геморрагической телеангиэктазией, гемоглобинопатиями, миелопролиферативными заболеваниями, спленэктомией).

1.4. Ассоциированная со значительной венозной или капиллярной патологией:

— вено-окклюзивная болезнь легких;

— легочный капиллярный гемангиоматоз.

1.5. Персистирующая легочная гипертензия новорожденных.

2. ЛГ при патологии левых камер сердца.

2.1. Заболевания левого желудочка или левого предсердия.

2.2. Заболевания аортального или митрального клапанов.

3. ЛГ, связанная с заболеваниями легких и/или гипоксемией.

3.1. Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ).

3.2. Интерстициальные заболевания легких.

3.3. Нарушения дыхания, связанные со сном.

3.4. Заболевания, приводящие к альвеолярной гиповентиляции.

3.5. Длительное пребывание в высокогорье.

3.4. Аномалии развития легких.

4. ЛГ вследствие хронической тромботической и/или эмболической патологии.

4.1. Тромбоэмболическая обструкция проксимальных легочных артерий.

4.2. Тромбоэмболическая обструкция дистальных легочных артерий.

4.3. Нетромботическая легочная эмболия (опухоли, паразиты, инородные тела и др.).

5. Разное: саркоидоз, гистиоцитоз X, лимфангиоматоз, компрессия легочных сосудов (аденопатия, опухоли, фиброзирующий медиастинит и др.).

Как видно из этой классификации, спектр причин развития ЛГ весьма широк. К развитию собственно хронического легочного сердца приводят те из них, которые в таблице объединены в группу связанных с заболеваниями легких или гипоксемией.

В западных странах широко используется распределение больных с ЛГ в целом (то есть и больных с ХЛС) на функциональные классы (ФК) в соответствии с известными критериями Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA).

Функциональная классификация ЛГ (классы NYHA, модифицированные ВОЗ) (2003–2004)

ФК I: нет значимого ограничения обычной физической активности; обычная активность не вызывает увеличения одышки, слабости, боли в грудной клетке, пресинкопов (бессимптомная ЛГ).

ФК II: умеренное ограничение физической активности; в покое дискомфорта нет, но обычный уровень активности вызывает появление умеренных симптомов (одышки, слабости, болей в грудной клетке, пресинкопов).

ФК III: значительное ограничение физической активности; в покое дискомфорта нет, но менее чем обычный уровень активности вызывает появление умеренных симптомов (одышки, слабости, болей в грудной клетке, пресинкопов).

ФК IV: одышка и/или слабость в покое; симптомы нарастают при минимальной нагрузке; неспособность выполнять любую физическую нагрузку; могут присутствовать признаки правожелудочковой недостаточности.

Рабочей группой Ассоциации фтизиатров и пульмонологов Украины в 2003–2004 гг. для больных с заболеваниями легких в целом (и для больных с ХЛС в частности) утверждены классификационные характеристики, согласованные с экспертами Украинской ассоциации кардиологов.

Классификационные характеристики легочной недостаточности и недостаточности кровообращения для больных с заболеваниями легких, а также примеры формулировки диагноза

Легочная недостаточность (ЛН)

а) ЛН I степени — больной отмечает ранее не наблюдавшееся появление одышки во время выполнения привычной физической нагрузки (уровень привычной нагрузки индивидуален для каждого пациента и зависит от физического развития);

б) ЛН II степени — одышка появляется при выполнении незначительной физической нагрузки (при ходьбе по ровной поверхности);

в) ЛН III степени — одышка беспокоит в состоянии покоя.

Недостаточность кровообращения

а) НК I стадии — наличие нерезко выраженных признаков застоя крови в большом круге (отеки на ногах, увеличение печени), которые исчезают под влиянием терапии только основного заболевания или терапии комбинацией с диуретиками;

б) НК II стадии — наличие резко выраженных отеков и гепатомегалии, требующих интенсивного, часто комбинированного лечения диуретиками; в этой стадии, как правило, наблюдаются нарушения сократительной функции миокарда, в связи с чем требуется комплексное лечение;

в) НК III стадии — терминальная стадия, характеризующаяся вторичным поражением других органов и систем; единственным средством, способным сколько-нибудь продлить жизнь этих пациентов, является непрерывная оксигенотерапия.

Примеры формулировки диагноза:

— хронический обструктивный бронхит, I стадия, фаза обострения, ЛН I степени;

— хронический обструктивный бронхит, III стадия, фаза обострения, ЛН II степени, хроническое легочное сердце, НК I стадии;

— первичная легочная гипертензия, ЛН III степени, хроническое легочное сердце, НК II стадии³;

— двусторонняя бронхоэктатическая болезнь с локализацией в нижних долях, фаза обострения, хронический гнойный обструктивный бронхит, фаза обострения, ЛН II степени, хроническое легочное сердце, НК I стадии.

Эпидемиология ХЛС

ЛГ является достаточно частым осложнением хронических обструктивных заболеваний легких, при этом повышение давления в системе легочной артерии по выраженности обычно небольшое или умеренное. Однако среди больных с тяжелыми формами ХОЗЛ частота тяжелой ЛГ с развитием симптомов застоя в системе большого круга кровообращения может достигать 5–10 %. В целом час­тота клинически значимой ЛГ при ХОЗЛ (по данным западных пульмонологов Т. DeMarco, Е. Rapaport, 2005; R. Naeije, 2004) составляет около 10–30 %. Распространенность (prevalence) клинически значимых проявлений ХЛС (cor pulmonale) составляет 2–6 случаев на 1000 человек, а количество ежегодно регистрируемых новых случаев ХЛС (incidence) — 1–3 на 10 000 человек (данные для населения США). У пациентов с ХОЗЛ развитие ХЛС является фактором неблагоприятного прогноза. Так, в одном из исследований продемонстрировано, что пятилетняя выживаемость у пациентов с ХОЗЛ и средним легочным АД более 45 мм рт.ст. составила менее 10 %, тогда как у пациентов со средним АД менее 25 мм рт.ст. она была более 90 % (рис. 1).

Патофизиология ХЛС

Здесь мы лишь кратко коснемся некоторых основных механизмов развития ХЛС. Следует отметить, что если ранее в развитии ХЛС основная роль отводилась хронической гипоксемии с развитием ЛГ, последующим формированием преимущественно правожелудочковой недостаточности и застоем в большом круге кровообращения, то в течение последних лет все более значительное место в предлагаемых моделях развития симптомов ХЛС (в особенности отечного синдрома) занимают гиперкапния, связанная с ней системная вазодилатация, активация нейрогуморальных систем, задержка почками натрия и воды.

Некоторые основные механизмы развития ХЛС (адаптировано из Т. DeMarco, Е. Rapaport, 2005; R. Naeije, 2004)

Система легочной артерии:

— хроническая вентиляционная недостаточность, альвеолярная гипо­ксия, гипоксемия, гиперкапния, ацидоз способствуют развитию утолщения интимы и гипертрофии медии мелких ветвей легочной артерии;

— возможно развитие локальных тромбозов in situ с облитерацией части сосудистого дерева;

— уменьшение количества капилляров малого круга и обеднение сосудистого русла малого круга вследствие сдавления и деструкции за счет прогрессирования эмфиземы, интерстициального фиброза, инфильтрации паренхимы;

— нарушение податливости стенки артерий малого круга за счет фибротических изменений; нарушение функции эндотелия сосудов системы малого круга;

— пульмональная вазоконстрикция вследствие гипоксемии и гиперкапнии.

Правый желудочек:

— гипоксическая вазоконстрикция в системе легочной артерии способствует развитию гипертрофии миокарда правого желудочка, интерстициальному фиброзу, на начальных этапах — утолщению стенки (нормальная толщина < 0,6 см). Вследствие гипертрофии правый желудочек способен обеспечивать выброс достаточного количества крови в систему легочной артерии, несмотря на повышенное давление в ней;

— в последующем правый желудочек дилатируется, его нормальная полулунная (в сечении) форма прогрессивно трансформируется в более сферическую, которая обеспечивает создание более значительного механического усилия в ходе систолы;

— из-за увеличения мышечной массы правого желудочка повышается потребность его миокарда в снабжении кислородом;

— вследствие гипертрофии и фиброза повышается жесткость миокарда правого желудочка, снижается коронарная перфузия (особенно в эндокарде);

— гиперкапния и ацидоз снижают сократимость миокарда (возможный механизм декомпенсации ХЛС при обострениях ХОЗЛ, протекающих с нарушениями вентиляции);

— на более поздних этапах прогрессирует дилатация правого желудочка, уменьшается толщина его стенок, что повышает их систолическое напряжение (закон LaPlace), это дополнительно увеличивает потребность миокарда в кровоснабжении;

— развивающаяся вследствие дилатации правого желудочка трикуспидальная регургитация еще более увеличивает перегрузку правого желудочка объемом, снижает объем крови, изгоняемый им в легочную циркуляцию, снижает наполнение ЛЖ;

— повышается давление в правом предсердии; в случае открытого овального окна (foramen ovale) развивается значимый сброс крови справа налево, существенно снижается уровень оксигенации артериальной крови, снижается доставка кислорода к тканям.

Левый желудочек:

— нарушение диастолического наполнения ЛЖ из-за дилатации правого желудочка:

а) смещение межжелудочковой перегородки в сторону ЛЖ, нарушение его геометрии;

б) повышение интраперикардиального давления;

— вследствие этого — увеличение давления наполнения ЛЖ;

— в целом при ХЛС сердечный выброс часто не снижен и может быть повышен (из-за системной вазодилатации).

Нейрогормоны:

— повторяющееся повышение напряжения миокарда правого предсердия в условиях повышенного давления наполнения в правом желудочке, гиперкапния и гипоксия — важные факторы развития системной вазодилатации, которая в свою очередь способствует повышению активности симпатической, ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, системы вазопрессина;

— из-за растяжения миокарда правых предсердия и желудочка увеличиваются уровни натрийуретических гормонов (предсердного — ANP, мозгового — BNP, а также CNP);

— повышается активность системы эндотелина-1 (ЕТ-1). Показано увеличение уровней ЕТ-1 в крови, мокроте и моче при ХОЗЛ, они коррелируют с тяжестью и прогнозом.

Повышение внутригрудного давления

В последнее время этому механизму придается большое значение в развитии застоя крови в системе большого круга кровообращения и в формировании отечного синдрома.

Почки, формирование отеков:

— активация нейрогуморальных систем (особенно симпатической и ренин-ангиотензин-альдостероновой) способствует задержке натрия и воды почками;

— гиперкапния прямо увеличивает реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах.

Клиническая картина ХЛС

Клиническая картина ХЛС неспецифична. Среди жалоб могут быть представлены одышка при физических нагрузках, утомляемость, общая слабость, боль в груди, синкопальные состояния при нагрузках, реже имеются кашель и кровохарканье. Типичная по своим характеристикам стенокардия напряжения может наблюдаться у пациентов с ХЛС/ЛГ даже при отсутствии коронарного атеросклероза, что зачастую представляет собой сложную дифференциально-диагностическую проблему. Возможно, определенную роль в развитии стенокардии играют гипоксемия и растяжение стенки правого желудочка, которые приводят к субэндокардиальной ишемии его миокарда. Наряду с этим стенокардия также может быть вызвана динамической компрессией основного ствола левой коронарной артерии расширенной легочной артерией. Болевые ощущения, напоминающие ангинальные, также могут быть связаны с эпизодами быстрого повышения давления в системе легочной артерии. Тяжелая недостаточность правого желудочка, приводящая к застою в системе большого круга кровообращения, может вызвать такие жалобы, как анорексия и дискомфорт в правом подреберье.

При объективном исследовании у пациентов с ХЛС часто можно обнаружить тахипноэ, избыточное участие дыхательной мускулатуры в акте дыхания, цианоз и расширение вен шеи. Грудная клетка может быть чрезмерно вздута. Часто наблюдаются синусовая тахикардия, различные варианты предсердных и желудочковых аритмий. Печень обычно увеличена, чувствительна при пальпации и может пульсировать, отражая наличие выраженной трикуспидальной недостаточности. По той же причине часто можно наблюдать патологическую пульсацию дилатированных яремных вен.

Аускультация сердца зачастую бывает затруднена из-за наличия эмфиземы. Из особенностей могут быть представлены связанные с легочной гипертензией акцент (нередко и расщепление) II тона над a.pulmonalis, систолический шум над областью мечевидного отростка, усиливающийся на вдохе (симптом Риверо — Корвалло — признак относительной недостаточности трехстворчатого клапана); в более поздних стадиях легочной гипертензии может определяться диастолический шум во II межреберье слева (над легочной артерией), обусловленный относительной недостаточностью клапана легочной артерии при значительном ее расширении (шум Грэхема Стилла).

Одним из наиболее частых симптомов у больных с ХЛС являются отеки, выраженность которых часто не коррелирует со степенью нарушений функции правого желудочка.

Легочная артериальная гипертензия

Здесь мы кратко коснемся гетерогенной группы состояний, обозначенной в классификации легочных гипертензий под цифрой 1; эти состояния не включают легочную гипертензию, связанную с заболеваниями легких и гипоксией, с поражениями левых отделов сердца и с хроническими тромбоэмболическими поражениями артерий малого круга. Мотивом для сжатого рассмотрения этого раздела в настоящей статье является то, что за последние несколько лет в лечении ЛАГ появились новые подходы, обсудить которые мы сочли важным.

Идиопатическая ЛАГ (этим термином заменен тот, который использовали ранее, а именно «первичная ЛАГ») — это редкое состояние, имеющее распространенность 1–2 случая на 1 млн. Другие формы ЛАГ (включая ЛАГ, развивающуюся при использовании препаратов, снижающих аппетит, — анорексигенов; ЛАГ при наличии врожденных шунтов между системами большого и малого кругов кровообращения; ЛАГ при системных заболеваниях соединительной ткани и васкулитах; ЛАГ при портальной гипертензии; ЛАГ при ВИЧ-инфекции) имеют значительно более высокую распространенность.

Патофизиология. Все эти состояния характеризуются развитием сходных нарушений в микроциркуляции системы легочной артерии, включая пролиферацию эндотелиальных клеток, гипертрофию гладкомышечных клеток, локальные тромбозы (in situ). Патогенез ЛАГ сложен и недостаточно изучен; он включает развитие дисбаланса вазоактивных субстанций с усилением вазоконстрикторных, пролиферативных и тромбогенных стимулов в системе легочной артерии. Пациенты с ЛАГ показывают сниженные уровни простациклиновой синтетазы, нарушение локального образования оксида азота (NO), повышение концентрации эндотелина-1; все это, как считают, определяет развитие пролиферативной артериопатии, присущей ЛАГ. Коррекция именно этих нарушений составляет основу современного лечения ЛАГ.

Начальные симптомы ЛАГ включают одышку, слабость, атипичную боль в грудной клетке; с прогрессированием гемодинамических изменений могут возникать пресинкопальные и синкопальные состояния. По данным западных авторов, из-за неспецифичности клинической картины обычно имеется период, составляющий около 2 лет, между появлением симптомов и установлением диагноза ЛАГ.

Обследование. При подозрении на ЛАГ следует выполнить трансторакальное эхокардиографическое исследование с оценкой уровней давления в легочной артерии (показывающее высокие уровни чувствительности — 0,79–1,0 и специфичности — 0,6–0,98), регургитации на трикуспидальном клапане, размеров и функции камер сердца. Для подтверждения диагноза, установления этиологии ЛАГ и степени ее тяжести, оценки вазореактивности необходимо проведение катетеризации правых отделов сердца.

Прогноз идиопатической ЛАГ неблагоприятный. Она является прогрессирующим заболеванием; при отсутствии специального лечения средняя продолжительность жизни составляет 2,8 года. Признаками, указывающими на неблагоприятный прогноз, являются клинические проявления застоя крови в большом круге кровообращения (гепатомегалия, отеки), низкие результаты теста с 6-минутной ходьбой, функциональные классы III и IV по классификации NYHA.

Общие вопросы лечения (характеристика отдельных препаратов представлена далее). Современные подходы к лечению при ЛАГ нацелены на три имеющихся при этом состоянии нарушения функции эндотелия: дефицит простациклина, снижение образования оксида азота и избыток ЕТ-1. К аналогам простациклина относятся эпопростенол (epoprostenol) для внутривенного, трепростинил (treprostinil) для подкожного или внутривенного введения и ингаляционный илопрост (iloprost). Антагонисты рецепторов ЕТ представлены неселективным бозентаном (bosentan) и селективными ЕТА-антагонистами ситаксентаном (sitaxsentan) и амбрисентаном (ambrisentan). Единственным разрешенным к применению препаратом, блокирующим фосфодиэстеразу 5-го типа (что увеличивает уровни оксида азота в легочной циркуляции), является силденафил (для лечения легочной гипертензии зарегистрирован под названием ревацио; имеет также название виагра для лечения эректильной дисфункции у мужчин). Каждый из этих подходов эффективен в улучшении переносимости физических нагрузок, снижении функционального класса по NYHA, улучшении показателей гемодинамики, уменьшении смертности.

Диагностика

Инструментальные и лабораторные исследования, которые используются в диагнос­тике ЛГ и ХЛС (адаптировано из Т. DeMarco, Е. Rapaport, 2005; R. Naeije, 2005)

Инструментальные:

— рентгенологическое исследование органов грудной клетки;

— электрокардиография;

— эхокардиография (возможности трансторакального исследования могут быть ограничены из-за эмфиземы, поэтому особое место отводится трансэзофагеальной эхокардиографии): двухмерная (в том числе для оценки толщины стенок, размеров и формы правого желудочка, состояния ЛЖ); допплеровская (в том числе для неинвазивной оценки давления в системе легочной артерии, степени трикуспидальной регургитации и регургитации на клапане легочной артерии, особенностей сброса крови при открытом овальном окне и др); тканевая допплерография;

— оценка функции внешнего дыхания;

— оценка газового состава крови;

— тест с 6-минутной ходьбой;

— инвазивная оценка гемодинамических показателей с использованием катетеризации правых отделов сердца.

Лабораторные:

— стандартные общеклинические и биохимические;

— исследование мозгового натрийуретического гормона (ВNР);

— исследование на ВИЧ для исключения ВИЧ-ассоциированной легочной гипертензии;

— печеночные тесты для скрининга возможной портопульмональной гипертензии;

— антинуклеарные антитела (ANA), ревматоидный фактор и антитела к антигенам цитоплазмы нейтрофилов (ANCA) для исключения легочной гипертензии, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани.

Лечение

Далее перечислены основные подходы к ведению обсуждаемых категорий больных. Мы кратко остановимся на рассмотрении некоторых из них, при этом отметим, что здесь не охарактеризованы подходы к лечению основных заболеваний, которые приводят к развитию ХЛС.

Основные подходы к ведению больных с ХЛС/ЛГ (адаптировано из Т. DeMarco, Е. Rapaport, 2005; J.D. Hosenpud, В.Н. Greenberg, 2007)

Диета и образ жизни:

— полное прекращение курения;

— контроль массы тела (для тучных лиц);

— ограничение приема поваренной соли;

— рациональные, не чрезмерные физические нагрузки;

— структурированные реабилитационные программы, обучение дыхательным упражнениям;

— рекомендации избегать беременностей;

— рекомендации избегать пребывания в высокогорной местности, авиаперелетов.

Лечение основного заболевания:

— ХОЗЛ (бронходилататоры, кортикостероиды, антибиотики, кислород);

— интерстициальные болезни легких (иммуносупрессия, кислород, g -интерферон — исследуется);

— ночное апноэ/гипопноэ и синдром легочной гиповентиляции (лечение положительным давлением в верхних дыхательных путях, хирургия);

— хроническое воздействие высокогорной местности (перемещение к уровню моря);

— хроническая тромбоэмболическая патология (антикоагулянты, фильтры v.cava inferior, тромбэндартерэктомия).

Прочие подходы:

— оксигенотерапия;

— легочные вазодилататоры (чаще не при ХЛС на фоне ХОЗЛ, но при других вариантах легочной гипертензии);

— диуретики;

— нитраты;

— сердечные гликозиды (?);

— пероральные антикоагулянты;

— трансплантация легких или легких и сердца и другие хирургические методы (предсердная септостомия—?).

Оксигенотерапии отводится важнейшее место в лечении больных с ХЛС/ЛГ, что обосновывается важной ролью гипоксии в развитии легочной гипертензии при ХОЗЛ, ХЛС/ЛГ, а также данными по меньшей мере двух рандомизированных контролируемых исследований о благоприятном влиянии постоянной длительной (не менее 15 ч в сутки) оксигенотерапии, проводимой в домашних условиях, на гемодинамику малого круга крово­обращения, показатели качества жизни и, что крайне важно, выживаемость у больных с ХОЗЛ/ХЛС.

Детальное рассмотрение вопросов оксигенотерапии выходит за рамки задач настоящей статьи (подробно см. http://thoracic.org/ — на английском языке), однако на некоторых из них мы кратко остановимся.

Некоторые требования к оксигенотерапии при ХОЗЛ (адаптировано из Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease — GOLD, 2006)

Оксигенотерапия — один из основных нефармакологических методов лечения для больных с очень тяжелым ХОЗЛ (4-я стадия по классификации GOLD, 2006).

Первичная цель оксигенотерапии — повысить уровень парциального давления кислорода в артериальной крови (PaO₂) по крайней мере до 8,0 кПа (60 мм рт.ст.) в покое на уровне моря и/или обеспечить сатурацию кислорода (SaO₂) по крайней мере на уровне 90 %, что позволит сохранить функцию жизненно важных органов.

Показанием для начала оксигенотерапии является очень тяжелое ХОЗЛ (4-я стадия по классификации GOLD, 2006) у больных, которые имеют:

— PaO₂ ≤ 7,3 кПа 1 (55 мм рт.ст.) или SaO₂ ≤ 88 % с наличием гиперкапнии или без нее;

— PaO₂ в пределах 7,3–8,0 кПа⁴(55–60 мм рт.ст.) или SaO₂ = 88 % при наличии признаков легочной гипертензии, периферических отеков, сердечной недостаточности или полицитемии (гематокрит > 55 %).

Виды доставки кислорода: лицевая маска, чаще — назальная канюля; имеются другие, более сложные варианты (например, транстрахеальный), которые используются в специализированных центрах.

Рекомендуемая длительность — не менее 15 ч в сутки, желательно больше. Обычно применяется стационарный концентратор кислорода с пластиковыми трубками, обеспечивающий использование кислорода в домашних условиях. Кроме того, должно быть обеспечено использование мобильного устройства для подачи кислорода, что позволит больному покидать дом на определенное время без падения SaO₂ ниже 90 %.

Домашняя оксигенотерапия — обычно наиболее затратный компонент амбулаторного лечения больных ХОЗЛ.

Использование высоких концентраций кислорода (особенно в начале лечения) может представлять опасность у больных с ХЛС, в первую очередь при наличии выраженной гиперкапнии. Подбор концентрации и суммарной дозы кислорода при проведении длительной оксигенотерапии в ее начале требует тщательной оценки реакции на лечение гемодинамических показателей и параметров газового состава крови.

Диуретики достаточно широко применяются в лечении больных с ХЛС/ЛГ для контроля перифериче ских отеков, застоя в печени, одышки. Гемодинамические эффекты диуретиков при ХЛС/ЛГ включают (J.D. Ho­senpud, В.Н. Greenberg, 2007):

— снижение преднагрузки правого желудочка и напряжения его стенок;

— уменьшение центрального венозного давления;

— уменьшение степени трикуспидальной регургитации и увеличение ударного объема правого желудочка, изгоняемого в малый круг;

— уменьшение выпячивания межжелудочковой перегородки в сторону ЛЖ, улучшение наполнения ЛЖ;

— увеличение сердечного вы-броса.

Эффекты диуретиков на прогноз при ХЛС/ЛГ в крупных исследованиях не изучались. По данным проводившихся при ЛГ рандомизированных контролируемых исследований (посвященных изучению других классов препаратов), до 49–70 % больных с III–IV функциональными классами NYHA получали диуретики. В Рекомендациях по диагностике и лечению легочной артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов диуретики имеют уровень доказательной базы I/C.

Среди диуретиков в лечении больных с ХЛС/ЛГ обычно используются петлевые (фуросемид). Следует иметь в виду, что у больных с ХОЗЛ и ХЛС нередко представлены полицитемия и гипервязкость крови, что требует особой осторожности при применении петлевых диуретиков. В добавление к петлевым диуретикам при ХЛС могут использоваться калий­сберегающие препараты, обычно из группы антагонистов альдостерона. Данные исследований представлены для спиронолактона, его применение обосновывается важной ролью, которую отводят повышенным уровням альдостерона в развитии задержки натрия при ХЛС. Имеются данные отечественной литературы об использовании при ХЛС осмотических диуретиков (маннитола, сорбилакта). Обращаем внимание на то, что диуретики этой группы сейчас редко применяются в клинической практике из-за весьма высокого риска развития тяжелых побочных эффектов. Так, побочные эффекты маннитола включают развитие отека легких, тяжелой гипонатриемии, нарушений сознания, их возникновение может требовать проведения ургентного гемодиализа для экстренного выведения маннитола.

Сердечные гликозиды. Место сердечных гликозидов (СГ) в лечении больных с ХЛС/ЛГ является предметом дискуссий. Среди препаратов этой группы у больных с ХЛС относительно изучен дигоксин; что касается других СГ, то данные об их использовании при ХЛС носят крайне ограниченный характер и представлены в основном работами 10–20-летней давности. Здесь следует указать на то, что строфантин и коргликон не рекомендованы к использованию в современной клинической практике экспертами Украинской ассоциации кардиологов (2006 г.) вследствие особенно высокого риска развития гликозидной интоксикации.

Гемодинамические эффекты дигоксина у больных с легочной гипертензией и ХЛС включают умеренное увеличение сердечного выброса, некоторое снижение наполнения правых отделов сердца; он не оказывает значимого влияния на уровни давления в легочной артерии. Кратковременное применение дигоксина у больных с ХЛС, а также у лиц с другими состояниями, ассоци­ированными с ЛГ, сопровождалось отчетливым уменьшением уровней циркулирующих катехоламинов, что рассматривается как благоприятный эффект. Данные о влиянии дигоксина на темп прогрессии гемодинамических и клинических изменений, на риск развития осложнений, а также на выживаемость больных с ХЛС и ЛГ в целом не представлены. В Рекомендациях по диагностике и лечению легочной артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов уровень доказательной базы диго­ксина характеризуется как IIb/C, то есть «в некоторых случаях он может применяться» (например, при наличии фибрилляции предсердий для нормализации и контроля ЧСС). В крупных рандомизированных контролируемых исследованиях, проводившихся за последние годы при ЛГ (не связанной с ХОЗЛ), диго­ксин получали от 18 до 53 % больных (имевших клинические проявления, соответствовавшие III–IV функциональным классам NYHA). Подчеркнем, что для лиц с ХОЗЛ в целом и имеющих ХЛС в особенности характерен весьма высокий риск развития гликозидной интоксикации (из-за гипоксемии, кислотно-щелочного и электролитного дисбаланса), поэтому при применении дигоксина у таких больных следует соблюдать особую осторожность.

Негликозидные внутривенные инотропные препараты в виде низкодозовых инфузий допамина или добутамина могут использоваться в случаях тяжелой декомпенсации ХЛС/ЛГ (в том числе у больных с клинической картиной функционального класса IV по NYHA). При их применении снижается легочное сосудистое сопротивление, улучшается перфузия почек, возрастает сердечный выброс.

Ингибиторы АПФ и АРАII к настоящему моменту не имеют самостоятельного значения в лечении ни больных с ХЛС, ни больных с иными состояниями, характеризующимися развитием ЛГ. Теоретически применение препаратов этих групп при ХЛС/ЛГ может обосновываться наличием данных об активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при ХЛС, однако пока отсутствуют убедительные данные о позитивном влиянии ингибиторов АПФ и АРАII на клинические проявления и прогноз при ХЛС/ЛГ.

β-адреноблокаторы не находят применения в лечении больных с ХЛС/ЛГ. Препараты этого класса могут нарушать бронхиальную проходимость и таким образом ухудшать клиническую картину при ХОЗЛ.

Нитраты, по данным работ, опубликованных в 80-е годы ХХ века, способны оказывать ряд позитивных гемодинамических и клинических эффектов у больных с ХЛС, включая снижение венозного возврата к правому желудочку и уменьшение давления его наполнения, снижение выраженности дилатации правого желудочка, улучшение наполнения ЛЖ, повышение толерантности физических нагрузок. Влияние нитратов на прогноз при ХЛС/ЛГ не изучено. J.D. Hosenpud, В.Н. Greenberg (2007) перечисляют нитраты (внутривенный нитроглицерин, пероральные препараты изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата) в числе групп лекарственных препаратов, которые могут использоваться в лечении больных с ХЛС в качестве подхода, дополнительного к оксигенотерапии и диуретикам.

Блокаторы кальциевых каналов. Высокие дозы блокаторов кальциевых каналов (амлодипин — 10–30 мг/сут., дилтиазем — 360–900 мг/сут., нифедипин — 120–240 мг/сут.), по мнению вропейских экспертов (2004), могут благоприятно влиять на показатели пульмональной гемодинамики и улучшать клиническую картину у небольшой части (около 7–10 %) больных с ЛАГ. Для выявления таких «ответчиков», в соответствии с современными Рекомендациями, требуется проведение инвазивного вазореактивного теста (при катетеризации сердца).

Пероральные антикоагулянты могут применяться при ХЛС (уровень доказательной базы, по мнению экспертов Европейского общества кардиологов, соответствует IIb/C), а также при других состояниях с развитием ЛГ (уровень доказательной базы IIа/C) в случаях наличия умеренной и выраженной гипертензии в системе малого круга кровообращения при отсутствии противопоказаний. Благоприятный эффект этой группы препаратов на прогноз продемонстрирован в одном проспективном и одном ретроспективном исследованиях. Применение пероральных антикоагулянтов при ХЛС/ЛГ должно осуществляться под контролем уровней международного нормализующего отношения в пределах 2,0–3,0. Эффекты иных препаратов, влияющих на функции тромбоцитов (тиклопидин, клопидогрель, дипиридамол и др.), при ХЛС/ЛГ в крупных исследованиях не оценивались, вследствие этого их использование не должно рассматриваться как рекомендуемое для этих категорий больных.

Бронходилататоры могут влиять на улучшение сократительной способности правого желудочка и уменьшение клинических провлений ХЛС. У больных с ХОЗЛ/ХЛС тербуталин вызывал снижение сосудистого сопротивления в системе малого круга кровообращения, повышение фракции изгнания правого желудочка, увеличение сердечного выброса без значимого влияние на PaO₂ и давление в легочной артерии. Теофиллин в ряде исследований уменьшал давление в легочной артерии и также повышал фракцию изгнания правого желудочка.

Флеботомия и кровопускание, по мнению Т. DeMarco, Е. Rapaport (2005), могут использоваться у больных, имеющих тяжелую полицитемию: при этом отмечаются повышение фракции изгнания правого желудочка, улучшение переносимости физических нагрузок, улучшение нейропсихических функций. В то же время авторы отмечают, что в настоящее время клиницисты все менее склонны к этому виду лечебных мероприятий.

Легочные вазодилататоры

Силденафил

В настоящее время является единственным одобренным в США и Европе для лечения ЛАГ ингибитором фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5), которая имеется преимущественно в гладкомышечных клетках сосудов пульмональной циркуляции. Исследования с другими представителями этого класса препаратов (варденафилом и тадалафилом) при ЛАГ проводятся. С учетом того, что силденафил является единственным среди всех используемых в лечении ЛАГ собственно легочных вазодилататоров, представленным в Украине, на его характеристике мы остановимся более подробно.

Механизм действия

ФДЭ-5 является ферментом, разрушающим циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) в гладких мышцах сосудов малого круга кровообращения и некоторых других бассейнов. Силденафил увеличивает внутриклеточные уровни цГМФ, являющегося компонентом системы оксида азота, это влияние обеспечивает развитие пульмональной вазодилатации и ингибирование пролиферации клеток сосудистой стенки малого круга кровообращения.

Фармакодинамика

Силденафил (ревацио, виагра) селективен в отношении ФДЭ-5, которая имеется преимущественно в гладкомышечных клетках сосудов пульмональной циркуляции, в corpus cavernosum, в значительно меньшей степени — в сосудистых гладкомышечных клетках системной циркуляции. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3, которая участвует в сокращении миокарда (вследствие этого силденафил не оказывает влияния на миокард). Однако он только в 10 раз более селективен в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-6, которая представлена в сетчатке (что обусловливает такой побочный эффект препарата, как некоторое изменение восприятия цвета при использовании однократного приема большой дозы — 100–200 мг препарата; этот эффект обычно умеренно выражен и имеет транзиторный характер).

Вследствие незначительного влияния на гладкомышечные клетки сосудов за пределами пульмональной циркуляции силденафил обеспечивает лишь небольшое снижение системного артериального давления. У здоровых добровольцев дозы по 80 мг 3 раза в день обеспечивали снижение АД на 9,0/8,4 мм рт.ст., а у лиц с ЛАГ при использовании препарата в той же дозе этот эффект был гораздо менее выраженным, составив 2,0/2,0 мм рт.ст. (цифры для систолического / диастолического АД).

Силденафил в комбинации с органическими нитратами и α-адреноблокаторами может приводить к существенно большему снижению АД, поэтому совместно с этими препаратами он не должен применяться.

Клиническая эффективность

У больных с ЛАГ прием первой дозы силденафила (12,5–100 мг) приводил к существенному снижению давления в легочной артерии (в среднем на 6,4 ± 1,1 мм рт.ст.) и к увеличению сердечного выброса; по степени выраженности эти эффекты были подобны таковым у ингаляционного илопроста (в дозах 2,8–20 мкг). Комбинация этих препаратов обеспечивала более выраженный эффект в сравнении с применением каждого из них в отдельности (Н. Wikens et al., 2001).

Силденафил в качестве длительной монотерапии при ЛАГ. Данные о благоприятных гемодинамических эффектах однократного приема силденафила при ЛАГ определили необходимость в проведении исследований его длительного приема у таких больных. В двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у 22 больных с идиопатической ЛАГ (В.К. Sastry et al., 2004) силденафил в дозах по 25–100 мг 3 раза в сутки в течение 6 недель способствовал значительному улучшению параметров пульмональной гемодинамики, отчетливому уменьшению одышки и слабости, увеличению переносимости физической нагрузки на 44 %. Значимых побочных эффектов препарата в этом исследовании отмечено не было.

В более крупном исследовании SUPER-1 (Sildenafil Use in Pulmonary artERial hypertension — N. Galie et al., 2005), которое было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым, силденафил в дозах по 20, 40 и 80 мг 3 раза в сутки у 278 больных с ЛАГ в течение 12 недель также вызвал отчетливое улучшение. Результаты этого исследования явились основой для разрешения силденафила к применению в лечении ЛАГ в США и Европе, а также для придания его доказательной базе статуса I/A при лечении ЛАГ. Среди больных, вошедших в это исследование, 95 % имели функциональный класс III по классификации NYHA. Силденафил во всех дозовых режимах обеспечивал значительное увеличение дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой (этот эффект удерживался в течение года, что показано в ходе последующего анализа), устойчивое снижение давления в легочной артерии, увеличение сердечного индекса и снижение функционального класса NYHA. Переносимость препарата была хорошей.

Еще несколько исследований сравнивали силденафил с другими применяемыми при ЛАГ легочными вазодилататорами или оценивали его влияние при добавлении к таким препаратам в случае их недостаточной эффективности. Всюду продемонстрированы высокие уровни позитивного влияния силденафила на гемодинамические и клинические параметры, а также его безопасность. Так, в рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании SERAPH (Sildenaphil versus Endothelin Receptor Antagonist for Pulmonary Hypertension — M.R. Wilkins et al., 2005) силденафил сравнивали с бозентаном в качестве первой линии лечения ЛАГ у 26 больных с функциональным классом III по NYHA, которые сохраняли клинические симптомы несмотря на лечение диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, варфарином и дигоксином. Больные, получавшие силденафил, показывали значимое снижение массы правого желудочка, уровней мозгового натрийуретического гормона, улучшение дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой (на 114 м, р = 0,014); сходные по выраженности эффекты были отмечены и при использовании бозентана.

У 14 больных с ЛАГ, показывавших ухудшение несмотря на прием ингаляционного илопроста (Н.А. Chof rani et al., 2003), силденафил (по 25–50 мг 3 раза в сутки) способствовал стабилизации клинической картины с улучшением показателей пульмональной гемодинамики и переносимости физической нагрузки. Еще в одном исследовании (М.М. Hoeper et al., 2004) силденафил оказался эффективным у лиц, имевших ухудшение несмотря на прием бозентана или комбинации бозентана с аналогами простациклина. На фоне добавления к лечению силденафила отмечено значительное увеличение дистанции при 6-минутной ходьбе с 277 ± 80 до 398 ± 61 м за 3 месяца лечения при длительном (9 мес.) сохранении достигнутого эффекта.

Применение силденафила при отдельных вариантах легочной гипертензии (S.D. Bartolome, R.N. Channick, 2006; H.А. Chofrani et al., 2004). Препарат показывал улучшение гемодинамической и клинической картины у больных с идиопатической ЛАГ, при ЛАГ, связанной с врожденными шунтами между системами большого и малого кругов кровообращения (в том числе у детей и подростков), при ЛАГ, связанной с портальной гипертензией и с ВИЧ-инфекцией. Имеются данные о позитивных долговременных эффектах силденафила у больных с легочной гипертензией вследствие хронической тромботической и/или эмболической патологии, а также (S. Rozenkranz, 2007) о возможности его использования у больных с ЛГ вследствие поражения левых отделов сердца (при уровнях систолического давления в легочной артерии более 40–45 мм рт.ст., что, впрочем, наблюдается нечасто).

Крайне интересными являются данные о применении силденафила при легочной гипертензии у больных с интерстициальными поражениями легких. Широко известна точка зрения о том, что при хронических заболеваниях легких применение вазодилататоров увеличивает кровоток к маловентилируемым (или невентилируемым вообще) отделам легких, который без этих препаратов значительно снижен вследствие физиологической гипоксической вазоконстрикции. В результате такого действия вазодилататоров снижается оксигенация крови и развивается ухудшение клинической картины; опасения в отношении такого эффекта и сдерживают применение легочных вазодилататоров при ХОЗЛ/ХЛС. В исследовании H.А. Chofrani et al. (2004) показано, что у больных с легочным фиброзом силденафил в отличие от аналога простациклина обеспечивал селективную дилатацию сосудов, снабжающих хорошо вентилируемые отделы легких, без значимого дилатирующего эффекта на артерии, снабжающие те отделы легких, вентиляция которых была нарушена. При этом наблюдалось улучшение оксигенации крови, что сопровождалось положительным клиническим эффектом. Такой селективный эффект силденафила кажется перспективным в отношении расширения показаний к его применению (например, при ХЛС). Исследования в этом направлении сейчас проводятся. В настоящее время уже представлены данные (S. Rozenkranz, 2007) о благоприятных эффектах силденафила на пульмональную гемодинамику и об уменьшении степени выраженности гипоксемии и при его применении у больных с ХЛС/ХОЗЛ (в случаях существенного нарастания давления в легочной артерии — более 40–45 мм рт.ст.), однако подчеркивается предварительный характер этих наблюдений и необходимость более детального изучения проблемы.

Антагонисты рецепторов эндотелина-1

Бозентан (bosentan, Tracleer) является антагонистом обоих типов рецепторов ЕТ-1: ЕТА и ЕТВ. В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях, включая BREATHE-1 (213 больных), он показал улучшение параметров пульмональной гемодинамики, улучшение переносимости физических нагрузок, замедление темпа прогрессирования ЛАГ. Применение бозентана ассоциировано с печеночной токсичностью и умеренным снижением уровня гемоглобина. Данные об использовании бозентана в лечении ХЛС пока не представлены, исследования проводятся.

Селективные антагонисты ЕТА рецепторов эндотелина ситаксентан (sitaxsentan) и амбрисентан (ambrisentan) также используются в лечении ЛАГ, для них имеются данные нескольких рандомизированных контролируемых исследований о достаточно высокой эффективности и приемлемой безопасности. Они также пока не изучались при ХЛС.

Все антагонисты рецепторов эндотелина на момент опубликования настоящего издания в Украине не зарегистрированы.

Простациклин и его аналоги

Синтетическая соль простациклина (простагландина PGI2) эпопростенол (epoprostenol, Flolan) является системным и пульмональным вазодилататором. Он также блокирует агрегацию тромбоцитов, замедляет процессы ремоделирования сосудов. Из-за ультракороткого периода полувыведения препарат используется только в качестве перманентной внутривенной инфузии через постоянный катетер, расположенный в центральной вене, с помощью портативного насоса. Он одобрен для лечения различных вариантов тяжелой ЛАГ, обладает доказательной базой при этих состояниях, включающей несколько представительных исследований.

Синтетические аналоги простациклина трепростинил (treprostinil, remodulin), илопрост (iloprost) и берапрост (beraprost) также имеют базу данных доказательной медицины в лечении ЛАГ; в сравнении с эпопростенолом они более удобны в употреблении и показывают достаточную эффективность и безопасность. Простациклин и его аналоги в лечении больных с ХЛС пока не изучались. В настоящее время в Украине они также не зарегистрированы.

¹Согласовано с экспертами Украинской ассоциации кардиологов.↑

²Рекомендации по диагностике и лечению легочной артериальной гипертензии.↑

³Как видно, эксперты рабочей группы рассматривают первичную легочную гипертензию в качестве одной из причин развития ХЛС (для сравнения: в классификации ВОЗ идиопатическая (она же первичная) ЛАГ отделена от состояний, при которых ЛГ развивается на фоне заболеваний легких или гипоксемии).↑

⁴Рекомендуется учитывать уровни при утреннем пробуждении.↑