Газета «Новости медицины и фармации» 8(242) 2008

В 1991 г. Drau и Braunwald предложили схему сердечно-сосудистого континуума (ССК), представляющего собой цепь связанных между собой событий, начиная от факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и заканчивая хронической сердечной недостаточностью. Эта цепь может быть прервана на любом этапе развитием инфаркта миокарда, мозгового инсульта, внезапной смертью, внезапной коронарной смертью [1].

К факторам риска развития ССЗ относятся: уровень систолического и диастолического давления, пожилой возраст пациентов и принадлежность к мужскому полу, курение, уровень холестерина (ХС), дислипидемия, уровень глюкозы натощак, нарушение толерантности к глюкозе по данным перорального глюкозотолерантного теста, абдоминальное ожирение, ранние проявления ССЗ в семейном анамнезе, сахарный диабет. Различные комбинации нарушений обмена глюкозы, липидов и величины артериального давления (АД) составляют метаболический синдром (МС) [2], который занимает одно из главных мест в прогрессировании сердечно-сосудистого континуума наряду с сахарным диабетом и артериальной гипертензией. МС соответствует следующим критериям ATP ІІІ (Adult treatment Panel) [3]:

— абдоминальный тип ожирения (окружность талии для мужчин > 102 см, для женщин > 88 см);

— уровень триглицеридов ≥  1,7 ммоль/л;

— уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) для мужчин < 1,03 ммоль/л, для женщин < 1,29 ммоль/л;

— АД ≥ 130/ ≥ 85 мм рт.ст.;

— глюкоза в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л.

Сахарный диабет (СД), с одной стороны, может способствовать развитию заболеваний сердечно-сосудистой системы (АГ, ИБС), а с другой стороны, многие больные с ИБС страдают СД или «преддиабетическим» состоянием [3]. Это диктует необходимость кардиодиабетологического подхода к лечению таких пациентов.

После проведения большого количества обсервационных исследований, в том числе и Фремингемского, стало очевидно, что заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС) и смертность напрямую связаны с уровнем как систолического, так и диастолического АД. Повышенное АД в настоящее время считается главным фактором риска для многих ССЗ в разрезе ССК [4]. Поэтому АГ можно назвать ведущим фактором поступательного движения в цепи сердечно-сосудистого континуума — от факторов риска до установленных сердечно-сосудистых заболеваний (цереброваскулярные заболевания: ишемический инсульт, кровоизлияние в мозг, преходящая ишемическая атака; заболевания сердца: инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность; болезни периферических артерий, выраженная тяжелая ретинопатия) и тесно примыкающих к ним заболеваний почек (микроальбуминурия, протеинурия, диабетическая нефропатия, почечная недостаточность). Ни у кого не вызывает сомнения, что систематическое лечение АГ с эффективным контролем над величиной АД является краеугольным камнем предотвращения движения по пути ССК. Кроме того, целью такого предотвращения является контроль и профилактика развития и прогрессирования ССЗ (ИБС, ХСН).

В современной кардиологии при фармакотерапии артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности прочные позиции заняли блокаторы бета-адренорецепторов. Они проявляют антигипертензивный эффект, оказывают кардиопротективное действие путем подавления апоптоза кардиомиоцитов, активируемого бета-адренергическими стимулами, ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, снижают агрегацию тромбоцитов и увеличивают подвижность эритроцитов, предупреждают разрушение атеросклеротических бляшек и, следовательно, ослабляют тромбообразование [5, 6]. Бета-адреноблокаторы уменьшают проницаемость мембран клеточных элементов крови для ионов Na⁺ и Cl^- cо снижением внутриклеточной концентрации ионов Ca²⁺. Подобная динамика электролитного состава способствует улучшению морфофункциональных характеристик тромбоцитов и эритроцитов, в связи с чем улучшается кровоток на уровне резистивных артериол и капиллярного русла. Важным эффектом бета-адреноблокаторов является подавление прямых кардиотоксических воздействий катехоламинов за счет снижения их выброса из нейронов путем блокады пресинаптических бета-адренорецепторов.

Препараты из группы бета-адреноблокаторов отличаются друг от друга по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующим и вазодилатирующим свойствам, липофильности и гидрофильности, влиянию на агрегацию тромбоцитов, продолжительности действия и путям выведения. Большинство терапевтических эффектов бета-адреноблокаторов является следствием блокады β₁-адренорецепторов. Отсутствие блокирующего влияния на β₂-адренорецепторы позволяет избегать нежелательного действия на функцию легких, периферическое кровообращение, липидный спектр, углеводный обмен, функциональное состояние форменных элементов крови (агрегацию тромбоцитов, подвижность и эластичность эритроцитов). Бета-адреноблокаторы с выраженной β₁-селективностью имеют очевидные преимущества перед неселективными препаратами: не вызывают нарушения периферического кровообращения, бронхоспазма, снижения переносимости физических нагрузок, отрицательного влияния на липидный и углеводный обмены, снижения сексуальной функции пациентов.

Бета-блокатором, имеющим самую высокую степень кардиоселективности (отношение Сi/ β₁ к Сi/ β₂), является бисопролол, у которого эта величина составляет 1 : 75 (1 : 20 для метопролола, 1 : 35 — для атенолола и бетаксолола, для неселективного пропранолола этот показатель равен 1,8 : 1) [7]. Бисопролол — высокоселективный β₁-адреноблокатор, не обладающий внутренней симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим эффектом, с длительным периодом полувыведения (10–12 часов). В терапевтических дозах (от 2,5 до 10 мг) препарат почти не проявляет блокирующей активности в отношении β₂-адренорецепторов и поэтому не вызывает таких метаболических эффектов, как гипергликемия, дислипидемия или гипокалиемия, не оказывает ангиоспастического влияния на артерии [7, 8].

Применение бета-блокаторов, в частности бисопролола, на всех этапах сердечно-сосудистого континуума рассматривается ниже.

Метаболический синдром и артериальная гипертензия

Долгое время β-блокаторы не рекомендовали назначать пациентам с МС вследствие негативного воздействия на углеводный обмен и на липидный спектр крови (возрастание в плазме крови содержания общего ХС с увеличением атерогенных фракций — ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), а также снижением уровня ХС ЛПВП), повышения инсулинорезистентности, периферической вазоконстрикции, ухудшения течения периферических ангиопатий. Однако участие в патогенезе АГ при МС повышенной активности симпатической нервной системы диктует необходимость применять β-блокаторы в лечении АГ у данной категории больных. Кроме того, применение данной группы препаратов у пациентов с МС необходимо в целях профилактики внезапной смерти, предупреждения развития эпизодов ишемии миокарда, снижения риска развития ИМ и мозгового инсульта. Было доказано, что β-блокаторы снижают риск смерти от ХСН у пациентов с СД [9], у пациентов с СД и ОКС (класс рекомендаций ІІа, уровень доказательств В) [3].

Неселективные β-блокаторы неблагоприятно влияют на углеводный и липидный обмен. Кроме того, многие селективные β₁-блокаторы утрачивают свою селективность в больших дозах и их антагонизм проявляется и в отношении β₂-рецепторов. Такие β-блокаторы способны удлинять гипогликемические состояния и маскировать симптомы гипогликемии. В ряде случаев они приводят к гипергликемии и даже к гипергликемической коме, блокируя β-адренорецепторы поджелудочной железы и, таким образом, тормозя высвобождение инсулина. Неблаготворное влияние на липидный обмен неселективных β-блокаторов проявляется повышением атерогенности липидов. Высокоселективные β₁-блокаторы практически лишены тех неблагоприятных побочных эффектов, которые ограничивали широкое применение данного класса препаратов у пациентов с нарушениями углеводного и липидного обмена. Такими препаратами являются небиволол, бисопролол, карведилол [10]. Эти бета-блокаторы не увеличивают риск развития гипогликемии и не маскируют ее симптомы. Доказано их антиатеросклеротическое действие, способность уменьшать эндотелиальную дисфункцию, улучшать свертываемость крови путем угнетения активности ингибитора плазминогена, увеличивать синтез простациклинов, которые обладают антитромботическими и антиатерогенными свойствами, оказывать нефропротекторное действие [11]. Бисопролол при длительном применении не влияет на уровни атерогенных фракций липидов (ТГ, ХС ЛПНП). В 13-месячном исследовании у больных АГ, которые получали бисопролол в суточной дозе 5–10 мг, не было зарегистрировано статистически значимых изменений содержания ХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП [12].

Таким образом, не вызывает сомнений целесообразность применения кардиоселективных бета-блокаторов, особенно такого высококардиоселективного β-блокатора, как бисопролол, в качестве составной части патогенетического лечения нарушений у пациентов с МС.

Артериальная гипертензия

При лечении больных с АГ бета-блокаторы показаны не только пациентам с сопутствующим МС, но и в следующих клинических ситуациях [4]:

— молодой и средний возраст пациента;

— признаки гиперсимпатикотонии (тахикардия, высокое пульсовое давление, гиперкинетический гемодинамический синдром);

— сопутствующая ИБС (ИМ, стенокардия);

— сопутствующая предсердная и желудочковая экстрасистолия и тахикардия;

— гипертиреоз;

— мигрень;

— СН (при жестком соблюдении правил назначения);

— гипертензия в периоперационном периоде;

— глаукома;

— беременность;

— ишемическая болезнь сердца

Объектом фармакологического воздействия при ИБС в первую очередь является механизм регуляции тонуса крупных и мелких сосудов сердца, обеспечивающих коронарный кровоток, а также другие факторы патогенеза ИБС: нарушение метаболизма в миокарде из-за дефицита кислорода; нарушение способности сосудов активно изменять свою емкость при длительном спазме и атеросклерозе; повышение уровня фибриногена, протромбина в плазме крови и обратимая внутрисосудистая агрегация тромбоцитов. Подход к лечению больных ИБС обязательно должен включать: улучшение гемодинамики на всех уровнях; первичную или вторичную профилактику пароксизмальных нарушений ритма сердца и внезапной коронарной смерти. Бета-блокаторы обладают всеми вышеперечисленными свойствами.

β-блокаторы снижают ЧСС, оказывают антиаритмическое и антифибрилляторное действие, уменьшают электрическую нестабильность миокарда, блокируют процессы ремоделирования сердца, нормализуют диастолическую функцию, уменьшают ишемию и гипоксию миокарда, восстанавливают чувствительность β-адренорецепторов, уменьшают гибель кардиомиоцитов путем торможения некроза и апоптоза, снижения фиброза миокарда и деградации коллагенового матрикса.

Антиишемическое действие β-адреноблокаторов (БАБ) опосредуется снижением потребности миокарда в кислороде (за счет урежения ЧСС и уменьшения силы сердечных сокращений) и улучшением перфузии миокарда в фазу диастолы. Установлено, что применение БАБ у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, приблизительно на 25 % уменьшает риск повторного инфаркта и внезапной коронарной смерти. В настоящее время доказанным является тот факт, что среди всех антиаритмических средств только бета-блокаторы и, возможно, амиодарон способны снижать частоту внезапной коронарной смерти (ВКС). Суммарные данные многих рандомизированных исследований показали, что применение бета-блокаторов при остром инфаркте миокарда и после него способствует снижению смертности на 20 %, частоты внезапной смерти — на 30 %, повторного инфаркта миокарда — на 25 %. При этом применение БАБ в первые сутки ИМ приводит к снижению летальности за первую неделю на 13–15 %. Так, в плацебо-контролируемом исследовании BHAT назначение пропранолола с 5–21-го дня после острого инфаркта миокарда и прием препарата в течение последующих 2 лет привели к снижению летальности на 25 %. В исследовании П. Рочон и соавт., проведенном на 13 623 больных в возрасте 66 лет и старше, выписавшихся из больницы после ИМ, установлено, что у 8232 пациентов без СН в анамнезе применение БАБ приводило к сокращению частоты последующей госпитализации по поводу СН на 43 % по сравнению с пациентами, которым эти лекарственные средства не назначали.

Исходя из результатов научных исследований последних 15 лет, для лечения ИБС рекомендуется использовать метопролол пролонгированного действия, бисопролол или карведилол. Данные БАБ достоверно снижают общую смертность, частоту ВКС, смертность от прогрессирования ХСН, частоту повторных госпитализаций [13]. Бисопролол обеспечивает улучшение перфузии миокарда за счет одновременного уменьшения конечного диастолического давления в левом желудочке и увеличения градиента давления, определяющего коронарную перфузию во время диастолы; кроме того, он увеличивает длительность диастолы.

Антиаритмическое действие β-блокаторов обусловлено их способностью уменьшать адренергические влияния на сердце, что приводит к урежению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект), снижению автоматизма синусового узла, АВ-соединения и системы Гиса — Пуркинье (отрицательный батмотропный эффект), укорочению потенциала действия и рефрактерного периода в системе Гиса — Пуркинье (уменьшается интервал QT), замедлению проводимости в атриовентрикулярном (А-В) соединении и удлинению его эффективного рефрактерного периода, увеличению интервала РQ (отрицательный дромотропный эффект). Бисопролол повышает порог возникновения фибрилляции желудочков при ИМ и может рассматриваться как средство профилактики фатальных аритмий в остром периоде ИМ.

Кроме того, бета-блокаторы должны применятся у пациентов с АГ и ИБС (стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда) для снижения риска развития повторного ИМ и ВКС [4].

Хроническая сердечная недостаточность

Согласно действующим рекомендациям по лечению больных с ХСН, к основным группам препаратов относятся ингибиторы АПФ, диуретики, β-блокаторы, сердечные гликозиды, антагонисты альдостерона. Активация симпатоадреналовой системы (САС), являясь первоначально компенсаторной реакцией, по мере течения заболевания способствует запуску «порочного» круга развития сердечной недостаточности и значительно усугубляет ее течение. Это объясняется повышением энергетической потребности миокарда с дальнейшей дисфункцией кардиомиоцитов. Бета-блокаторы снижают ЧСС, тем самым увеличивая период диастолического наполнения; уменьшают постнагрузку за счет снижения уровня АД, а также обладают антиаритмическим эффектом. Активация САС, происходящая при ХСН, играет важную роль в процессе ремоделирования левого желудочка (ЛЖ). В процессе развития заболевания повышенный тонус САС еще больше увеличивает нагрузку на миокард и способствует дальнейшей дилатации камер сердца. При этом целый ряд БАБ, наряду с ингибиторами АПФ, способен предотвращать ремоделирование сердца.

К причинам, ограничивающим применение БАБ, в том числе и при СН, относят пожилой возраст, обструктивные заболевания легких, сахарный диабет, стенозирующие заболевания периферических сосудов (или развитие синдрома Рейно как одного из побочных явлений), возможность ухудшения сексуальной функции у мужчин, брадикардию (менее 50 ударов в минуту) и А-В блокаду II–III степени [14, 15]. В 2004 году Европейским обществом кардиологов предложено доработанное практическое руководство по использованию бета-блокаторов, в котором указывается, что все пациенты с компенсированной СН и пациенты без симптоматической гипотензии, брадикардии, бронхиальной астмы должны получать β-блокаторы. Как и ранее, для использования у пациентов с СН рекомендуются бисопролол, карведилол или метопролол. Назначать их следует в низких дозах, постепенно удваивая дозу, но не чаще, чем раз в две недели. Следует стремиться к достижению целевой дозы или максимально переносимой.

Учитывая вышеизложенное, бисопролол может рассматриваться в качестве препарата выбора для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на любом этапе сердечно-сосудистого континуума:

1) эффективность бисопролола доказана по всем показаниям к применению БАБ;

2) препарат включен во все действующие рекомендации по лечению АГ, ИБС, ХСН и т. д.

3) данный бета-блокатор обладает оптимальным фармакодинамическим и фармакокинетическим профилем;

4) препарат обладает пролонгированным действием, что позволяет принимать его один раз в день.