Журнал «Актуальная инфектология» Том 9, №2, 2021
Вернуться к номеру
Сучасний погляд на перебіг хронічної HСV-інфекції у ВІЛ-інфікованих
Авторы: Москалюк В.Д., Рудан І.В., Кривецька С.С.
Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці, Україна
Рубрики: Инфекционные заболевания
Разделы: Медицинские форумы
Версия для печати
Актуальність. За даними ВООЗ, нині у світі нараховується більше ніж 230 млн носіїв HCV [1]. За оцінками UNAIDS, з початку епідемії ВІЛ-інфекції у світі інфікувалися ВІЛ 78 млн осіб та 35 млн померли від захворювань, зумовлених СНІДом.
На кінець 2017 р. на планеті нараховувалось близько 37 млн людей, які живуть з ВІЛ [2]. Встановлено, що ВІЛ щорічно у світі заражається від 4,3 до 6,6 млн людей, вірусами гепатитів із парентеральним механізмом передачі — від 8 до 35 млн і щорічно помирають близько 13 млн мешканців планети, які страждали від цих трьох інфекцій (ВІЛ-інфекція, гепатити В і С) [3].
За оцінкою Державного закладу «Український центр з контролю та моніторингу захворювань Міністерства охорони здоров’я України», яка спирається і на ґрунтовні дослідження епідеміологів ВООЗ та Європейського Союзу [4], Україна нині на першому місці серед країн Європи за темпами поширення гепатиту С. Стрімкий ріст ін’єкційної наркоманії, наявність у закладах охорони здоров’я зношеного, технічно застарілого дезінфекційного, стерилізаційного обладнання, яке не дозволяє належним чином забезпечити необхідний рівень дезінфекції та стерилізації виробів медичного призначення, створюють передумови для подальшого росту захворюваності [5]. В Україні майже 9–10 % населення інфіковані HCV. В європейських країнах поширеність гепатиту С коливається від 0,13 до 3,26 % [4]. Ще одна проблема полягає в тому, що офіційний реєстр хворих на гепатит С в Україні не ведеться і масштабний скринінг відсутній [6], проте, за оцінними даними експертів, майже 3,5 млн громадян страждають від цієї смертельно небезпечної хвороби [4].
Основні шляхи реалізації контактно-ранового механізму передачі при ВІЛ-інфекції, гепатитах В і С — парентеральний, статевий і вертикальний. Єдність шляхів зараження вірусами гепатитів і ВІЛ підвищує ймовірність поєднання цих інфекцій у пацієнтів.
В Україні активність епідемічного процесу ВІЛ-інфекції продовжує підтримуватись внаслідок прихованого компонента. Майже половина оціночної кількості людей, які живуть з ВІЛ, не знає про свій ВІЛ-позитивний статус (за даними медичного обліку). Щорічно близько третини ВІЛ-позитивних осіб залишається поза медичним обліком (26,4 % у 2016 р.). До того ж четверта — п’ята частина ВІЛ-інфікованих, які перебувають на обліку, залишається поза медичним наглядом з різних причин кожного року. Більше ніж 50 % осіб віком 15 років і старше виявляються вперше на III та IV клінічних стадіях ВІЛ-інфекції [2].
Мета роботи: оцінка перебігу гепатиту С у поєднанні з ВІЛ-інфекцією та гепатитом В, встановлення ролі імунодефіциту у формуванні фіброзу печінки.
Матеріали та методи. Під спостереженням було 197 хворих на хронічний гепатит С (ХГС): у 71 діагностовано хронічну HCV-моноінфекцію, у 77 — ще й супутню ВІЛ-інфекцію, 31 особа мала мікст-інфекцію у вигляді хронічного гепатиту В (ХГВ) + ХГС, а 18 — ХГВ + ХГС + ВІЛ-інфекцію.
Відповідно до наказу МОЗ України № 551 від 12.07.2010 р. «Клінічний протокол антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків» [7] усім пацієнтам здійснювали скринінг на вірусні гепатити. Так, хронічний гепатит В або С діагностували у разі тривалості захворювання більше ніж 6 міс. при виявленні клініко-лабораторних ознак хвороби (наявність підвищеної активності АлАТ і маркерів HBV, HCV), а також серологічних маркерів хронічного гепатиту В (HBsAg «+», ДНК HBV «+», HBcor антитіла сумарні «+» при HBcor IgM «–», HBeAg «+», а анти-HBe антитіла протягом 12 тижнів «–») чи С (РНК HСV «+», IgG до NS3, NS4, NS5 «+», авідність IgG до HСV висока). Основні характеристики зазначених хворих подані в табл. 1.
Діагноз ВІЛ-інфекції встановлювали згідно з Міжнародною класифікацією хвороб 10-го перегляду (МКХ-10) та верифікували виявленням специфічних серологічних і молекулярно-біологічних маркерів ВІЛ. Для попередньої діагностики ВІЛ-інфекції використовували імуноферментні тест-системи для виявлення комплексів антиген — антитіло в сироватці крові.
Усім хворим здійснювали біохімічне дослідження, що включало фракційне кількісне визначення білірубіну в сироватці крові методом Єндрашека, активності аланінової амінотрансферази (АлАТ), аспарагінової амінотрансферази (AсАT) методом IFCC на автоматичному біохімічному аналізаторі Cobas Mira Plus (Hoffman-La-Roche, Швейцарія), тимоловий тест за модифікованим методом MacLagan. Крім того, досліджували активність лужної фосфатази, гаммаглутамілтранспептидази (ГГТ), активність протромбінового індексу, загальний білок і білкові фракції методом паперового електрофорезу. За наявності показань кров досліджували на маркери автоімунітету.
Уміст CD4+- і CD8+-лімфоцитів (процентний та абсолютний) досліджували методом проточної цитофлюорометрії (FacScan, Becton Dickinson) з використанням моноклональних антитіл фірми Becton Dickinson.
Ступінь фіброзу печінки за шкалою METAVIR був підтверджений біохімічним методом, а також за допомогою транзієнтної еластографії.
Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали на персональному комп’ютері з використанням сформованої бази даних обстежених пацієнтів і здорових осіб контрольної групи в програмі «STATISTICA® for Windows 6.0», «Microsoft Excel 2007» та «Epi Info» (версія 6) [8].
Результати та обговорення. Як видно з табл. 1, більшість хворих становили чоловіки молодого віку. Аналіз основних клінічних синдромів показав, що в цілому ХГС в усіх групах хворих зберігає типову клінічну картину. Щоправда, через скупість клінічних проявів тільки при цілеспрямованому опитуванні встановили, що такі клінічні прояви, як астеновегетативний та диспептичний синдроми, вірогідно частіше турбували хворих на комбіновану HCV- і ВІЛ-інфекцію, ніж тільки на ХГС — 79,2 ± 4,6 і 83,1 ± 4,3 % проти 64,8 ± 5,7 і 60,6 ± 5,8 % відповідно (р < 0,05–0,01, табл. 1).
/5.jpg)
/6.jpg)
Гепатоспленомегалія також була найчастішою ознакою поєднаної HCV + ВІЛ та HBV + HCV + ВІЛ-інфекції — 72,7 ± 5,1 і 77,8 ± 9,8 % відповідно. У той же час збільшення печінки і селезінки реєстрували тільки у кожного другого пацієнта з ХГС (р < 0,05). Приблизно з однаковою частотою в усіх групах хворих спостерігали такі симптоми, як зірчасті гемангіоми, долонну еритему, шкірний свербіж. Майже у кожного третього пацієнта з поєднанням ХГВ, ХГС і ВІЛ-інфекції встановили автоімунні позапечінкові прояви, зокрема синдром змішаної поліклональної кріоглобулінемії, а у кожної п’ятої такої особи — ще й зазвичай зумовлений нею шкірний некротизуючий васкуліт. Попри це статистично вагомої різниці у частоті таких проявів у різних групах хворих не виявили, що, ймовірно, пов’язано з малою кількістю пацієнтів в обговорюваній 4-й групі.
Аналіз розподілу пацієнтів за ступенем фіброзу печінки виявив відмінності. Так, у групах ХГС і ХГВ + ХГС відсутність фіброзних змін (F0) реєстрували вірогідно частіше, ніж при ХГС у поєднанні з ВІЛ-інфекцією — 25,4 ± 5,2 і 25,8 ± 7,9 % проти 7,8 ± 3,1 % відповідно (р < 0,01). Майже тотожне співвідношення спостерігалося і для помірного ступеня фіброзу F2: його частка у групі хворих на ХГС + ВІЛ-інфекція була в 1,9–2,3 раза вищою, ніж серед ХГС-моноінфікованих, — 19,7 ± 4,7 % (p < 0,05). Нарешті, у 23,4 ± 4,8 % хворих на HCV + ВІЛ-мікст-інфекцію процес перейшов у цироз печінки (F4) — значно частіше, ніж при HCV-моноінфекції — 5,6 ± 2,7 % (р < 0,01), незважаючи на ймовірно триваліше інфікування HCV при моноінфекції (за епідеміологічними даними). Так, середня тривалість інфікування у зазначеній 1-й групі становила 13,2 ± 2,2 року, в 2-й — 7,5 ± 1,8 року (p < 0,05). Пацієнти зі ступенями фіброзу F1 та F3 виявлялися в усіх групах практично з однаковою частотою (рис. 1). Розподіл ступенів фіброзу печінки у групі хворих на ХГВ + ХГС + ВІЛ-інфекцію практично не відрізнявся від 2-ї групи, однак через недостатню кількість осіб статистично вагомої різниці не встановлено.
/7.jpg)
Шляхом порівняльного аналізу лабораторних показників встановили, що зміни у хворих усіх груп у цілому були типовими для ХГС. Так, у всіх пацієнтів білірубіновий обмін практично не порушувався. А от помірний синдром цитолізу виявлявся в усіх випадках. Попри відсутність вірогідної різниці, тенденція до вищої активності АлАТ, АсАТ і ГГТ помітна при комбінації ХГС з ВІЛ-інфекцією і особливо при поєднанні усіх трьох захворювань. Високий рівень ВН (> 4,0×105 МО/мл) реєстрували в усіх групах, крім осіб з HBV + HCV-коінфекцією, причому найвищим цей показник був у групі хворих на ХГС на тлі ВІЛ-інфекції — (3,42 ± 0,67)×106 МО/мл, а найнижчим при комбінації HВV- і HСV-інфекції — (1,26 ± 0,48)×104 МО/мл (р < 0,001). Зазначений факт підтверджує відомий феномен інтерференції цих вірусів [9, 10]. У пацієнтів тільки з ХГС і поєднанням усіх досліджуваних інфекцій ВН утримувалося на рівні 5 lg МО/мл.
Встановили залежність ступеня фіброзу печінки при ХГС у ВІЛ-інфікованих від ступеня імуносупресії. Так, при початковому рівні CD4+ Т-лімфоцитів ≤ 350 кл/мкл вірогідно частіше, ніж при рівні > 350 кл/мкл, визначали стадії фіброзу печінки F3–F4 (rs = 0,231, р < 0,001, табл. 2). Подібний зв’язок, ймовірно, існує і при ХГВ + ХГС + ВІЛ-інфекції, однак через малу кількість пацієнтів у зазначеній групі довести його не вдалося.
/8.jpg)
Перехрест кривих частоти різних ступенів фіброзу печінки за шкалою METAVIR при ХГС на фоні ВІЛ-інфекції залежно від глибини імунодефіциту припадає на рівень F2–F3 (рис. 2).
/9.jpg)
Рисунок 2. Частота різних ступенів фіброзу печінки за шкалою METAVIR при ХГС на фоні ВІЛ-інфекції залежно від глибини імунодефіциту
Встановили сильну обернену кореляцію між кількістю CD4+ Т-лімфоцитів при ХГС у ВІЛ-інфікованих і ступенем фіброзу печінки за шкалою METAVIR (r = –0,80...0,92, р < 0,001).
Оскільки, як відомо, у хворих на ВІЛ-інфекцію, які не отримують належної антиретровірусної терапії, з часом імунодефіцит очікувано лише наростає, зазначений часовий інтервал також сприяє і прогресуванню фіброзу. Тому очевидно, що вплив на фіброз печінки зумовлений не лише ступенем імунодефіциту, але й часом персистенції HCV в організмі. Можна припустити, що початковий рівень CD4+ Т-лімфоцитів ≤ 350 кл/мкл є одним із предикторів швидкого прогресування фіброзу печінки у ВІЛ-інфікованих із ХГС.
Отримані нами дані узгоджуються з літературними відомостями про взаємний вплив ВІЛ і HCV на перебіг як ВІЛ-інфекції, так і ХГС [11]. Так, повідомляється про те, що частота розвитку СНІДу і летального наслідку, зумовленого СНІД-асоційованими захворюваннями, істотно вища в осіб з поєднаною HBV/ВІЛ- і/або HCV/ВІЛ-інфекцією [12]. В інфікованих ВІЛ і HCV хвороба печінки швидше прогресує в цироз, ніж при HCV-моноінфекції [13, 14].
Висновки.
1. Для ХГС характерний зазвичай без- або малосимптомний перебіг. Однак при цілеспрямованому дослідженні встановили, що низка клінічних і лабораторних проявів (астеновегетативний та диспептичний синдроми, гепатоспленомегалія, кріоглобулінемія, шкірний некротизуючий васкуліт) частіше реєструється у хворих на комбіновану HBV-, HCV- і ВІЛ-інфекцію, ніж тільки на ХГС. Вірусне навантаження HCV було найвищим у групі хворих на ХГС на тлі ВІЛ-інфекції, а найнижчим — при комбінації HВV- і HСV-інфекції.
2. Виявили відмінності при аналізі розподілу пацієнтів за ступенем фіброзу печінки. Так, у групах ХГС і ХГВ + ХГС відсутність фіброзних змін (F0) реєстрували вірогідно частіше, ніж при ХГС у поєднанні з ВІЛ-інфекцією. Майже тотожне співвідношення спостерігалося і для помірного ступеня фіброзу F2. Практично у кожного четвертого хворого на HCV + ВІЛ-мікст-інфекцію процес перейшов у цироз печінки (F4) — значно частіше, ніж при HCV-моноінфекції, незважаючи на ймовірно триваліше інфікування HCV при моноінфекції (за епідеміологічними даними).
3. Встановили сильну обернену кореляцію між кількістю CD4+ Т-лімфоцитів при ХГС у ВІЛ-інфікованих і ступенем фіброзу печінки за шкалою METAVIR (r = –0,80...0,92, р < 0,001). Можна припустити, що початковий рівень CD4+ Т-лімфоцитів ≤ 350 кл/мкл є одним із предикторів швидкого прогресування фіброзу печінки у ВІЛ-інфікованих із ХГС.
Список литературы
1. WHO. Global Hepatitis Report. 2017 [E-resource]. Retrieved from: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/255017/WHO-HIV-2017.06-eng.pdf;jsessionid=CA38A4EABD4E35A52C6364B08AA04D1C?sequence=1
2. Епідемічна ситуація з ВІЛ-інфекції в Україні. 27 листопада 2017 [Електронний ресурс]. Режим доступу: http://moz.gov.ua/article/news/epidemichna-situacija-z-vil-infekcii-v-ukraini-
3. ВІЛ-інфекція в Україні. Інформаційний бюлетень. Київ. 2016. № 45. 130 с.
4. Hope V.D., Eramova I., Capurro D., Donoghoe M.C. Prevalence and estimation of hepatitis B and C infections in the WHO European Region: a review of data focusing on the countries outside the European Union and the European Free Trade Association. Epidemiology and Infection. 2013. Vol. 142(2). P. 1-17.
5. Державний заклад «Український центр з контролю та моніторингу захворювань Міністерства охорони здоров’я України». Про стан захворюваності та лабораторної діагностики вірусних гепатитів В, С та D в Україні у 2015 році. 02.06.2016 р. № 04.5/877.
6. Гепатит C в Україні. Електронний ресурс: https://uk.wikipedia.org/wiki/ %D0 %93 %D0 %B5 %D0 %BF %D0 %B0 %D1 %82 %D0 %B8 %D1 %82_C_ %D0 %B2_ %D0 %A3 %D0 %BA %D1 %80 %D0 %B0 %D1 %97 %D0 %BD %D1 %96#cite_note-hu-1
7. Клінічний протокол антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції у дорослих та підлітків. Затверджено наказом МОЗ України № 551 від 12.07.2010 р. http://mozdocs.kiev.ua/view.php?id=11177
8. Бююль A., Цефель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей: Пер с нем. СПб.: ООО «ДиаСофтЮП», 2005. 608 с.
9. Федорченко С.В. Коинфекция HCV/HBV. Киев: Медицина, 2018. 119 с.
10. Ярославцева Н.Г., Игнатова Е.Н., Романова Т.Ю., Тихомиров Д.С., Туполева Т.А. Интерференция вирусов гепатитов B и C при сочетанном инфицировании реципиентов множественных трансфузій. Вопросы вирусологии. 2016. Т. 61. № 6. С. 280-284. DOI: 10.18821/0507-4088-2016-61-6-280-284
13. Greub G., Ledergerber B., Battegay M. [et al.]. Clinical progression, survival and immune recovery during antiretroviral therapy in patients with HIV-1 and Hepatitis С virus coinfection. Lancet. 2010. Vol. 396. P. 1800-1805.
14. Pineda J.A., Romeo-Gomez M., Diaz-Garcia F. [et al.]. HIV coinfection shortens the survival of patients with hepatitis C virus-related decompensated cirrhosis. Hepatology. 2015. Vol. 81(4). P. 779-789.