Газета «Новости медицины и фармации» 8(242) 2008

Метаболічний синдром (МС) є однією із актуальних проблем сучасної медицини, що пов'язано з широкою його поширеністю в загальній популяції, внеском у розвиток та прогресування серцево-судинних захворювань (Reaven G., 1988, Balcau B., 2002; McNell A., 2005). До складу МС входять абдомінальне ожиріння, дисліпідемія, артеріальна гіпертензія (АГ) та порушення вуглеводного обміну, а його патогенетичною сутністю виступає феномен інсулінорезситентності (Standl E., 2005).

Поширеність МС в індустріальних країнах серед населення старшого за 30 років є досить високою й коливається від 14 до 24 % (Grundy S. et al., 2004). Визначається залежність МС від віку та статі обстежених: з віком частка хворих на дану патологію зростає. Так у вікових групах від 20 до 49 років МС частіше спостерігається у чоловіків, у віці 50–69 років — практично однаково в чоловіків і жінок, а у віці понад 70 років частіше діагностується в жінок. Більша ніж у чоловіків частота МС у жінок старших вікових груп зумовлена, на думку більшості авторів (Насонов Е.Л., 1997, Григорян О.Р., Андреева Е.Н., 2007), настанням менопаузи.

З початку минулого сторіччя науковці відмічали поєднання артеріальної гіпертензії з дисліпідеміями, ожирінням, порушенням вуглеводного обміну. У 1922 році Г.Ф. Ланг звернув увагу на наявність тісного зв'язку між ожирінням, АГ та порушенням вуглеводного обміну. У 1923 році Kylin, а в 1926 році А.Л. Мясніков, Д.М. Гротель вказали на часте поєднання гіперхолестеринемії, гіперурикемії з ожирінням та АГ. В 1936 році Н. Himsworth визначив зниження чутливості тканин до інсуліну як одну з основних характеристик цукрового діабету (ЦД). У 1966 році J. Camus запропонував виділити «метаболічний трисиндром», до складу якого входили б гіперліпідемія, ЦД та подагра. H. Mehnert і H. Kuhlmann (1968, 1977) описали взаємозв'язок факторів, які призводять до обмінних порушень при АГ та ЦД, і ввели поняття «синдрому достатку». M. Henefeldt i Leonard (1980, 1981 роки) запропонували випадки поєднань різних метаболічних порушень в людини позначити терміном «метаболічний синдром».

Уперше на основі власних спостережень та узагальнення досліджень інших авторів у 1988 році Gerald M. Reaven запропонував концепцію МС, відповідно до якої порушення толерантності до глюкози у поєднанні з гіперінсулінемією, підвищенням рівня тригліцеридів (ТГ), зниженням рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) та АГ не є випадковим, а розвивається в результаті єдиного патогенетичного механізму — інсулінорезистентності. Для визначення цього симптомокомплексу G.M. Reaven запропонував термін «синдром Х». Хоча ожиріння не було включено до цього симптомокомплексу, але був відзначений тісний взаємозв'язок між збільшенням маси тіла та інсулінорезистентністю.

Пізніше N.M. Kaplan (1989) охарактеризував поєднання абдомінального ожиріння, порушеної толерантності до глюкози, артеріальної гіпертензії та гіпертригліцеридемії як «смертельний квартет». R.A. DeFronzo, I.E. Ferrani (1991) запропонували використовувати термін «синдром інсулінорезистентності».

Як видно з вищеописаного, даний симптомокомплекс має багато різних назв, проте термін «метаболічний синдром» став найбільш часто використовуватися в медичній літературі. Відповідно до уявлень різних науковців об'єднуючою основою всіх проявів МС є первинна інсулінорезистентність (Standl E., 2005) та супутня системна гіперінсулінемія.

Кількість публікацій і цікавість до МС значно зросли за останній час, що зумовлено рядом причин. По-перше, йде накопичення нових відомостей про закономірності його розвитку. По-друге, зростає увага практичних лікарів до даної патології, оскільки комбінація порушень і захворювань, об'єднаних рамками синдрому, в значній мірі прискорюють розвиток та прогресування атеросклеротичних судинних порушень, які за оцінками ВООЗ займають перше місце серед причин смертності населення в розвинених країнах, а також цукрового діабету (ЦД) 2-го типу.

З метою стандартизації компонентів МС впродовж останнього десятиріччя пропонувалися три варіанти ідентифікації МС. Відповідно до рекомендацій ВООЗ (Albert K.G., Zimmert P.Z., 1998) критеріями МС слід вважати інсулінорезистентність (яку ідентифікують за наявністю ЦД 2-го типу, гіперглікемії натще, порушення толерантності до глюкози) у поєднанні з будь-якими двома нижчеописаними факторами:

1) наявність АГ (систолічний артеріальний тиск (АТ) ≥ 140 мм рт.ст. або діастолічний АТ ≥ 90 мм рт.ст ) та проведення антигіпертензивної терапії;

2) рівень тригліцеридів в плазмі крові ≥ 1,7 ммоль/л і/або ХС ЛПВЩ < 0,9 ммоль/л у чоловіків, < 1,0 ммоль/л у жінок;

3) індекс маси тіла (ІМТ) > 30 кг/м² і/або коефіцієнт окружності талії (ОТ)/окружності стегон (ОС) > 0,9 у чоловіків і > 0,85 у жінок;

4) рівень альбумінурії ≥ 20 мкг/хв або співвідношення альбумін/креатинін ≥ 30 мг/г.

У рекомендаціях ATP III дані критерії були дещо змінені. Це, не виключено, було пов'язано з оприлюдненням результатів кількох масштабних проспективних досліджень стосовно оптимального контролю артеріального тиску у хворих на ЦД, крім того, була спрощена антропометрія щодо визначення ОТ (вважається, що діагностична цінність ОТ та розрахунку індексу ОТ/ОС аналогічна), є також певні відмінності у величині показників ліпідного обміну. До критеріїв МС, запропонованих АТР ІІІ (Аdult Treatment Panel III — Третій звіт групи експертів з виявлення, оцінки й лікування гіперхолестеринемії в дорослих у рамках Національної освітньої програми США з холестерину) відносять:

1) абдомінальне ожиріння, виражене як ОТ > 102 см у чоловіків і > 88 см у жінок;

2) рівень тригліцеридів ≥  1,7 ммоль/л;

3) рівень ХС ЛПВЩ < 1,03 ммоль/л у чоловіків, < 1,29 ммоль/л у жінок; );

4) рівень АТ ≥ 130/ ≥ 85 мм рт.ст.;

5) рівень глюкози в плазмі крові натще ≥ 6,1 ммоль/л.

Нове визначення МС було подане у квітні 2005 року на І Міжнародному конгресі з переддіабету та метаболічного синдрому в Берліні, що проводився Міжнародною діабетичною федерацією (IDF), та на 75-му конгресі Європейської спілки з атеросклерозу в Празі. Метою створення консенсусу по МС було визначення єдиного діагностичного алгоритму, що сприяв би виділенню популяції пацієнтів з високим кардіоваскулярним ризиком, у якій проведення профілактичних заходів, що включають модифікацію способу життя та застосування адекватних лікарських препаратів, могло б значно вплинути на захворюваність, інвалідність, смертність (оскільки такі макросудинні ускладнення, як ІХС, ІМ, церебральний інсульт є головною причиною смерті хворих з МС та ЦД). Принципово новим стало затвердження абдомінального ожиріння як основного діагностичного критерію МС, також були змінені нормативні параметри ОТ, рівня глікемії натще.

Незважаючи на те що розвитку МС переважно сприяє інсулінорезистентність, вона не входить до рекомендованих для широкого застосування критеріїв його діагностики. Це зумовлено значною дорожнечею та складністю проведення всіх видів дослідження із визначення інсулінорезистентності (еуглікемічний інсуліновий клемп-тест, індекс НОМО, багаторазове визначення рівня інсуліну та глікемії протягом тесту толерантності до вуглеводів), що є суттєвим обмеженням для рутинного застосування.

Критеріями МС, рекомендованими Міжнародною федерацією з вивчення ЦД (IDF) (Alberti K.G. et al., 2005) є наявність абдомінального ожиріння, яке визначається за ОТ з урахуванням специфіки різних етнічних груп (табл. 1) плюс наявність двох компонентів із 4 нижчеперерахованих:

1) рівень ТГ ≥  1,7 ммоль/л;

2) рівень ХС ЛПВЩ < 1,03 ммоль/л у чоловіків, < 1,29 ммоль/л у жінок, або проведення специфічної терапії з приводу дисліпідемії;

3) артеріальна гіпертензія (рівень систолічного АТ ≥ 130 мм рт.ст. і/або рівень діастолічного АТ ≥ 85 мм рт.ст.) або проведення антигіпертензивної терапії з приводу раніше діагностованої артеріальної гіпертензії;

4) рівень глюкози в плазмі крові натще ≥ 5,6 ммоль/л або раніше діагностований ЦД 2-го типу.

При значенні показника понад 5,6 ммоль/л рекомендується проведення ПТТГ, проте це не є обов'язковим для визначення наявності синдрому.

У світі активно вивчається зв'язок МС та серцево-судинних захворювань і значно меншою є кількість робіт щодо визначення впливу МС на стан кістково-м'язової системи. Разом з тим остеопороз та остеоартроз складають одну з провідних причин інвалідності та скорочення тривалості життя в осіб літнього віку. У жінок старше 50 років ризик остеопоротичних переломів зіставний з ризиком раку молочної залози та серцево-судинними захворюваннями. Переломи стегнової кістки є причиною смерті в 15–20 %.

Хоча після 65 років третина жінок мають остеопороз, більшість з них не підозрює про наявність захворювання. Лікарі також не завжди приділяють увагу остеопорозу і не дають відповідних рекомендацій щодо його профілактики переважній більшості жінок середнього віку, у яких в подальшому розвиваються остеопоротичні переломи.

При проведенні аналізу літератури нами виявлені наступні можливі впливи компонентів МС на мінеральну щільність кісткової тканин (МЩКТ) у жінок в постменопаузальному періоді.

В основі розвитку МС лежить інсулінорезистентність. У відповідь на зниження фізіологічної дії інсуліну на периферичні тканини розвивається компенсаторна гіперінсулінемія, що підтримує нормальний стан МЩКТ шляхом стимуляції синтезу колагену в кістковому матриксі, активізації ІРФ-1, ІРФ-2 в печінці.

Баланс між інсулінорезистентністю та гіперінсулінемією може зберігатися тривалий час і забезпечувати нормоглікемію. Проте в деяких хворих з часом спостерігається виснаження β-клітин і розвиток відносної недостатності інсуліну. Гіперглікемія з феноменом глюкозотоксичності має пряму пошкоджуючу дію на клітини кісткової тканини або опосередкований вплив шляхом стимуляції глікованими протеїнами синтезу цитокінів з наступним розвитком остеопорозу (Олийнык В.А., Поворознюк В.В., Терехова Г.Н., Орленко В.Л., 2002).

Об'єм жирової тканини та його відхилення в той чи інший бік від оптимального є важливою складовою багатьох нормальних і патологічних процесів. У жировій тканині відбувається посилене перетворення андрогенів в естрогени, які активізують остеобластний остеопоез та сприяють нормалізації стану кісткової тканини.

Концентрація гормоноподібного цитокіну інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) в жировій тканині прямо пропорційна масі тіла, порушенню толерантності до глюкози та інсулінорезистентності. Разом з тим у ЦНС його концентрація обернено пропорційна до об'єму жирової тканини. Відомо, що ІЛ-6 належить ключова роль у регуляції резорбтивної активності остеокластів. В цьому процесі він проявляє себе як медіатор інтерлейкіну-1 (ІЛ-1) та фактору некрозу пухлин a , тобто для остеокластів виступає як паракринний і аутокринний фактор. Продукція ІЛ-6 стромальними клітинами кісткового мозку гальмується естрогенами та андрогенами. Дефіцит статевих гормонів у період постменопаузи призводить до збільшення рівня ІЛ-6 і збільшення експресії рецепторів остеобластів до нього. Результатом опосередкованої дії ІЛ-6 через остеобласти та прямої стимуляції остеокластогенезу є втрата кісткової маси.

Швидке наростання маси тіла після настання менопаузи, яке спостерігається у 60 % жінок, спостерігається за рахунок підвищення жирової маси, її перерозподілу в абдомінально-вісцеральну ділянку та зменшення маси м'язової тканини. Перерозподілу жирової маси може сприяти й гіперпродукція глюкокортикоїдів, оскільки менопауза розглядається як своєрідний стрес для організму жінки.

Основним фактором ризику розвитку остеопорозу у жінок є дефіцит естрогенів. У перші 5 років менопаузи відмічається підвищення ризику переломів кісток передпліччя та хребта, що є предикторами ризику переломів стегнової кістки в більш старшому віці. Згідно з дослідженнями (Григорян О.Р., Андреева Е.Н., 2007) при наявності МС у постменопаузальних жінок частіше верифікується лише остеопенія (–1,5 SD та менше). Ступінь її вираженості, як і резорбтивний процес в кістковій тканині, має обернену залежність від ІМТ. У жінок з нормальним ІМТ остеопороз зустрічається значно частіше, ніж при надлишковій масі тіла чи ожирінні. Наявність остеопенії, а не остеопорозу у жінок з порушенням вуглеводного обміну при МС може бути зумовлена периферичною конверсією статевих стероїдів (естрону із андростендіону й естрадіолу із тестостерону).

МС асоціюється з низкоінтенсивним запаленням. Було встановлено, що прозапальні цитокіни і низькоінтенсивне системне запалення активують резорбцію кісткової тканини та можуть призводити до зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ). Отже, різні компоненти МС мають протилежний вплив на стан МЩКТ.

Аналіз літератури щодо робіт з вивчення зв'язку МЩКТ з МС показав протиріччя думок щодо даної проблеми. Так, M. Kinjo et al., 2007 не виявили негативного впливу МС на кісткову систему, а саме ожиріння, на думку деяких авторів, є важливим фактором захисту від розвитку остеопорозу (Crepaldi G. et al., 2007). Інші науковці вважають МС незалежним фактором ризику остеопоротичних переломів (von Muhlen D. et al., 2007; Schvarts A.V., Sellmaver D.E., 2007).

Навність суперечивих даних в літературі щодо поширеності, діагностики, механізмів розвитку та лікування спонукав нас дослідити взаємозв'язок компонентів МС з МЩКТ у жінок у періоді постменопаузи.

Матеріали і методи дослідження

На базі відділу клінічної фізіології та патології опорно-рухового апарату інституту геронтології АМН України нами обстежено 47 жінок в постменопаузальному періоді (середній вік склав 62,1 ± 1,2 року, тривалість менопаузи — 12,7 ± 1,2 року) (Povoroznyuk V.V. et al., 2008). Наявність МС верифікували за умов поєднання абдомінального ожиріння (ОТ > 80 см) з 2 та більше компонентами МС (відповідно до критеріїв IDF, 2005): тригліцеридами ≥ 1,7 ммоль/л, ХС ЛПВЩ < 1,29 ммоль/л, АТ ≥ 130/85 мм рт.ст., глікемії ≥ 5,6 ммоль/л. МЩКТ всього тіла, поперекового відділу хребта та стегнової кістки визначали за допомогою двохенергетичної рентгенівської денситометрії на приладі Prodigy (GE Mediсal systems, США). Усім хворим визначали зріст, масу, ІМТ, ОТ, ОС та їх співвідношення (ОТ/ОС), рівні загального холестерину, тригліцеридів, ЛПВЩ та глюкози плазми крові за загальноприйнятими методиками. Статистичний аналіз проводився з використанням Statistical Package 6.0 (Statsoft).

Результати дослідження

Пацієнтки були розділені на дві групи: 28 (59,6 %) осіб з МС і 19 (40,4 %) без МС. Групи були стандартизовані за віком та тривалістю менопаузи. У 18 (64,3%) обстежених I групи виявлено 3 компоненти МС, 8 (28,6 %) пацієнток мали 4 компоненти захворювання і в 2 (7,1 %) осіб були присутні всі складові МС.

Жінки з МС мали вірогідно вищі показники ІМТ та ОТ, порівняно з хворими без МС. Проте індекс ОТ/ОС не відрізнявся в обох групах. Рівень загального холестерину був практично однаково підвищеним в обох групах (р > 0,05), проте рівень ТГ був вірогідно вищим, а рівень ХС ЛПВЩ вірогідно нижчим у пацієнток з МС (табл. 2), що узгоджується з даними літератури (Lamarche B.,1999; Sheu W.H, 2000; P.S., 2000) і вказує на наявність атерогенних дисліпідемій при інсулінорезистентності та МС.

При порівнянні жінок з та без МС виявлено, що МЩКТ поперекового відділу хребта (1,01 ± 0,03 і 1,17 ±  0,04 відповідно; F = 10,2; p = 0,002), шийки стегнової кістки (0,83 ± 0,02; 0,97 ± 0,03 відповідно; F = 14,6; p = 0,0004), всього тіла (1,03 ± 0,02; 1,16 ± 0,02 відповідно; F = 20,5; p = 0,00005) була достовірно нижчою в першій групі (пацієнтки з метаболічним синдромом).

Загальна кількість компонентів МС мала негативну кореляцію з МЩКТ в ділянці шийки стегнової кістки (r = 0,249; p = 0,00047) (рис.1).

Встановлено вірогідний зв'язок між МЩКТ шийки стегнової кістки та систолічним артеріальним тиском (r = 0,17; p = 0,0045), рівнем глікемії (r = 0,127; p = 0,016). Зниження МЩКТ було більш вираженим у хворих з некомпенсованою артеріальною гіпертензією та вищим рівнем глікемії (рис. 2, 3).

Частота остеопорозу та остеопенії (згідно з класифікацією ВООЗ) у пацієнток з МС була вірогідно більшою в порівнянні з хворими без МС в усіх ділянках скелета (табл. 3).

Отже, результати дослідження свідчать, що в пацієнток з метаболічним синдромом у постменопаузальному періоді збільшується частота структурно-функціональних порушень кісткової тканини (остеопороз, остеопенія), зниження МЩКТ асоціюється зі зростанням глікемії та некомпенсованою артеріальною гіпертензією. Виявлені зміни вказують на необхідність денситометричного спостереження за жінками з метаболічним синдромом у постменопаузальному періоді та є передумовою розробки адекватних лікувально-профілактичних заходів щодо попередження прогресування остеопорозу та виникнення його ускладнень — остеопоротичних переломів.

Висновки

1. Мінеральна щільність кісткової тканини поперекового відділу хребта, шийки стегнової кістки та всього тіла є вірогідно нижчою в жінок в постменопаузі з метаболічним синдромом порівняно з жінками без нього.

2. Вираженість втрати кісткової ткани в ділянці шийки стегнової кістки зростає при збільшенні числа виявлених компонент метаболічного синдрому.

3. У жінок в постменопаузальному періоді з метаболічним синдромом розвивається остеопороз всього тіла у 7 %, шийки стегнової кістки в 11 %, поперекового відділу хребта у 21 % обстежуваних.