Журнал «Здоровье ребенка» 2(11) 2008

Частота перинатальной патологии центральной нервной системы (ЦНС) у новорожденных составляет 60–80 %, а в общей популяции детей достигает 15–20 % [1]. В настоящее время накоплено достаточно данных о значимых иммунных нарушениях у этой категории больных, что определяет снижение у них активности и адекватности функций защитно-приспособительных систем организма и более высокий индекс инфекционной заболеваемости [2]. В последние годы в литературе появились многочисленные сведения о развитии у больных с поражением ЦНС (травматическим, инфекционным, сосудистым и др.) аутоиммунных реакций к структурам головного мозга, изменении выработки биологически активных веществ (БАВ), усугубляющих тяжесть основного заболевания [3–5].

Цель исследования — определить состояние иммунной системы, выраженность аутоиммунных процессов к различным структурам головного мозга, а также уровень серотонина и гистамина у часто болеющих детей, перенесших перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС.

Объект и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 56 часто болеющих респираторными инфекциями детей в возрасте от 8 месяцев до 3 лет, перенесших пре- и перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС. Все дети наблюдались в областном специализированном доме ребенка «Малютка». Во всех случаях отмечались отклонения в течении беременности и родов у матерей обследуемых детей.

Оценка нервно-психического развития (НПР) детей проводилась по методике Р.В. Тонковой-Ямпольской, Э.А. Фрухт и др. [6]. Показатели респираторной заболеваемости оценивались традиционными способами.

Состояние Т- и В-систем иммунитета изучалось количественно при помощи моноклональных антител, уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) — с помощью полиэтиленгликоля-6000. У наблюдаемых детей определялись наличие и уровень аутоаллергии к различным структурам головного мозга. Специально для данных исследований были получены антигены из различных структур головного мозга плода (кора, мозжечок, гипоталамус, общий мозг), с помощью которых по методике реакции иммунолейколиза (РИЛ) по В.А. Фрадкину [7] определялась степень аутоаллергии к соответствующим структурам головного мозга детей (патент на изобретение по заявке № 98052389 от 15.11.2000 г.). Оценку полученных результатов проводили по шкале, рекомендованной В.А. Фрадкиным [7]: до 10 % — фоновое значение; 11–20 % — слабая степень аллергизации; 21–30 % — средняя степень аллергизации; 31 % и выше — сильная степень аллергизации к данному аллергену.

У 31 ребенка исследовался уровень гистамина и серотонина в цельной периферической крови унифицированным методом по реакции с ортофалевым альдегидом. Причем у 14 из них (45,2 %) имел место атопический дерматит, у остальных 17 детей (54,8 %) клинических проявлений аллергии не выявлено.

Группу сравнения составили 23 ребенка в возрасте от 1 года до 3 лет из группы часто болеющих детей (ЧБД) без перинатального поражения ЦНС. Контрольную группу составили 25 здоровых сверстников, наблюдавшихся в поликлинике.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием статистической диалоговой системы STADIA: применялись параметрические (описательная статистика, тесты Стьюдента и Фишера) и непараметрические (тесты Колмогорова — Смирнова, суммы рангов Вилкоксона, U-тест Манна —Уитни) методы.

Результаты и обсуждение

По результатам оценки нервно-психического развития все дети разделены на 3 группы, где в І группу вошли дети с задержкой НПР в среднем на 2,0 ± 0,26 эпикризных срока, во ІІ группу — дети с задержкой НПР в среднем на 2,38 ± 0,24 эпикризных срока и в ІІІ группу — дети с задержкой НПР в среднем на 3,2 ± 0,49 эпикризных срока. Показатели НПР и заболеваемость представлены в табл. 1.

Как видно из приведенных данных, степень перинатального поражения ЦНС коррелирует не только со степенью задержки НПР, но и с частотой респираторной заболеваемости: более тяжелое перинатальное поражение головного мозга приводит в дальнейшем к более частой респираторной заболеваемости с большей длительностью эпизодов респираторных инфекций и более частыми осложнениями. Так, у детей, перенесших тяжелое перинатальное поражение ЦНС (III группа), респираторные инфекции протекают более чем в 2 раза длительнее, чем у детей контрольной группы, и в 1,7 раза длительнее, чем у ЧБД без перинатального поражения ЦНС. Осложненные формы респираторных инфекций у ЧБД с тяжелым перинатальным поражением ЦНС встречаются в 1,5 раза чаще, чем у ЧБД без перинатального поражения ЦНС.

Указанные клинические данные определили целесообразность исследования состояния иммунной системы у ЧБД, перенесших пре- и перинатальное поражение ЦНС.

Относительное количество В-лимфоцитов (CD19) у детей I группы практически не отличалось от показателей здоровых сверстников, у детей II группы оно было снижено в 1,5 раза, а в III группе детей — более чем в 2 раза — до 7,4 ± 0,4 % при р < 0,001 (табл. 2).

Функциональная активность В-лимфоцитов, оцениваемая методом М-розеткообразования, была снижена у всех ЧБД. Причем как количественная характеристика В-клеток, так и их функция ухудшались в зависимости от степени тяжести перинатального поражения ЦНС. На фоне снижения количества В-лимфоцитов и их функциональной активности отмечалось снижение уровней иммуноглобулинов сыворотки крови (IgA, IgM, IgG) пропорционально выраженности неврологических нарушений. Выявленная гипоиммуноглобулинемия свидетельствует о вторичной недостаточности гуморального звена иммунной системы на фоне интенсивной антигенной нагрузки (частые инфекционные заболевания) и является результатом истощения компенсаторных механизмов. Причем изменения В-звена иммунитета в большей степени были выражены у детей III группы, перенесших наиболее тяжелое пре- и перинатальное поражение ЦНС.

Изменения в клеточном звене иммунитета наблюдаемых детей также зависели от тяжести поражения головного мозга и коррелировали со степенью задержки психомоторного развития (табл. 3).

Так, если у детей с незначительной задержкой развития (I группа) отмечалось напряжение функций Т-лимфоцитарного звена — увеличение общего числа Т-лимфоцитов, их хелперных и супрессорных субпопуляций, то у детей III группы, перенесших наиболее тяжелую пре- и перинатальную патологию ЦНС и значимо отставших в своем развитии, отмечено снижение количества Т-лимфоцитов и субпопуляций, а также их функциональной активности. Причем в большей степени (более чем на 25 %) отмечено снижение Т-супрессоров, что во многом определяет частоту и тяжесть аллергических заболеваний в данной группе больных.

У исследуемых определялся маркер активации Т-лимфоцитов — рецептор для интерлейкина-2 (ИЛ-2) — ИЛ-2R (CD25). Известно [8], что ИЛ-2 является ключевым регуляторным цитокином, необходимым для активации, дифференцировки и пролиферации Т-клеток, а его влияние на активность клеток-мишеней опосредуется через специфический поверхностный рецептор ИЛ-2R.

У ЧБД, перенесших пре- и перинатальное поражение ЦНС, выявлено недостоверное по сравнению с контролем повышение процентного содержания клеток, экспрессирующих маркер активации Т-лимфоцитов — CD25. Повышенная продукция ИЛ-2 и экспрессия на иммунокомпетентных клетках его рецептора выявляются при аллергических и аутоиммунных заболеваниях, а также у ЧБД с сопутствующими аллергическими заболеваниями [9], что согласуется с полученными нами данными, так как у наблюдаемых детей выявлены частые аллергические реакции и признаки сенсибилизации к структурам головного мозга.

Функциональная активность Т-клеток определялась методом реакции розеткообразования. Показатели розеткообразования (как спонтанные, так и стимулированные) также зависели от наличия и степени перенесенного перинатального поражения ЦНС.

Полученные данные свидетельствуют о значительных патологических сдвигах в состоянии иммунореактивности (клеточного и гуморального звеньев иммунитета) в зависимости от наличия и степени выраженности неврологических нарушений: чем больше степень задержки нервно-психического развития ребенка, тем выраженнее иммунопатологические сдвиги. Кроме того, отмечается также корреляция между выраженностью иммунных нарушений и уровнем респираторной заболеваемости: чем глубже степень иммунных нарушений, тем выше индекс заболеваемости детей, перенесших перинатальное поражение ЦНС.

Известно [10], что к центрам нервной регуляции функций иммунной системы относятся, в частности, гипоталамус и миндалина мозжечка. Имеются данные [11] об особенностях гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) гипоталамо-гипофизарной области, где базальная мембрана имеет перикапиллярные пространства, а сам барьер обильно фенестрирован. Это способствует повреждению мембранных структур клеток, формирующих ГЭБ, в результате ишемии и последующей гипоксии в перинатальном периоде. При этом элементы поврежденных структур могут проникать через поврежденный ГЭБ в центральный кровоток. Клетки иммунной системы ребенка распознают данные структуры головного мозга как чужие (так как они не были «знакомы» с ними в процессе онтогенетического развития) и реагируют выработкой антител, которые по своей сути являются аутоантителами. Именно поэтому мы сочли целесообразным исследовать также в периферической крови обследуемых детей содержание аутоантител к различным структурам головного мозга (кора, гипоталамус, мозжечок). При этом получены следующие данные (табл. 4).

Как видно из таблицы, имеет место четкая корреляция между уровнем НПР, степенью иммунных нарушений и аутоаллергии: более глубокое отставание в нервно-психическом развитии ребенка сопровождается более выраженными аутоиммунными процессами на фоне недостаточности как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета.

В I группе наблюдавшихся ЧБД, перенесших перинатальное поражение ЦНС, выявлена фоновая (допустимая) степень сенсибилизации к общему мозгу и слабая степень сенсибилизации к антигенам коры головного мозга, гипоталамуса и мозжечка.

Во II группе детей отмечена слабая степень сенсибилизации к общему мозгу (при p < 0,001 по сравнению с контролем) и коре мозга (p < 0,05) и средняя — к гипоталамусу (21,6 ± 2,8 % при p < 0,001) и мозжечку (23,4 ± 3,1 % при p < 0,001).

В III группе ЧБД выявлена слабая степень сенсибилизации к структурам коры мозга (18,5 ± 3,7 % при p < 0,05 по сравнению с контролем), средняя — к антигенам общего мозга (21,7 ± 3,1 % при p < 0,001) и мозжечка (27,7 ± 3,5 % при p < 0,001) и выраженная — к антигенам гипоталамуса (32,6 ± 4,2 % при p < 0,001), что также выше, чем у детей других групп.

У ЧБД без перинатального поражения ЦНС определялась фоновая степень сенсибилизации к структурам общего мозга и коры и слабая степень сенсибилизации к структурам гипоталамуса (11,9 ± 2,4 %) и мозжечка (14,6 ± 2,2 % при p < 0,05 по сравнению с контролем).

По нашему мнению, пре- и перинатальное поражение ЦНС, сопровождающееся гипоксией, вызывает патологические изменения в структурах головного мозга, что может вызвать выработку аутоантител, прежде всего к тканям мозжечка и гипоталамуса — отделам, играющим важную роль в регуляции иммунных реакций. Причем у детей с наиболее выраженной неврологической симптоматикой (III группа) выявлена наиболее высокая, в большей степени клинически значимая (более 20 %) степень сенсибилизации к измененным структурам головного мозга.

Повышенная чувствительность гипоталамических структур к повреждающему действию гипоксии и ишемии объясняется, с одной стороны, повышенной локальной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, а с другой стороны — лабильностью данных структур, филогенетически более поздних и сложноорганизованных [11].

Клиническим проявлением пре- и перинатального (в большей степени гипоксически-ишемического), а затем аутоиммунного поражения гипоталамуса у наблюдаемых нами детей явилось нарушение регуляции гипоталамусом функций иммунной системы с развитием вторичного иммунного дисбаланса. Нарушения в структурах мозжечка клинически проявилось замедлением развития статомоторных навыков. Причем наиболее высокая степень сенсибилизации к тканям мозжечка у детей III группы сопровождалась более глубокой задержкой статомоторного развития.

Пре- и перинатальное поражение гипоталамических структур, которые являются ключевым звеном нейроиммунорегуляции, привели к развитию иммунных нарушений, которые мы трактовали как вторичный иммунный дисбаланс, связанный с нарушением регуляции со стороны ЦНС. Клиническими проявлениями данной формы иммунного дисбаланса были частые респираторные инфекции, протекающие длительно и с осложнениями, а также развитие аллергических заболеваний. Причем отмечена прямая корреляция между тяжестью поражения ЦНС, степенью сенсибилизации к структурам головного мозга, количественными и качественными изменениями клеточного и гуморального звеньев иммунитета, степенью задержки нервно-психического развития и индексом респираторной заболеваемости детей, перенесших пре- и перинатальное поражение головного мозга.

Известно, что повреждающее действие на клетки ГЭБ оказывают также циркулирующие иммунные комплексы, уровень которых оказался значительно повышенным у детей, перенесших перинатальное поражение ЦНС: 126,8–187,6 ед.опт.пл. при возрастной норме 55,21 ± 4,28 ед.опт.пл. Причем отмечается тенденция к уменьшению уровня ЦИК во ІІ и ІІІ группах. Это трактуется нами как признак ухудшения состояния и прогноза вследствие оседания иммунных комплексов на определенных органах и тканях, что ведет к их повреждению (в нашем случае это прежде всего гипоталамус и мозжечок). Это может служить одной из причин задержки всех видов развития этих детей — моторного, речевого, эмоционального, интеллектуального.

Широко известна [12, 13] роль биологически активных веществ в развитии заболеваний нервной системы. Полученные нами данные подтверждают это положение: у детей, перенесших перинатальное поражение ЦНС, отмечено повышение в периферической крови уровня серотонина и гистамина, который почти в 2 раза превышал показатели у здоровых детей (табл. 5).

Полученные данные подтверждают значимость гистамина и серотонина в аллергизации детей, перенесших перинатальное поражение ЦНС. Обращает на себя внимание отсутствие разницы этих показателей у детей с сопутствующим атопическим дерматитом, что свидетельствует о зависимости увеличения содержания биологически активных веществ в сыворотке крови в первую очередь от патологических изменений в нервной и иммунной системах, возникших в результате перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС. Это может быть основанием для использования антигистаминных препаратов в комплексном лечении данного контингента больных.

Таким образом, у детей, перенесших пре- и перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС, на фоне недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунитета развиваются аутоиммунные реакции с образованием аутоантител к различным структурам головного мозга, прежде всего к гипоталамусу и мозжечку, что ведет к их повреждению. Причем более выраженное повреждение структур ЦНС приводит к более выраженной задержке всех видов развития ребенка. В механизме развития аутоаллергических реакций участвуют также БАВ — гистамин и серотонин, уровень которых повышен независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений аллергического диатеза. Клиническими проявлениями поражения нервной и иммунной систем являются задержка нервно-психического развития, частая респираторная заболеваемость, аллергические реакции.

Выводы

1. У детей, перенесших перинатальное гипоксически-ишемическое поражение ЦНС, на фоне патологически повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера развиваются аутоиммунные реакции с образованием аутоантител к различным структурам головного мозга, прежде всего к гипоталамусу и мозжечку, что определяет необходимость стабилизации клеток ГЭБ, в первую очередь мембран.

2. У детей на фоне перинатального поражения ЦНС характерно вторичное иммунодефицитное состояние, проявляющееся частой респираторной заболеваемостью и аллергией.

3. Определяется четкая взаимосвязь между уровнем аутоиммунных реакций и нервно-психическим развитием ребенка: чем больше степень выраженности патологических аутоиммунных реакций к структурам головного мозга, тем глубже отставание ребенка в нервно-психическом развитии.

4. У детей, перенесших перинатальное поражение ЦНС гипоксически-ишемического характера, значительно повышены уровни циркулирующих иммунных комплексов, гистамина и серотонина, что определяет целесообразность использования антигистаминных препаратов в комплексе лечения пациентов этой группы.