Журнал «Здоровье ребенка» 2(11) 2008

Общеизвестно, что кишечный микробиоценоз является высокоспециализированной системой, которая качественными и количественными сдвигами чутко реагирует на динамическое состояние детского организма и на любые неблагоприятные внешние воздействия. В целом количественные и качественные изменения нормальной микрофлоры традиционно принято обозначать термином «дисбактериоз» или «дисбиоз».

Дискуссии по поводу терминологии данного понятия в настоящее время весьма острые. Существует множество определений. Например, дисбиоз кишечника — клинико-микробиологический синдром, характеризующийся количественными, качественными и топографическими изменениями нормальной кишечной микрофлоры, являющийся выражением адаптационных реакций системы «организм человека — нормальная микрофлора», выражающийся прогредиентным нарастанием клинических проявлений основного заболевания. С практических позиций рационально следующее определение: дисбактериоз (дисбиоз) кишечника — изменение количественных соотношений и состава его микрофлоры, характеризующееся уменьшением количества или исчезновением обычно присутствующих микроорганизмов с появлением и доминированием атипичных, редко встречающихся или несвойственных форм.

Диагноз «дисбактериоз кишечника» стал одним из наиболее популярных у педиатров в Украине при отсутствии соответствующего шифра в МКБ 10-го пересмотра. В зарубежной литературе часто используют термины «bacterial overgrowth syndrome», «irritable bowel syndrome», которые, безусловно, нетождественны дисбиозу кишечника. Однако какой бы термин использован ни был, нарушения кишечной микрофлоры у детей являются вполне реальными и часто встречающимися, требующими пристального изучения и обсуждения. Все микробы ЖКТ должны находиться в состоянии эубиоза, т.е. равновесия: если в силу ряда причин количество полезных микроорганизмов уменьшается, то их биологическую нишу достаточно быстро занимают интенсивно размножающиеся вредные микроорганизмы, нарушается локальное соотношение различных видов микрофлоры в кишечнике.

Дисбактериоз у детей, как правило, вторичен. Наиболее частая причина развития дисбактериоза кишечника — применение антибиотиков, прямо подавляющих жизнедеятельность кишечных микроорганизмов и существенно меняющих «микробный пейзаж» желудочно-кишечного тракта. Безусловно, дисбактериоз (дисбиоз) кишечника также требует коррекции. Еще в 1908 году Илья Мечников был удостоен Нобелевской премии по медицине — он обнаружил, что одни бактерии способны стимулировать рост холерного вибриона, другие микроорганизмы тормозят его. Было сформулировано понятие «биотерапия», которое заложило основу терапии дисбактериоза.

Подходы к терапии дисбактериоза кишечника: функциональное питание, пробиотики, пребиотики и симбиотики, по показаниям — энтеросорбенты, ферментные препараты при дисбактериозах, сопровождающихся синдромом нарушенного кишечного всасывания. Центральное же место в терапии дисбактериоза занимают пробиотики. Примечательно, что в последнем, 18-м издании всемирно известного англоязычного учебника по педиатрии «Nelson Textbook of Pediatrics» (2007) добавлена новая глава о роли пробиотиков — «337.1 Probiotics in Gastrointestinal Disorders (new)».

Пробиотики — это вещества микробного или немикробного происхождения, которые при естественном способе введения оказывают благотворное действие на гомеостаз посредством нормализации микрофлоры кишечника в организме хозяина. В зависимости от механизма терапевтического действия пробиотики делятся на две группы. К первой группе относятся препараты, содержащие живые нормальные симбионты нормофлоры кишечника (бифидо-, лактобактерии, кишечные палочки и др.). Ко второй группе относятся самоэлиминирующиеся антагонисты дисбиозной микрофлоры (Saccharomyces boulardii). Так, в современной классификации лекарственных препаратов выделяют средства, влияющие на пищеварительную систему (А): к рубрике отнесены A07F A02 — Сахаромицеты буларди (Saccharomyces boulardii), т.е. Энтерол 250 (производства Biocodex, Франция).

Энтерол 250 — препарат биологического происхождения с противомикробным и противодиарейным действием. Он выпускается в виде капсул и пакетиков. В каждом пакетике или капсуле содержится 250 мг лиофилизированных клеток селекционированного штамма лечебных дрожжей — Saccharomyces boulardii, выделенных из тропических растений личи и мангустин (Индокитай). Относится к группе самоэлиминирующихся пробиотиков — средств, содержащих живые микроорганизмы или продукты их жизнедеятельности, которые нормализируют микрофлору кишечника, не являясь при этом ее типичными постоянными представителями (О.Я. Бабак и соавт., 1999; Е.И. Вовк и соавт., 2002; С.А. Крамарев и соавт., 2003).

S.boulardii уменьшают выделение воды и электролитов в просвет кишечника, препятствуют патогенному действию энтеротоксинов вследствие блокирования рецепторов — мишеней энтероцитов, повышают продукцию местного IgA, обладают трофическим эффектом в отношении слизистой оболочки кишечника вследствие стимуляции высвобождения полиаминов (спермина и спермидина). Восстанавливают естественную микрофлору кишечника, оказывая антагонистический эффект в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, а также грибов. Повышают ферментную активность дисахаридаз в тонком кишечнике, нормализуя усвояемость углеводов.

Доказано противомикробное действие, обусловленное антагонистическим эффектом в отношении патогенных и условно-патогенных микроорганизмов: Clostridium difficile, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida kruesei, Candida albicans, Candida pseudotropicalis (in vitro также в отношении Salmonella typhi, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Yersinia enterocolitica). Препарат ингибирует рост этих микроорганизмов, а также Enthamoeba hystolitica, Lambliae.

Препарат оказывает антитоксическое действие, особенно в отношении токсинов Clostridium difficile, вызывающих псевдомембранозный колит, а также энтеротоксинов. Механизм антитоксического действия связан с выработкой нейтрализующего фактора, который действует на интестинальные клетки через рецептор, соединенный с G-протеином; а также с адгезией к энтероцитам и снижением активации аденилатциклазы энтеротоксинами и вследствие этого снижением секреции воды и солей.

Попав в пищеварительный канал, сахаромицеты начинают усиленно размножаться, поскольку температура 37 °С является оптимальной для их роста. Кислота желудка не действует на S.boulardіі, они не перевариваются и при ежедневном приеме сохраняют жизнеспособность во всех отделах пищеварительной системы. При этом дрожжевые грибы не колонизируют кишечник, и он освобождается от них через несколько дней после окончания лечения.

Показания к применению препарата Энтерол 250: лечение острой диареи у детей (начиная с грудного возраста) и взрослых, предупреждение диареи при зондовом кормлении, лечение синдрома раздраженной толстой кишки, профилактика и лечение кишечного дисбиоза, профилактика и лечение псевдомембранозного колита, обусловленного антибиотикотерапией, лечение рецидивирующих заболеваний, вызванных Clostridium difficile, и СПИД-ассоциированной диареи.

Способ применения и дозы: детям до 1 года — 1/2 пакетика 2 раза в день. Детям в возрасте от 1 года до 3 лет — по 1 пакетику 1–2 раза в сутки, детям старше 3 лет и взрослым назначают внутрь по 1–2 капсулы или содержимое 1–2 пакетиков 2 раза в сутки. Продолжительность лечения в зависимости от заболевания — 5–14 дней.

Препарат не рекомендуется назначать одновременно с антимикотическими средствами.

Важными причинами возникновения дисбиоза являются воспалительные заболевания слизистой оболочки кишечника, прежде всего острые кишечные инфекции (ОКИ).

Многолетние клинические наблюдения и сравнительный анализ эффективности различных лекарственных препаратов у детей с ОКИ показали, что применение антимикробных средств при легких и среднетяжелых формах нерационально.

Показания к назначению антибактериальных препаратов при ОКИ у детей (по ВОЗ):

1. Среднетяжелые и тяжелые формы инвазивных диарей у детей любого возраста (брюшной тиф, шигеллез, сальмонеллез, энтероинвазивный эшерихиоз, кампилобактериоз, иерсиниоз и др.).

2. Тяжелые формы секреторных диарей. Секреторные диареи вызываются Rotavirus, Adenovirus, Coronavirus, Reovirus, др. вирусами, Vibrio Cholere, энтеропатогенными E.coli, некоторыми грибами.

3. Септические формы инфекции, онкогематологическая патология, гемолитическая анемия у детей, при врожденных иммунодефицитах, СПИДе. Таким образом, назначение антибиотиков и химиопрепаратов при ОКИ у детей должно быть значительно ограничено! Крайне важное значение в терапии ОКИ имеют диета, регидратация, биопрепараты и симптоматические средства.

Значение Saccharomyces boulardii трудно переоценить для терапии детей с острыми кишечными инфекциями, которые по распространенности уступают лишь острым респираторным инфекциям. Эффективность препарата изучалась в эксперименте при диарее, обусловленной Escherichia coli, Clindamycin-индуцированных колитах, кишечном амебиазе, поражении кишечника, вызванном Саndidа. Установлено, что S.boulardii ингибируют рост и других патогенных микроорганизмов — Salmonella typhi, Shigella dysenteria и др. (J.P. Buts, P. Bernasconi, M.P. Craynest et al., 1986; L.V. McFarland et al., 1993).

При изучении клинической эффективности терапии шигеллеза Зонне, Флекснера, сальмонеллеза и других ОКИ было установлено, что в группе, которая принимала Энтерол, у пациентов достигался более быстрый регресс всех клинических симптомов по сравнению с группой контроля, и на 8–10-е сутки обеспечивалось освобождение всех реконвалесцентов от шигелл и сальмонелл (В.С. Копча, 2007).

Для S.boulardii характерен микробный антагонизм: они ингибируют рост различных патогенных микроорганизмов в пищеварительном тракте, способствуют активации противоинфекционной защиты — усиливают образование секреторного IgА и секреторного компонента Ig в тонком кишечнике, оказывают антитоксическое действие в отношении холерного вибриона и токсинов, выделяемых Clostridium difficile (J.P. Buts, P. Bernasconi, M.P. Craynest et al., 1986; P. Chapoy, 1985; G.W. Elmer, K.A. Moyer, R. Vega et al., 1995; J. Massoi, O. Sanchez, R. Couchy et al., 1982; J.L. Maupas, P. Champemont, M. Delforge, 1983; L.V. McFarland, Bernasc, 1993; L. McFarland, Ch. Suravicz, R. Greenberg et al., 1995; Ch. Roffe, 1996).

Изучение эффективности Энтерола при ротавирусной инфекции было проведено в детской инфекционной клинической больнице Минска в 2002 г. (А.А. Ключарева, А.Е. Раевнев, Д.В. Малявко, О.А. Панько) и кафедрой детских инфекционных заболеваний Винницкого национального медицинского университета в 2007 году (И.И. Незгода, О.В. Боднарюк).

Установлено, что назначение Энтерола при лечении детей с ротавирусным гастроэнтеритом приводит к более быстрому улучшению общего состояния больных, нормализации аппетита, сокращению продолжительности лихорадки, рвоты, интоксикации и диарейного синдрома, исчезновению антигена ротавируса из испражнений, а также к уменьшению продолжительности инфузионной терапии в 2 раза по сравнению с контролем.

Таким образом, использование Энтерола позволило сократить сроки пребывания больного в стационаре и снизить стоимость лечения. Сделан вывод, что Энтерол 250 является препаратом выбора для лечения секреторных диарей, так как не только проявляет биологическое защитное и восстанавливающее действие по отношению к нормальной кишечной флоре, но оказывает выраженное этиопатогенетическое антидиарейное действие благодаря способности повышать ферментативную активность дисахаридаз тонкого кишечника (лактазы, сахаразы, мальтозы), а также увеличивать продукцию секреторного иммуноглобулина А.

В гастроэнтерологической практике Энтерол нашел применение при острых инфекционных и неспецифических гастроэнтеритах (J. Massoi, O. Sanchez, R. Couchy et al., 1982; P. Chapoy, 1995). Положительные результаты от применения Энтерола получены также и у больных хронической диареей с синдромом раздражения кишечника (J.L. Maupas, P. Champemont, M. Delforge, 1983).

Важной вехой в ознакомлении врачей Украины с препаратом Энтерол 250 послужила научно-практическая конференция «Современная концепция лечения и профилактики различных видов диареи и кишечного дисбактериоза препаратом Энтерол 250» (Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, г. Киев, 1999). В частности, была показана эффективность и безопасность препарата Энтерол 250 у детей первого года жизни с длительно протекающей рецидивирующей диареей (до 3–6 мес.), обусловленной нарушением микробиоценоза кишечника. Так, уже к 5–6-му дню лечения у 84 % детей, принимавших препарат Энтерол 250, выраженность симптомов интоксикации значительно уменьшилась, исчезли диспептические проявления, нормализовались консистенция и характер стула. В контрольной группе клинический эффект отмечен на 10-й день лечения у 38 % детей, а полной ремиссии удалось достичь у 21,5 % детей. Анализ данных количественного и качественного состава бактериальной флоры кала в динамике лечения Энтеролом 250 показал достоверное снижение количества условно-патогенных микроорганизмов.

В исследовании проф. А.И. Гасанова, доц. З.М. Кулиева (2005) также убедительно показана ведущая роль Энтерола 250 в терапии дисбактериоза кишечника у детей. Механизм терапевтического воздействия Энтерола 250 при дисбактериозах кишечника обусловливается наличием естественного микробиологического антагонизма между патогенной микрофлорой и S.boulardii. Наличие у этого препарата высокого антитоксического эффекта способствует более быстрой и физиологичной нормализации как полостной, так и мукозной микрофлоры.

Хорошая переносимость Энтерола 250 подтверждена в многочисленных клинических исследованиях. Так, применение данного пробиотика убедительно доказало его широкий спектр антагонистической активности к условно-патогенным микроорганизмам, а также иммунокорригирующие свойства и трофический эффект у детей с хроническим гастродуоденитом и выявленными дисбиотическими нарушениями в толстой кишке (Н.И. Урсова, 2002).

Было показано, что включение Энтерола в комплексную терапию детей первого года жизни с атопическим дерматитом позволяет не только нормализовать микроэкологию толстой кишки, но и получить хорошие клинические результаты. Достигнуты быстрая нормализация стула, положительная весовая кривая, купирование метеоризма. Отмечена стимуляция клеточного звена иммунитета в виде увеличения числа CD3-, CD4-, CB8-лимфоцитов и NK-клеток (В.В. Фомин, Т.В. Калугина, 2002). Указывается на подобный эффект и в отношении лечения диареи у онкологических больных, получавших химио- и лучевую терапию (И.Н. Петухова, Л.Ф. Иванова, Н.В. Дмитриева, 2001). Препарат оказался особенно эффективным при наличии грибов рода Candida в кишечнике.

Ю.С. Акоев (1999) в докторской диссертации указывает, что Энтерол 250 из расчета 1/2 пакета 2–3 раза в сутки рекомендуется использовать при дисбактериозе кишечника у недоношенных новорожденных.

Эффективность S.boulardii изучалась в эксперименте при Clindamycin-индуцированных колитах, при поражении кишечника, вызванном Саndidа, в том числе и при кандидозе, связанном с лечением антибиотиками. Установлено, что S.boulardii in vitro ингибируют рост патогенных микроорганизмов, а in vivo в эксперименте выявлен выраженный антагонизм S.boulardii к Candida albicans (J.P. Buts, P. Bernasconi, M.P. Craynest et al., 1986; L.V. McFarland et al., 1993).

В.М. Савво (2002) провел системный анализ наблюдений за детьми с дисбактериозом кишечника различной степени, получавшими Энтерол 250, и показал при этом раннюю ликвидацию диспептического и болевого синдрома, снижение метеоризма, нормализацию стула у 91 % больных на 2–3-й день от начала лечения. Было доказано достоверное подавление роста стафилококков, грибов рода Candida с одновременным увеличением числа бифидо- и лактобактерий. У 12,9 % детей с пищевой аллергией были отмечены значительное уменьшение кожных аллергических проявлений заболевания, усиление неспецифической иммунной защиты. Результаты исследований были представлены на конгрессе педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее» (2002).

Считаем, что в Украине нужно шире использовать термин антибиотикассоциированной диареи (ААД), antibiotic associated diarrhea.

По данным различных авторов, частота развития ААД в зависимости от профиля заболевания, используемых препаратов и действия предрасполагающих факторов варьирует от 3 до 29 %. По данным J. Wistrom и соавт. (2001) с исследованием 2462 пациентов, средняя частота ААД составляет 4,9 %. По данным Biocodex, при анализе 16 200 пациентов, принимавших антибиотики, развитие диареи на фоне приема антимикробных препаратов и в последующие 3 месяца после их отмены наблюдалось у 9 % опрошенных моложе 15 лет и 15 % старше 15 лет. Наиболее уязвимыми были дети до 5 лет, среди которых ААД зарегистрирована в 24 % наблюдений. Факторами риска развития ААД являются младший возраст пациента, сопутствующие заболевания органов пищеварения, а также снижение функции иммунной системы (С.В. Бельмер, 2004).

Наиболее тяжелым и даже угрожающим жизни состоянием, связанным с антибиотикассоциированным дисбиозом кишечника, является так называемый С.difficile-ассоциированный колит, а наиболее тяжелой его формой — псевдомембранозный колит, летальность при развитии которого достигает 30 % (И.А. Ерюхин, С.А. Шляпников, В.Ф. Лебедев, Г.А. Иванов, 1997; А. Sullivan, С. Edlund, С.Е. Nord, 2001; L.V. McFarland, 1998).

На сегодняшний день накоплен значительный научный материал, базирующийся на современных принципах доказательной медицины, относительно эффективности и безопасности S.boulardii в профилактике и лечении ААД у детей и взрослых.

Так, рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование у взрослых «Профилактика антибиотикассоциированной диареи при помощи Saccharomyces boulardii: проспективное исследование» (Surawicz et al., 1989) оценивало значение S.boulardii в профилактике ААД и колитов у 180 госпитализированных пациентов, получающих антибиотики. S.boulardii дозировали по 1 г в день во время лечения антибиотиками и в течение 2 недель после прекращения лечения. Показано, что S.boulardii уменьшают (p < 0,04) частоту ААД и колитов у госпитализированных пациентов (в группе плацебо — 22 %, в группе лиц, получающих S.boulardii, — 9,5 %).

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у взрослых «Профилактика диареи, ассоциированной с бета-лактамом, при помощи S.boulardii по сравнению с плацебо» (McFarland et al., 1995) оценивали безопасность и эффективность лиофилизированных S.boulardii в профилактике ААД у госпитализированных взрослых пациентов, получающих по крайней мере один бета-лактам. В исследовании приняли участие 193 человека. S.boulardii дозировали по 1 г в день во время лечения антибиотиками и в течение 3 дней после прекращения лечения антибиотиками. За счет S.boulardii частота развития диареи уменьшилась вдвое, в равной мере уменьшилась и продолжительность диареи. Сделан важный для клиницистов вывод, что лиофилизированные S.boulardii уменьшают (p < 0,02) частоту диареи, связанной с бета-лактамными антибиотиками.

В рандомизированное плацебо-контролируемое исследование S.boulardii в комбинации со стандартными антибиотиками в лечении заболевания, вызванного Clostridium difficile (McFarland et al., 1994) было включено 124 взрослых пациента. В группе получающих 4-недельный курс ванкомицина или метронидазола и плацебо выздоровление отмечено у 55 %, рецидивы — 45 %, а в группе получающих 4-недельный курс ванкомицина или метронидазола и S.boulardii выздоровление отмечено у 74 %, рецидивы — у 26 % (p < 0,05).

Для педиатрии большой интерес представляет работа, выполненная М. Kotowska, Р. Albrecht, Н. Szajewska в Департаменте детской гастроэнтерологии и питания медицинского университета Варшавы (Польша, 2005). Так, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании «Saccharomyces boulardii в профилактике ААД у детей» принимали участие 269 детей в возрасте от 6 месяцев до 14 лет. Режим дозирования S.boulardii: 250 мг 2 раза в день. Статистически показано, что лиофилизированные S.boulardii эффективно предотвращают появление ААД у детей (в группе получающих S.boulardii — 3,4 %, в группе плацебо — 17,3 %). Побочных эффектов S.boulardii при этом не отмечено.

В открытом педиатрическом исследовании «S.boulardii при заболеваниях кишечника, вызванных Clostridium difficile у младенцев» с участием 19 детей оценивалась эффективность S.boulardii в качестве единственной терапии при лечении хронической диареи, вызванной Clostridium difficile. Лечение лиофилизированными S.boulardii в дозировке от 500 до 1000 мг в день в зависимости от возраста ребенка в течение 15 дней вызвало быстрое исчезновение клинических симптомов, а также показало отрицательный ответ на токсин В Clostridium difficile (Buts et al., 1993).

Целесообразность использования S.boulardii в лечении C.difficile-ассоциированной диареи была подтверждена в докладе C.M. Surawicz (University of Washington School of Medicine, Seattle, WA) на научном симпозиуме «Clostridium difficile: an old bug with new tricks?» в Вашингтоне (США) в мае 2007 года.

Род S.boulardii, являясь сахаромицетами, относится к эукариотам — высшим одноклеточным организмам, так как обладает истинными ядрами, окруженными ядерными мембранами. Принципиально они отличаются от бактерий-прокариотов, имеющих более простое строение, так как устойчивы к действию антибиотиков, сульфаниламидов и других антимикробных агентов. Подобная устойчивость проявляется ко всем группам антибиотиков в концентрациях намного более высоких, чем обычно применяются в терапевтической практике. Эта стойкость является генетически детерминированной, не подвергается модификации или передаче другим микроорганизмам. Данное положение весьма важно в клинической практике, поскольку проблема формирования резистентности к различным антибиотикам из-за возможного переноса плазмид при использовании бактериальных пробиотиков весьма актуальна (О.С. Шифрин, 2005).

Клиницисту нужно помнить, что генетически обусловленная устойчивость S.boulardii к действию антибактериальных препаратов обосновывает возможность сочетанного применения Энтерола 250 с данной группой лекарственных средств, что целесообразно широко использовать с целью профилактики ААД в клинической практике при лечении различных инфекционных заболеваний антибиотиками. Энтерол 250 способствует качественному восстановлению миклофлоры желудочно-кишечного тракта (бифидо- и лактобактерии), элиминирует признаки кишечного дисбиоза.

Исследования пациентов с ААД, проведенные в Тернопольском государственном медицинском университете (В.С. Копча, 2007) констатировали, что включение в комплекс базисной 2-недельной медикаментозной терапии дисбиоза толстой кишки II–III степени пробиотика Энтерол 250 способствует качественно-количественным изменениям кишечной микрофлоры. Количество бифидобактерий восстанавливается у абсолютного большинства пациентов уже в 1–2-й месяц реконвалесценции. Бактериологические исследования кала показали колонизационное увеличение бифидо- и лактобактерий при полном отсутствии клостридий.

Исследования В.М. Савво (2002) также показывают увеличение числа бифидо- и лактобактерий под влиянием лечения S.boulardii.

Очевидно, полученный клинический эффект пробиотика Энтерол 250 обусловлен конкурентным действием S.boulardii, а эффект селективной деконтаминации сопровождается колонизационным преобладанием нормальной микрофлоры.

Вышеизложенное обусловливает широту спектра клинического применения препарата Энтерол 250 производства Biocodex (Франция): Энтерол 250 находит широкое применение как в амбулаторной, так и стационарной педиатрии.

Под разными торговыми названиями он представлен на фармацевтических рынках более чем 95 стран мира. С 1984 года около 250 млрд человек прошли лечение S.boulardii, а безопасность и хорошая переносимость Saccharomyces boulardii на сегодняшний день подтверждена многочисленными клиническими исследованиями.