Газета «Новости медицины и фармации» 8(242) 2008

27 марта состоялся первый в Украине телемост, посвященный актуальным вопросам качества терапии внегоспитальных и нозокомиальных инфекций, в котором участвовали ведущие специалисты в области пульмонологии, а также практические врачи из Киева, Донецка, Харькова и Днепропетровска. Спонсором данного мероприятия выступила компания «Сандоз», которая является одним из лидеров среди компаний, представляющих антибактериальные препараты на украинском фармацевтическом рынке.

В Киеве с докладами выступили ведущие пульмонологи Украины (профессора Ю.И. Фещенко, А.Я. Дзюблик и В.К. Гаврисюк) и России (профессор Р.С. Козлов), а затем участники телемоста из Донецка, Харькова и Днепропетровска имели возможность задать вопросы докладчикам.

Открыл заседание главный фтизиатр и пульмонолог Минздрава Украины, директор национального института фтизиатрии и пульмонологии, академик АМН Украины, профессор Ю.И. Фещенко. Его доклад был посвящен вопросам диагностики и лечения внегоспитальных пневмоний. Профессор отметил, что на протяжении последних 4–5 лет уровень заболеваемости внебольничными пневмониями в Украине находится на стабильном уровне и составляет около 400 случаев на 100 тыс. населения. Однако в Киевской, Полтавской, Ивано-Франковской областях этот показатель выше среднего по Украине. Уровень смертности от внебольничных пневмоний в Украине составляет в среднем 13 случаев на 100 тыс. населения, а в г. Севастополе данный показатель в два раза выше. Также отмечается высокий уровень смертности по сравнению со всеукраинским показателем в АР Крым, Киевской и Полтавской областях. Такая ситуация определяет актуальность проблемы своевременной диагностики и адекватного лечения внебольничных пневмоний. Поскольку в последние годы получены новые данные по эпидемиологии респираторных инфекций в Украине, появились новые методы диагностики («быстрые тесты»), а также получены многочисленные доказательства роста устойчивости S.pneumoniae к антибиотикам, доказаны преимущества комбинированной антибиотикотерапии у госпитализированных больных с внебольничной пневмонией и в клиническую практику внедрены новые антибактериальные препараты (кетолиды, оксазолидоны и респираторные фторхинолоны), возникла необходимость пересмотра и внесения дополнений в рекомендации по ведению внебольничной пневмонии у взрослых от 2003 года. Поэтому в марте 2007 года вышел приказ № 128 МЗ Украины, в котором отражены подходы к классификации, диагностике и лечению заболеваний бронхолегочной системы, в том числе и пневмоний, у взрослых.

Согласно данному документу внебольничная пневмония определяется как острое заболевание, возникшее во внебольничных условиях, сопровождающееся симптомами инфекции нижних дыхательных путей (лихорадка, кашель, отделение мокроты, возможно гнойной, боли в груди, одышка) и рентгенологическими признаками «свежих» очагово-инфильтративных изменений в легких при отсутствии диагностической альтернативы. Наиболее распространенным возбудителем внебольничных пневмоний остается S.pneumoniae, однако 50–60 % случаев пневмоний, встречающихся в амбулаторной практике, составляют пневмонии неустановленной этиологии.

Выбор места лечения больного (амбулаторно, в терапевтическом или в реанимационном отделении) зависит от тяжести течения заболевания. Во многих странах для оценки степени тяжести пользуются балльной системой. Однако в Украине данный подход не распространен ввиду того, что во многих лечебных учреждениях, в том числе районных и областных, не всегда возможно проведение углубленного клинического обследования больного. Поэтому в Украине более приемлемым является решение вопроса о госпитализации пациента в зависимости от результатов оценки основных (нарушение сознания; частота дыхания 30 за минуту и более; артериальная гипотензия; азот мочевины > 7 мкмоль/л) и дополнительных (двусторонняя или мультилобарная пневмоническая инфильтрация; гипоксемия (SaO₂ < 90 % или PaO₂ < 60 мм рт.ст.); возраст 50 лет и старше; наличие сопутствующего заболевания) факторов риска неблагоприятного исхода пневмонии.

Переходя к вопросам терапии внебольничных пневмоний, профессор Ю.И. Фещенко отметил, что хотя лабораторно определить этиологию заболевания не всегда представляется возможным, есть ряд косвенных признаков, по которым можно судить о возбудителе внебольничной пневмонии и об антибиотикорезистентности, чтобы правильно подобрать антибактериальный препарат конкретному пациенту. Докладчик охарактеризовал эти факторы. К факторам риска появления антибиотикорезистентных S.pneumoniae относятся: возраст старше 65 лет; терапия β-лактамами в течение последних 3 месяцев; алкоголизм; иммунодефицитные состояния; терапия системными глюкокортикоидами; множественные сопутствующие заболевания внутренних органов. Факторы риска появления грамотрицательных энтеробактерий при внебольничной пневмонии следующие: сопутствующие сердечно-сосудистые и бронхолегочные заболевания; множественные сопутствующие заболевания внутренних органов; предшествующая антибактериальная терапия в течение последних 3 месяцев, пребывание в доме престарелых. Бронхоэктазы, длительная системная терапия глюкокортикоидами (прием преднизолона в дозе более 10 мг/сутки), терапия антибиотиками широкого спектра действия на протяжении более 7 дней в течение последнего месяца, истощение являются факторами риска появления Pseudomonas aeruginosa при внебольничной пневмонии.

Профессор Ю.И. Фещенко подробно остановился на выборе антибактериальных препаратов при внебольничных пневмониях. Согласно приказу № 128 антибиотикотерапия назначается в зависимости от того, к какой из четырех групп (по степени тяжести состояния) относится больной.

Для пациентов I группы (нетяжелое течение, без сопутствующей патологии и/или модифицирующих факторов) препаратами выбора являются амоксициллин или макролид, альтернативными препаратами — фторхинолоны III–IV поколения. Препараты назначаются перорально. Препаратами выбора во II группе (нетяжелое течение с сопутствующей патологией и/или модифицирующими факторами) являются амоксицилин/клавулановая кислота или цефуроксима аксетил перорально, при невозможности перорального приема — цефтриаксон. Альтернативой является назначение макролидов или фторхинолонов III–IV поколения перорально. Пациентам III группы (нетяжелое течение, требуется госпитализация в терапевтический стационар) рекомендуется назначать парентерально аминопенициллин, преимущественно защищенный, или цефалоспорин II–III поколения и макролид, преимущественно per os . Альтернатива — фторхинолон III–IV поколения внутривенно. К IV группе относят пациентов с тяжелым течением пневмонии, требующим госпитализации в ОРИТ. Докладчик обратил внимание, что в отличие от предыдущих групп у этих пациентов кроме S.pneumoniae возбудителями заболевания могут быть неспецифические микроорганизмы, такие как легионеллы. У легионелл отсутствует собственная оболочка, из-за чего они вынуждены внедряться в клетки организма человека, то есть в таких случаях необходимо применение антибиотиков, проникающих внутриклеточно.

Препаратами выбора для лечения внебольничных пневмоний у пациентов IV группы являются защищенный аминопенициллин или цефалоспорин III поколения в сочетании с макролидом внутривенно. При подозрении на P.aeruginosa рекомендуется внутривенное применение цефалоспорина III–IV поколения, активного против синегнойной палочки, в сочетании с аминогликозидом и ципрофлоксацином (левофлоксацином). Альтернативой является внутривенное применение фторхинолона III–IV поколения в сочетании с β-лактамом, а при подозрении на P.aeruginosa — внутривенное применение цефалоспорина III–IV поколения, активного против синегнойной палочки, в сочетании с аминогликозидом и макролидом.

Продолжительность антибиотикотерапии определяется этиологическим фактором: при пневмококковой пневмонии она составляет в среднем 7 дней, при легионеллезной, стафилококковой этиологии и в случае наличия грамотрицательных энтеробактерий — 14–21 день, при наличии атипичных возбудителей — 14 дней. В случае отсутствия микробиологических данных ориентируются на тяжесть течения внебольничной пневмонии. При нетяжелом течении средняя продолжительность применения антибактериальных препаратов составляет 7 дней, при тяжелом — 10 дней. Профессор Ю.И. Фещенко подчеркнул, что в каждом случае вопрос о длительности антибиотикотерапии решается индивидуально, а указанные цифры являются ориентировочными. Критериями возможности прекращения применения антибиотиков являются температура тела < 37 °C, отсутствие интоксикации, дыхательной недостаточности (частота дыхания менее 20 в минуту), гнойной мокроты, количество лейкоцитов в крови < 10 ´ 10⁹/л, а также отсутствие отрицательной динамики на рентгенограмме. Тему антибактериальной терапии пациентов с внебольничной пневмонией продолжил профессор А.Я. Дзюблик (Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии АМН Украины).

Он еще раз напомнил о том, что в настоящее время в эмпирической терапии внебольничных пневмоний согласно международным и национальным Рекомендациям следует применять три группы антибактериальных препаратов: макролиды, β-лактамы и фторхинолоны. Это обусловлено невысоким уровнем резистентности к этим препаратам при хорошей фармакокинетике, низкой токсичности, благоприятном профиле безопасности. Эффективность этих групп препаратов доказана в рандомизированных исследованиях. Центральное место в терапии многих инфекционных заболеваний, в том числе внебольничных пневмоний, занимают β-лактамы. Мишенью действия этих препаратов являются белки, участвующие в синтезе пептидогликана — основного элемента клеточной стенки бактерий.

Достаточно широко в эмпирической терапии внебольничных пневмоний применяются природные и полусинтетические пенициллины, однако докладчик акцентировал внимание на том, что природные пенициллины активны только в отношении пневмококков, то есть должны назначаться в случае известной пневмококковой этиологии пневмонии.

Из группы полусинтетических пенициллинов при внебольничных пневмониях применяются ампициллин для парентерального введения, амоксициллин для перорального применения и защищенные аминопенициллины (в Украине из этой группы зарегистрированы амоксициллин/клавуланат и ампициллина сульбактам). Докладчик подробно охарактеризовал каждый из этих препаратов. Спектр антибактериальной активности у аминопенициллинов шире, чем у пенициллинов, в первую очередь за счет их активности в отношении некоторых представителей семейства энтеробактерий; кроме того, они обладают клинически значимой активностью в отношении гемофильной палочки. Недостатком этих препаратов является то, что они нейтрализуются β-лактамазами, то есть в случае если возбудителем внебольничной пневмонии являются β-лактамазопродуцирующие штаммы, в частности стафилококк, Moraxella catarrhalis, применять аминопенициллины нецелесообразно.

Из препаратов группы аминопенициллинов для перорального применения при внебольничных пневмониях должен применяться амоксициллин. Его биодоступность составляет от 75 до 93 % при солютабных формах, и пища не оказывает влияния на этот показатель. Амоксициллин всасывается в верхних отделах ЖКТ, поэтому препарат мало влияет на кишечную микрофлору и реже вызывает побочные эффекты со стороны ЖКТ. Еще одним преимуществом амоксициллина над пенициллинами является то, что при его применении создаются высокие его концентрации в сыворотке крови, благодаря чему уменьшается кратность приема препарата. Докладчик обратил внимание, что амоксициллин является препаратом выбора у пациентов I группы. Больным II группы следует назначать защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат) для перорального применения. В последние годы в Украине широко применяются защищенные аминопенициллины с соотношением амоксициллина и клавулановой кислоты 7 : 1, что позволяет уменьшить кратность приема препарата до 2 раз в сутки. Профессор А.Я. Дзюблик отметил, что парентеральные формы защищенных аминопенициллинов должны применяться только у госпитализированных пациентов (III и IV группы), однако при анализе данных, полученных в результате фармакоэпидемиологического исследования, выяснилось, что парентеральные формы достаточно широко применяются в амбулаторной практике, что не является целесообразным.

Говоря о цефалоспоринах, профессор подчеркнул, что препараты I поколения при внебольничных пневмониях применять не следует из-за их невысокой активности в отношении респираторных патогенов, в то время как цефалоспорины II–IV поколений достаточно широко применяются в эмпирической терапии. Из цефалоспоринов II поколения преимущество имеет цефуроксим, будучи препаратом, высокоактивным в отношении пневмококка. Наличие пероральной и парентеральной лекарственных форм позволяет применять этот препарат в качестве ступенчатой терапии. Из препаратов III поколения базовыми являются цефотаксим и цефтриаксон. Их преимущество состоит в длительном периоде полувыведения, за счет чего данные препараты следует назначать 1 раз в сутки. Профессор А.Я. Дзюблик отметил, что нередко врачи назначают их 2 или 3 раза в сутки, что не является целесообразным. Цефалоспорины IV поколения применяются у пациентов с тяжелым течением внебольничных пневмоний. Это поколение препаратов обладает способностью проникать через наружную мембрану грамотрицательных возбудителей, что обеспечивает их высокую эффективность. Также препараты высокоактивны в отношении синегнойной палочки.

Докладчик подробно остановился на характеристике карбапенемов, отметив их высокую активность в отношении грамположительных кокков и подчеркнув, что эти препараты используются в качестве резерва у пациентов с тяжелым течением пневмоний. При характеристике препаратов из группы монобактамов было отмечено, что при эмпирической терапии они не применяются, так как активны только в отношении грамотрицательных бактерий. Достаточно подробно был охарактеризован класс макролидов — один из наиболее безопасных классов антибактериальных препаратов. Макролиды практически не оказывают токсического влияния на органы и ткани, реже, чем антибиотики других классов, вызывают аллергические реакции. Особое место среди макролидов занимает азитромицин. У него большой период полувыведения, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки, также азитромицин накапливается преимущественно в очаге поражения, что позволяет назначать его короткими курсами (3–5 дней). Из всех макролидов наибольшей эффективностью в отношении атипичных возбудителей обладает кларитромицин, также он активен в отношении гемофильной палочки. Наиболее высокие концентрации в крови и наиболее низкая среди макролидов частота побочных эффектов у рокситромицина. Этот препарат часто используется в эмпирической терапии внебольничных пневмоний. Говоря о классе фторхинолонов, докладчик подчеркнул, что эти препараты при внебольничных пневмониях рассматриваются в качестве альтернативных, более широкое применение их не рекомендуется, так как возможен рост устойчивости к ним пневмококков.

В заключение доклада профессор А.Я. Дзюблик перечислил и прокомментировал типичные ошибки при антибиотикотерапии внебольничных пневмоний. Это назначение антибиотикотерапии для эрадикации диагностически незначимых микроорганизмов, назначение антибиотиков с антианаэробной активностью (роль анаэробов при внебольничной пневмонии остается неясной), назначение нистатина (не доказана его эффективность у пациентов без иммунодефицита), гентамицина (отсутствует эффективность в отношении пневмококка), ко-тримоксазола (следует применять только при пневмоцистной пневмонии), ципрофлоксацина (применяется только при нозокомиальных инфекциях), позднее назначение антибактериальных препаратов, частая смена антибиотика (показаниями для замены являются неэффективность антибиотикотерпии, о которой можно судить через 48–72 часа, и развитие побочных эффектов), проведение антибиотикотерапии до полного исчезновения клинико-рентгенологических симптомов.

О современных подходах к лечению аспирационных пневмоний рассказал директор НИИ антимикробной химиотерапии, президент Российской межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии профессор Р.С. Козлов (г. Смоленск, Россия). Аспирационная пневмония — это пневмония, развившаяся у пациентов с факторами риска повышенной аспирации содержимого ротоглотки. В отличие от внебольничной и нозокомиальной пневмоний крупные эпидемиологические исследования по аспирационной пневмонии не проводились. Лидирующим возбудителем аспирационной пневмонии является пневмококк, однако гемофильная палочка, а также золотистый стафилококк встречаются гораздо чаще, чем при внебольничной пневмонии. Кроме того, докладчик отметил роль грамотрицательных палочек, преимущественно энтеробактерий, в развитии аспирационной пневмонии у лиц старших возрастных групп.

Профессор Р.С. Козлов остановился на характеристике групп антибактериальных препаратов, применяющихся при внебольничных аспирационных пневмониях. Он отметил сравнительно низкую устойчивость к пенициллинам, макролидам, высокую эффективность современных респираторных фторхинолонов (моксифлоксацина, левофлоксацина, гатифлоксацина) и цефалоспоринов III поколения с выраженной антипневмококковой активностью.

При нозокомиальных аспирационных пневмониях устойчивость к антибактериальным препаратам выражена в большей степени. Профессор Р.С. Козлов привел данные собственных исследований устойчивости представителей семейства энтеробактерий к отдельным классам антибиотиков при госпитальных пневмониях. Уровень устойчивости этих возбудителей к незащищенным β-лактамам составляет более 80 %, уровень продукции β-лактамаз класса С, которые разрушаются цефалоспоринами III поколения, также достаточно высок — 30 %. Высокоэффективны в отношении энтеробактерий карбапенемы и фторхинолоны, сравнительно высока активность амикацина. В случае наличия Klebsiella pneumoniae, E.coli, Proteus эффективны карбапенемы и ингибиторозащищенные β-лактамы. Докладчик отметил, что, к сожалению, золотистый стафилококк, который выделяется из респираторного тракта у многих пациентов с аспирационными пневмониями, в 40 % случаев устойчив к классу β-лактамов и в дальнейшем устойчивость будет прогрессировать.

В целом, отметил докладчик, универсальных подходов к терапии аспирационных пневмоний нет. Выбор препарата для эмпирической терапии должен быть дифференцированным. Препаратом выбора для эмпирической терапии аспирационных пневмоний является амоксициллин/клавуланат. Уровень устойчивости к нему не превышает 1 %. Он имеет как пероральную, так и парентеральную формы, что удобно для назначения ступенчатого лечения (первые 3 дня — внутривенное введение амоксициллина/клавуланата с последующим переходом на пероральный прием в течение 5 дней), которое в настоящее время рекомендуется применять вместо привычной парентеральной терапии, так как она более рациональна и позволяет снизить стоимость лечения. В заключение профессор Р.С. Козлов еще раз напомнил, что при выборе антибиотикотерапии следует прежде всего учитывать региональную эпидемиологию и активность препаратов.

Лекция профессора Национального института фтизиатрии и пульмонологии АМН Украины В.К. Гаврисюка была посвящена антибактериальной терапии обострений ХОЗЛ. Согласно руководству GOLD (2006 г.) обострение ХОЗЛ определяется как явление в естественном течении болезни, которое характеризуется изменением степени выраженности одышки, кашля и/или количества и цвета мокроты, которое превышает повседневные колебания, возникает остро и требует изменений базисной терапии.Госпитальная летальность больных с обострениями ХОЗЛ в сочетании с гиперкапнией составляет в среднем 10 %, общая летальность в течение 3 лет после госпитализации по поводу обострений — 49 %.

В зависимости от степени тяжести обострения пациенты с ХОЗЛ распределяются на три группы — требующие лечения в амбулаторных условиях, в пульмонологическом отделении и в отделении интенсивной терапии. Показаниями для госпитализации в пульмонологическое отделение являются значительное нарастание интенсивности симптомов, таких как внезапно развившаяся тяжелая одышка, тяжелое течение ХОЗЛ (III стадия), появление новых клинических признаков (например, цианоз, периферические отеки), возникновение острых или обострение хронических сопутствующих заболеваний, впервые возникшие аритмии, диагностическая неопределенность, старческий возраст, неэффективное лечение на дому. В зависимости от степени тяжести обострения и наличия или отсутствия факторов риска летального исхода (тяжелое течение ХОЗЛ (III–IV стадии), частые обострения (более 3 раз в год), использование антибактериальной терапии в течение последних 3 месяцев) руководство GOLD (2006 г.) рекомендует следующие подходы к назначению антибактериальной терапии. При легком обострении (отсутствии факторов риска летального исхода) препаратами выбора являются β-лактамы (пенициллины), тетрациклин, триметоприм/сульфаметоксазол. В качестве альтернативных назначаются β-лактам/ингибитор β-лактамазы (амоксициллин/клавуланат), макролиды, цефалоспорины II–III поколения, кетолиды. Данной группе пациентов антибиотикотерапия назначается перорально. Характеризуя каждую из вышеперечисленных групп препаратов, докладчик коснулся вопроса удобства приема таблетированных форм, отметив, что недавно на фармацевтическом рынке Украины появилась инновационная диспергированная форма Амоксиклава Квиктаб. Данную таблетку можно принимать как целиком, так и предварительно растворив (диспергировав) в воде. Таким образом, данная форма удобна для приема пожилым пациентам, «лежачим» больным, которые отмечают трудности при проглатывании крупных таблеток, также она обеспечивает полное всасывание препарата, равномерное нарастание его концентрации и минимальное воздействие на микрофлору кишечника.

При среднетяжелом обострении (имеются один или несколько факторов риска летального исхода) препаратом выбора является β-лактам/ингибитор β-лактамазы (амоксициллин/клавуланат) перорально, в качестве альтернативных рекомендуются фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин) перорально или β-лактам/ β-лактамаза-ингибитор (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам), цефалоспорины II–III поколения, фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) парентерально.

У пациентов с тяжелым обострением ХОЗЛ препаратами выбора являются фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) в высоких дозах перорально, как альтернатива — парентерально, или β-лактамы с антисинегнойной активностью.

Таким образом, в рамках данного мероприятия были рассмотрены вопросы современной антибактериальной терапии внегоспитальных и госпитальных пневмоний и ХОЗЛ с позиции рекомендаций современных отечественных и международных руководств. Модераторы в г. Днепропетровске (проф. Т.А. Перцева), г. Донецке (доц. Н.Е. Моногарова), г. Харькове (доц. Э.М. Ходош) от имени всех слушателей поблагодарили лекторов и организаторов телемоста за интересные доклады, за возможность принять участие в таком широкомасштабном мероприятии, впервые проводимом в Украине, выразили надежду, что телемост станет традиционным.

Подготовила Наталия Куприненко