Журнал «» Том 14, №5, 2021

Список використаних скорочень

ESC Європейське товариство кардіологів

ESH Європейське товариство АГ

NO Оксид азоту 

β-АР β-адренорецептори

АГ Артеріальна гіпертензія

АМР Антагоніст мінералокортикоїдних рецепторів

АПФ Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

АТ Артеріальний тиск

АФК Активні форми кисню

БКК Блокатори кальцієвих каналів

БРА Блокатори рецепторів ангіотензину

ВР Відношення ризиків

ВСА Внутрішня симпатоміметична активність

ГЛШ Гіпертрофія лівого шлуночка

ДАТ Діастолічний артеріальний тиск

ДІ Довірчий інтервал

ЕД Еректильна дисфункція

ІМ Інфаркт міокарда

ІХС Ішемічна хвороба серця

ЛПВГ Ліпопротеїни високої густини

ЛПНГ Ліпопротеїни низької густини

ЛШ Лівий шлуночок

МІЕФ Міжнародний індекс еректильної функції

МСА Мембраностабілізуюча активність

РААС Ренін-ангіотензин-альдостеронова система

РКД Рандомізоване контрольоване дослідження

САТ Систолічний артеріальний тиск

СН Серцева недостатність

СН зн ФВ Серцева недостатність зі зниженою фрак- цією викиду

СННФВ Серцева недостатність із нормальною фракцією викиду

СС Серцево-судинний

ССЗ Серцево-судинні захворювання

ФВЛШ Фракція викиду лівого шлуночка

ФП Фібриляція передсердь 

ХОЗЛ Хронічне обструктивне захворювання легень 

ЦД Цукровий діабет

ЧСС Частота серцевих скорочень

 

Згідно з останніми міжнародними рекомендаціями, β-блокатори відіграють ключову роль у лікуванні артеріальної гіпертензії (АГ), тому ці препарати рекомендовані до застосування на будь-якому етапі лікування за наявності таких показань, як серцева недостатність (СН), стенокардія, підгострий інфаркт міокарда (ІМ), миготлива аритмія або вагітність. Однак β-блокатори не є однорідним класом: окремі препарати цього класу відрізняються за фармакологічним та клінічним профілем і тому призначаються для різних категорій пацієнтів. Зокрема, небіволол — β1-селективний β-блокатор третього покоління, який має судинорозширювальні властивості, нейтральні метаболічні ефекти та хорошу переносимість, — як виявилося, має переваги порівняно з іншими β-блокаторами, що дає можливість застосовувати цей препарат для широкого кола хворих на АГ із супутніми захворюваннями або без них.

Незважаючи на значний прогрес, досягнутий у розумінні складних патофізіологічних механізмів АГ, найкращою стратегією для зменшення ризику розвитку серцево-судинних (СС) ускладнень, пов’язаних з АГ, залишається зниження артеріального тиску (АТ) шляхом застосування всіх основних класів антигіпертензивних препаратів (інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА), β-блокаторів, блокаторів кальцієвих каналів (БКК) та діуретиків) [1]. Однак рівень контролю АТ залишається низьким у всьому світі та, зокрема, в Європі [2]; одним із головних факторів, що спричиняють це, є погане дотримання режиму та схеми лікування [3]. Спрощення алгоритмів лікування та надання переваги зручним у використанні комбінаціям окремих таблетованих препаратів для швидкого досягнення цільових рівнів АТ може допомогти поліпшити дотримання режиму лікування та оптимізувати його ефективність [4]. З огляду на це в останньому оновленні рекомендацій щодо діагностики та лікування АГ Європейського товариства кардіологів/Європейського товариства АГ (ESC/ESH) запропоновані спрощені алгоритми медикаментозного лікування АГ із переважним використанням інгібіторів АПФ або БРА у комбінації з БКК та/або тіазидним/тіазидоподібним діуретиком як основної стратегії лікування більшості пацієнтів, що ґрунтується на даних про здатність цих класів зменшувати частоту розвитку СС-ускладнень та поліпшувати прогноз щодо стану здоров’я пацієнтів [1]. Крім того, визнаючи потенційні переваги β-блокаторів у хворих на АГ із супутніми патологіями СС-системи (такими як серцева недостатність (СН), ішемічна хвороба серця (ІХС) та фібриляція передсердь (ФП)), нинішні рекомендації віддають перевагу їх застосуванню в цих пацієнтів із метою досягнення максимальної ефективності та переносимості лікування [1]. Серед β-блокаторів особливі переваги можуть мати кардіоселективні препарати третього покоління, які мають судинорозширювальні та антиоксидантні властивості, такі як небіволол, завдяки додатковим механізмам дії, які виходять за межі блокади адренергічних рецепторів, забезпечують кращий захист організму від серцево-судинних захворювань (ССЗ) та мають позитивний метаболічний профіль [1]. Ефективність та переносимість β-блокаторів третього покоління були продемонстровані також у пацієнтів з АГ за наявності специфічних супутніх захворювань, які не пов’язані із ССЗ (таких як цукровий діабет (ЦД), обструктивні захворювання легень або еректильна дисфункція (ЕД)) [57], при яких традиційні антиадренергічні засоби зазвичай протипоказані або не рекомендуються як препарати першого вибору [1]. Мета цього огляду полягала в з’ясуванні неоднорідності класу β-блокаторів шляхом аналізу фармакологічних характеристик препаратів третього покоління, таких як небіволол, та пов’язаних із ними переваг з точки зору ефективності та переносимості, що підтверджено в рекомендаціях.

Відповідно до рекомендацій ESC/ESH, усі п’ять основних класів антигіпертензивних препаратів (інгібітори АПФ, БРА, β-блокатори, БКК та діуретики) мають однакові показання для застосування в терапії АГ: усі вони ефективно знижують АТ та запобігають розвитку СС-ускладнень, а також мають однакову ефективність із точки зору загальної захворюваності та смертності від ССЗ [1]. Тому рекомендації ESC/ESH 2018 року віддають перевагу застосуванню цих препаратів як основи антигіпертензивної терапії, визначаючи деякі переконливі/можливі протипоказання або переважні показання для застосування кожного класу [1].

Зокрема, β-блокаторам слід віддавати перевагу для лікування АГ у пацієнтів із клінічними проявами стенокардії, ІМ, СН із зниженою фракцією викиду (СН зн ФВ) та в молодих жінок дітородного віку з АГ [1]. Дані рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) та метааналізу порівняно з плацебо показали, що в пацієнтів з АГ β-блокатори значно знижують ризик розвитку інсульту, СН та тяжких СС-ускладнень; крім того, результати порівняльних досліджень показали, що β-блокатори еквівалентні іншим антигіпертензивним препаратам щодо профілактики серйозних СС-ускладнень, за винятком інсульту, який, однак, може виникати в результаті невеликих відмінностей у досягнутому рівні центрального систолічного АТ (САТ) [1].

Пацієнти з неускладненою артеріальною гіпертензією

Згідно з алгоритмом лікування, запропонованим рекомендаціями ESC/ESH для лікування неускладненої АГ, терапію в більшості пацієнтів пропонується починати з комбінації двох лікарських засобів, в ідеалі з фіксованих комбінацій (ФК). β-блокатори можуть використовуватися на будь-якому етапі лікування, коли є конкретні показання, наприклад при СН, стенокардії, ФП, після ІМ, або в молодих жінок під час вагітності або під час її планування (клас рекомендації І, рівень доказово-сті А) (табл. 1) [1].

Крім того, рекомендації ESC/ESH містять низку специфічних алгоритмів, які вказують, на якому етапі слід застосовувати β-блокатори для лікування АГ за наявності супутніх захворювань (наприклад, СН, ФП або ІХС) [1].

Пацієнти з артеріальною гіпертензією та ішемічною хворобою серця

Між ІХС та АГ існують потужні епідеміологічні взаємозв’язки. Дослідження INTERHEART показало, що АГ збільшує ризик розвитку ІМ на 25 % [8]. Зниження АТ зменшує ризик розвитку ІМ: нещодавній метааналіз РКД антигіпертензивної терапії показав, що зниження САТ на кожні 10 мм рт.ст. приводить до зниження ризику розвитку ІХС на 17 % [9]. У пацієнтів з АГ та ІХС β-блокаторам надається перевага при виборі стратегії лікування антигіпертензивними препаратами в комбінації з блокаторами ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) або БКК (клас рекомендації І, рівень доказовості А) (табл. 1) [1].

Пацієнти з артеріальною гіпертензією та серцевою недостатністю

АГ є провідним фактором ризику розвитку СН, і більшість пацієнтів із СН мають АГ в анамнезі [10]. У пацієнтів з АГ СН може розвинутися як наслідок ІХС, що, як правило, призводить до зниження фракції викиду або, як наслідок, до гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ), що погіршує розслаблення лівого шлуночка (ЛШ), викликаючи діастолічну дисфункцію зі збереженою фракцією викиду (СН зб ФВ) [1].

Було продемонстровано, що лікування АГ діуретиками, β-блокаторами, інгібіторами АПФ або БРА має значний вплив на зниження ризику розвитку СН та пов’язаних з нею госпіталізацій [11]. Так само інгібітори АПФ, БРА, β-блокатори та антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (АМР), такі як спіронолактон та еплеренон, є ефективними в поліпшенні клінічних результатів у пацієнтів із встановленою СН зн ФВ [12],  тому вони рекомендуються для лікування АГ у цієї категорії пацієнтів (клас рекомендації І, рівень доказовості А) (табл. 1) [1].

Оптимальна стратегія лікування хворих на АГ із СН зб ФВ невідома, але стратегія, викладена вище для пацієнтів із СН зн ФВ, також може бути прий-нятою в пацієнтів із СН зб ФВ [1].

Пацієнти з артеріальною гіпертензією та фібриляцією передсердь

АГ сприяє виникненню аритмій, найчастіше ФП, що слід вважати проявом гіпертензивної кардіоміопатії [13]. Пацієнтам із ФП із частим шлуночковим ритмом як антигіпертензивні препарати рекомендуються β-блокатори або антагоністи кальцію недигідропіридинового ряду (наприклад, дилтіазем та верапаміл) (клас рекомендації ІІa, рівень доказовості B) (табл. 1) [1]. Пацієнтам зі зниженою систолічною функцією ЛШ часто призначають β-блокатори, які можуть потребувати комбінації з дигоксином для посилення контролю ЧСС [1]. У пацієнтів із СН β-блокатори також можуть запобігати розвитку ФП [1].

Відповідно до рекомендацій ESC/ESH, β-блокатори як клас відіграють центральну роль у лікуванні АГ, що також підтверджене рекомендаціями Американської асоціації серця/Американської колегії кардіологів 2017 року щодо лікування АГ [14]. Однак, враховуючи класову неоднорідність β-блокаторів, окремим препаратам може надаватися перевага за наявності певної супутньої патології [1].

β-блокатори не є однорідним класом: клінічні характеристики та фармакологічні властивості окремих препаратів

Рекомендації ESC/ESH вказують на те, що β-блокатори є менш ефективними щодо профілактики або регресу пошкодження органів-мішеней (ГЛШ, товщина інтима-медіального шару сонної артерії, жорсткість аорти, ремоделювання артеріол та дрібних артерій), мають менш сприятливий профіль побічних ефектів (порівняно з блокаторами РААС) та більш високу частоту припинення лікування, а також пов’язані з підвищеним ризиком розвитку вперше виявленого ЦД у схильних пацієнтів [1].

Однак, як зазначено в рекомендаціях ESC/ESH, β-блокатори не є однорідним класом [1]: серед β-блокаторів вазодилатуючі препарати, такі як небіволол, сприятливо впливають на центральний АТ, жорсткість аорти та ендотеліальну дисфункцію, не чинять негативного впливу на ризик розвитку вперше виявленого ЦД та мають більш сприятливий профіль побічних ефектів, ніж препарати поперед-нього покоління [1].

Щодо цього нещодавнє дослідження показало, що судинорозширювальні β-блокатори (небіволол або карведилол) викликають більш виражене зниження АТ у сонних артеріях, короткочасну мінливість АТ та ехокардіографічних параметрів, ніж атенолол, у щурів зі спонтанною АГ [15]. Крім того, тривала терапія карведилолом або небівололом порівняно з терапією атенололом була більш ефективною в профілактиці пошкодження органів-мішеней, яке виражалося у вигляді гіпертрофії серця, відкладенні колагену в серці та аорті та локальної експресії фіброзних та запальних біомаркерів (трансформуючого фактора росту P, фактора некрозу пухлини α та інтерлейкіну-6) [15]. Результати цього дослідження, крім підтвердження більш сприятливих гемодинамічних ефектів небівололу та карведилолу порівняно з атенололом — β-блокатором, який не має судинорозширювальних властивостей, у щурів зі спонтанною АГ надають додаткові докази захисних СС-ефектів судинорозширювальних β-блокаторів при неускладненій АГ [15]. Таким чином, ці висновки свідчать про те, що деякі несприятливі зміни гемодинаміки та зниження захисту СС-системи, які пов’язані із застосуванням невазодилатуючих β-блокаторів у пацієнтів з АГ, можливо, не стосуються β-блокаторів, які мають судинорозширювальні властивості [16].

Фармакологічні властивості

Відмінності між небівололом та іншими β-блокаторами, продемонстровані в експериментальних та клінічних дослідженнях, залежать від специфічних фармакологічних властивостей окремих препаратів. β-блокатори поділяються на три покоління, які мають різні біохімічні та фармакологічні властивості, що головним чином випливає з їх селективності по відношенню до β-адренорецепторів (β-АР) (табл. 2) [16]. Існує три основних підтипи β-АР (β1, β2 та β3), які по-різному розподіляються в тілі: β1 — у серцевій тканині, β2 — у легенях і β3 — у жировій тканині і в серці. Їх активація призводить до різних ефектів у різних тканинах: зокрема, у серці стимуляція β-АР призводить до підвищення частоти серцевих скорочень (хронотропія), поліпшення скоротливості (інотропія) та діастолічної релаксації (луситропія) (рис. 1) [17].

Неселективні препарати першого покоління (пропранолол, соталол тощо)  націлені як на β1-, так і на β2-адренорецептори, які відповідають за виникнення бронхоконстрикції та порушення обміну речовин під час антигіпертензивної терапії. Вища селективність препаратів другого покоління (атенололу, метопрололу, бісопрололу тощо), які переважно націлені на β1-рецептори, асоціюється з більш сприятливим профілем побічних ефектів [17]. Додаткові судинорозширювальні властивості препаратів третього покоління (небівололу, карведилолу, лабеталолу тощо) забезпечують кращий гемодинамічний профіль та переносимість (табл. 2) [18]. Крім того, окремі препарати мають специфічні риси з точки зору фармакокінетики, внутрішньої симпатоміметичної активності (ВСА), мембраностабілізуючої активності (МСА), а також вазодилатації, блокади β-адренорецепторів, вивільнення оксиду азоту (NO) та антиоксидантних властивостей [16].

Досі механізм, який лежить в основі знижен-ня АТ β-блокаторами, не є повністю зрозумілим, хоча було запропоновано кілька задіяних механізмів. Справляючи антагоністичний вплив на β-АР, β-блокатори перешкоджають надмірній активації симпатичної нервової системи та РААС, які, як відомо, сприяють розвитку АГ (рис. 1) [17].

Небіволол належить до β-блокаторів третього покоління, які демонструють високу селективність щодо блокади β1-АР та NO-опосередковану вазодилатацію [17]. Небіволол є β-блокатором, який має найвищу селективність до рецепторів порівняно з препаратами попередніх поколінь та не має ВСА або МСА [17]. Даний препарат існує у вигляді L- та D-енантіомерів (рис. 2). D-небіволол має в 175 разів вищу спорідненість до рецепторів, ніж L-небіволол, і тому в основному обумовлює серцеві ефекти [17]. З іншого боку, L-небіволол в першу чергу опосередковує вивільнення NO, який походить від ендотелію [17].

D-небіволол чинить антагоністичний вплив на β1-АР у провідній тканині серця та в міоцитах, тоді як L-небіволол опосередковує збільшення доступності NO завдяки посиленню активності ендотеліальної NO-синтази і тим самим збільшує вивільнення NO, основним ефектом якого є розширення судин шляхом стимуляції розчинної гуанілілциклази у клітинах гладких м’язів судин [19] та зменшення кількості активних форм кисню (АФК) [20], що в довгостроковій перспективі може поліпшити ендотеліальну дисфункцію [18]. Крім того, було показано, що небіволол індукує ліполіз і сприяє активності пірогенних і мітохондріальних генів через β3-АР, які, ймовірно, беруть участь у захисті серця [21].

У кількох дослідженнях небіволол показав хороші результати щодо контролю з АГ, маючи невелику кількість побічних ефектів порівняно з плацебо [22]. Зовсім недавній систематичний огляд із подальшим метааналізом щодо застосування небівололу для лікування АГ, що включав загалом 12 465 пацієнтів з АГ із 34 рандомізованих клінічних досліджень, у яких проводили його порівняння з препаратами основних антигіпертензивних класів, показав, що у впливі на САТ небіволол показав більшу ефективність, ніж інші β-блокатори та діуретики, та не продемонстрував різниці в ефективності порівняно з БРА або БКК. Щодо контролю ДАТ, небіволол виявився більш ефективним, ніж інші β-блокатори, БРА, діуретики та БКК [22].

Паралельно з досягнутими результатами мала місце чудова переносимість даного препарату: для всіх досліджуваних доз, від 1,25 до 40 мг на добу, не було виявлено статистично значущої різниці в частоті розвитку побічних ефектів порівняно з плацебо або іншими антигіпертензивними препаратами, такими як інгібітори АПФ, БРА або діуретики, що підтверджує високу переносимість небівололу. При порівнянні з іншими β-блокаторами небіволол показав кращу переносимість, ніж атенолол або метопролол (р = 0,0001) [22].

Серцева недостатність

Для СН характерна активація як симпатичної нервової системи, так і РААС, і основою сучасного лікування є гальмування активності цих двох систем [12]. Було доведено, що β-блокатори знижують смертність та госпіталізацію в пацієнтів із СН через зменшення адренергічної стимуляції, поліпшення балансу вегетативної нервової системи та зменшення напруження стінки ЛШ [23], і вони пропонуються до застосування чинними рекомендаціями ESC/ESH у пацієнтів з АГ та супутньою СН [1]. У дослідженні SENIORS, проведеному для оцінки ефектів небівололу в пацієнтів віком ≥ 70 років (60 % пацієнтів мали супутню АГ), лікування β-блокаторами третього покоління зменшувало сукупний ризик смертності від усіх причин або госпіталізації з приводу СС-ускладнень порівняно з плацебо (відношення ризиків (ВР) 0,86; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,74–0,99; p = 0,039) (табл. 3) [24]. Позитивний вплив проявився через 6 місяців після початку лікування, а зниження ризику продовжувало зростати при подовженні тривалості лікування, при цьому не спостерігалося істотного впливу віку, статі чи фракції викиду на результати терапії [24]. Смертність від усіх причин мала місце у 169 (15,8 %) пацієнтів, які отримували небіволол, та у 192 (18,1 %) пацієнтів, які отримували плацебо (ВР 0,88; 95% ДІ 0,71–1,08; р = 0,21) [24]. Досліджувані препарати переносилися добре, і більшість пацієнтів (68 %) змогли досягти підтримуючої дози 10 мг 1 раз/добу після ретельного поступового підбору дози [24].

Субаналіз даних, стратифікованих за вихідним показником САТ та фракцією викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), показав, що небіволол є безпечним і добре переносимим препаратом, який має однакову сприятливу дію на комбіновану кінцеву точку — смертність або госпіталізації з приводу СС-ускладнень, незалежно від вихідного рівня САТ та ФВЛШ [25].

Заздалегідь визначений субаналіз дослідження SENIORS, що оцінює вплив зниженої (< 35 %) або збереженої (> 35 %) ФВЛШ на результати, підтвердив, що ефект небівололу в пацієнтів літнього віку із СН є однаковим серед пацієнтів, які мали збережену або знижену ФВ, по відношенню до смертності від усіх причин або госпіталізацій з приводу СС-ускладнень (первинна кінцева точка) (ВР 0,86 та 0,81 відповідно; p = 0,720 для порівнянь між підгрупами). Вплив на всі вторинні кінцеві точки був подібним між групами (ВР для смертності від усіх причин 0,84 та 0,91 відповідно) [26].

Ці результати є особливо актуальними, враховуючи зростаючу кількість хворих на СН із збереженою ФВ в останні десятиліття як наслідок старіння населення в західних країнах, а також того, що в даний час не існує жодного методу лікування, здатного зменшувати захворюваність та смертність цієї категорії пацієнтів [26].

Результати дослідження SENIORS поширюють докази користі блокади β-АР при СН на пацієнтів віком ≥ 75 років із легкою дисфункцією ЛШ або збереженою функцією ЛШ, а також на пацієнтів із супутньою АГ, що більшою мірою відповідає загальній популяції пацієнтів із СН [24].

Точні механізми, що лежать в основі сприятливих ефектів небівололу у пацієнтів із СН, невідомі, але вони можуть бути пов’язані зі здатністю препарату модулювати вивільнення NO, таким чином знижуючи периферичний опір, а отже, зменшуючи напруження стінки ЛШ, негативну нейрогормональну стимуляцію та частоту розвитку гострих коронарних синдромів [24]. Хороша переносимість, що спостерігається в дослідженні, також може бути частково пов’язана із судинорозширювальними властивостями небівололу, отже, ці результати не можуть бути узагальнені для інших β-блокаторів при застосуванні у літніх пацієнтів із СН [24].

Ішемічна хвороба серця

Рекомендації ESC/ESH підкреслюють роль β-блокаторів при СН, віддаючи перевагу застосуванню бісопрололу, карведилолу, метопрололу сукцинату та небівололу для лікування всіх пацієнтів з АГ та супутньою стабільною СН ішемічного та неішемічного походження, легкого, середнього та тяжкого ступеня (клас рекомендації І, рівень доказовості А) [1]. На фоні СН β-блокатори пригнічують активацію адренергічної системи та опосередковано також і РААС. Обидві системи, як відомо, відіграють ключову роль у прогресуванні СН та несприятливому ремоделюванні серця [27]. Однак на додаток до цих ефектів β-блокатори мають специфічні властивості, які можуть бути корисними при лікуванні пацієнтів з ІХС [27]. Оскільки ІХС є основною причиною СН і β-блокатори мають доведений сприятливий ефект при ІХС, β-блокатори можуть бути корисними при СН ішемічної етіології, не тільки в протиставленні нервовій гіперактивації або для запобігання ремоделюванню завдяки їх специфічному впливу на ішемічні стани [27]. Серед β-блокаторів небіволол відомий як препарат, що має додаткові властивості, окрім дії як антагоніста β-АР, що може бути актуальним з точки зору антиішемічного ефекту [27]. Ці допоміжні корисні властивості випливають із здатності небівололу стимулювати синтез NO, що є вторинним наслідком підвищення активності NO-синтази шляхом активації β3-АР, а також продовження періоду напіввиведення NO за рахунок антиоксидантної дії. Послідовне розширення коронарних артерій із збільшенням коронарного кровотоку, а також зниження активації тромбоцитів та лейкоцитів може зумовлювати поліпшений анти-ішемічний профіль небівололу,  не властивий іншим β-блокаторам [27].

Додатковим механізмом, за допомогою якого NO та препарати, що потенціюють дію NO (наприклад, небіволол), можуть зумовлювати кардіопротекцію при ішемічних станах, є фармакологічне прекондиціювання: іншими словами, поява короткочасних ішемічних атак, які роблять серце більш толерантним до наступних більш виражених ішемічних пошкоджень, шляхом активації NO-синтази та подальшого збільшення продукції NO. Цей ефект можуть імітувати лікарські препарати, які збільшують доступність NO, наприклад небіволол [27].

На жаль, попередні клінічні дослідження  β-бло-каторів при СН не містять дані про їх вплив на ішемічні стани або не досліджували специфічну популяцію хворих на СН з ішемічною етіологією. Додатковий аналіз дослідження SENIORS, присвячений пацієнтам із СН ішемічної етіології (68,2 % від загальної кількості досліджуваних), який включав 1452 пацієнтів (> 65 % пацієнтів мали супутню АГ), показав дуже значний вплив (загальне зниження на 32 %) на сукупну кінцеву точку ішемічних станів (із летальними та нелетальними наслідками) та раптової смерті у когорті, що отримувала небіволол (табл. 3). Ці результати свідчать про те, що судинорозширювальні β-блокатори, такі як небіволол, можуть бути ефективними в пацієнтів із СН у поєднанні з АГ на фоні ІХС завдяки їх антиішемічним механізмам дії [27].

Фібриляція передсердь

Було доведено, що ГЛШ асоціюється зі збільшенням поширеності шлуночкових аритмій у пацієнтів з АГ; відповідно, антигіпертензивна терапія, спрямована на регресію або профілактику електрокардіографічної ГЛШ, може зменшувати частоту аритмій, що було продемонстровано клінічними дослідженнями, які показують, що антигіпертензивна терапія може профілактувати або запобігати виникненню серцевих аритмій та раптової серцевої смерті в пацієнтів з АГ [28]. Зокрема, дослідження короткочасних електрофізіологічних ефектів відомих антигіпертензивних препаратів у чоловіків з АГ показало, що лозартан та бісопролол сприятливо впливають на параметри ЕКГ щодо тривалості та гетерогенності реполяризації шлуночків, тоді як гідрохлортіазид значно збільшує гетерогенність реполяризації, а амлодипін не впливає на ЕКГ-критерії реполяризації [29]. Ці дані свідчать про можливу роль антигіпертензивної терапії в лікуванні або профілактиці серцевих аритмій [28]. Зокрема, у цьому відношенні можуть бути корисними препарати, спрямовані на дисперсію зубця Р (електрокардіографічний прогностичний фактор розвитку ФП). Було доведено, що небіволол справляв рівнозначний атенололу вплив щодо поліпшення дисперсії зубця Р в пацієнтів з АГ легкого та середнього ступеня тяжкості, що свідчить про можливий профілактичний вплив на ФП [30]. Ці та інші докази свідчать про можливу користь небівололу в запобіганні розвитку ФП, підтримуючи включення β-блокаторів до класу препаратів, які пропонуються до застосування чинними рекомендаціями ESC/ESH для лікування пацієнтів з АГ та ФП [1].

Небіволол має переваги перед попередніми β-блокаторами, що робить даний препарат придатним для конкретних груп пацієнтів, включаючи тих, які мають АГ у комбінації з супутніми захворюваннями, такими як обструктивні захворювання дихальних шляхів, ЦД II типу або метаболічний синдром, та чоловіків, які живуть статевим життям.

Обструктивні захворювання дихальних шляхів

АГ є найчастішим супутнім захворюванням у пацієнтів із хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ): така комбінована патологія може вражати 2,5 % дорослого населення і асоціюється з особливо високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень [31]. За наявності ХОЗЛ при виборі антигіпертензивних препаратів слід враховувати їх вплив на функцію легень. Серед антигіпертензивних препаратів β-блокатори можуть негативно впливати на зниження основної функції легень у пацієнтів із ХОЗЛ, зменшувати ефективність екстреного призначення β-агоністів, обмежувати переваги тривалої дії β-агоністів та значно погіршувати вибірковий підхід щодо лікування бронхіальної астми та ХОЗЛ [1].

Однак серед β-блокаторів препарати третього покоління характеризуються значно більшою вибірковістю та спорідненістю до β1-АР, ніж препарати попередніх поколінь, і тому мають більшу ймовірність збереження респіраторної функції [32].

У пацієнтів із ХОЗЛ та супутніми станами, що потребують застосування блокатора β-АР (наприклад, ІМ, застійна СН, серцева аритмія та тиреотоксикоз), селективні блокатори β1-АР можуть використовуватися в комбінації з бронходилататорами без ризику значного короткочасного пригнічення функції дихальних шляхів або збільшення частоти загострень ХОЗЛ [6]. Застосування небівололу в пацієнтів з АГ та супутнім стабільним ХОЗЛ легкого та середнього ступеня тяжкості було безпечним протягом 2-тижневого дослідження, яке показало, що в пацієнтів з АГ та супутнім ХОЗЛ у разі необхідності призначення блокатора β-АР можна застосовувати небіволол [6].

Слід зазначити, що ефективність та безпека β-блокаторів у пацієнтів із респіраторними обструктивними захворюваннями також залежить від типу бронхіальної обструкції. Насправді, бронхоконстрикторна відповідь на певний блокатор β-АР (і подальший розвиток відповідних симптомів) виникає переважно в пацієнтів зі зворотною бронхіальною обструкцією (наприклад, у пацієнтів із бронхіальною астмою), тоді як вона значно менш виражена в пацієнтів із незворотною або частково зворотною бронхіальною обструкцією (наприклад, у пацієнтів із ХОЗЛ) [6]. Тим не менше в пацієнтів з АГ та стабільною бронхіальною астмою легкого та середнього ступеня тяжкості небіволол, не впливав на прохідність дихальних шляхів навіть під час максимальної антигіпертензивної ефективності, що також свідчить про сприятливий профіль переносимості за наявності оборотної обструкції дихальних шляхів [32]. Подібним чином у пацієнтів із ХОЗЛ та АГ лікування небівололом, яке проводилося протягом 5 тижнів, не викликало загострення бронхіальної обструкції та істотних змін бронхіальної прохідності, одночасно значно впливаючи на ендотеліальну дисфункцію [33].

Цукровий діабет та порушення обміну речовин

Високий АТ часто зустрічається у хворих на ЦД I та II типу. Було доведено, що зниження АТ в осіб із ЦД зменшує частоту розвитку серйозних макро- та мікросудинних ускладнень ЦД, термінальної стадії ниркової недостатності, а також смертність [34]. Відповідно до рекомендацій ESC/ESH, лікування зазвичай слід розпочинати з комбінації двох препаратів: інгібітора АПФ або БРА з БКК або тіазидним/тіазидоподібним діуретиком, і лікування має посилюватися відповідно до рекомендованого алгоритму [1].

β-блокатори також можуть забезпечити ефективний захист від розвитку ССЗ у пацієнтів із ЦД II типу внаслідок зниження АТ. Однак β-блокатори більш старих поколінь можуть мати згубний вплив на контроль глюкози, чутливість до інсуліну та ліпідний профіль [5]. І навпаки, було доведено, що β-блокатори третього покоління, які мають судинорозширювальні властивості, покращують показники розвитку СС-ускладнень в пацієнтів із ЦД порівняно з пацієнтами без ЦД, не впливаючи на глікемічний контроль та рівні ліпідів, і тому можуть мати терапевтичні переваги, які не забезпечуються традиційними β-блокаторами в цій популяції [5]. Встановлено, що небіволол на відміну від інших β-блокаторів поліпшує чутливість до інсуліну та впливає на окиснювальний стрес і має нейтральний або сприятливий вплив на метаболічні параметри, такі як рівні ліпідів та глюкози [5]. Ці переваги були підтверджені в реальній світовій клінічній практиці, що продемонстровано в постмаркетинговому спостережному дослідженні: у пацієнтів з АГ та супутнім ЦД, включаючи пацієнтів із непереносимістю попередньої терапії або відсутністю адекватної реакції на неї, небіволол призводив до значного зниження АТ, а також поліпшення рівня глюкози в крові та холестерину ЛПНГ, демонструючи при цьому позитивний профіль переносимості. У результаті більшість пацієнтів оцінили свій загальний досвід від такої терапії як хороший або дуже хороший, що, імовірно, призведе до поліпшення дотримання режиму та схеми терапії [5].

Ще одна перевага небівололу в пацієнтів з АГ та ЦД II типу випливає з його здатності впливати на ендотеліальну дисфункцію, яка вважається невід’ємною складовою розвитку інсулінорезистентності і може призвести до активованого стану, що характеризується підвищеною адгезією тромбоцитів, агрегацією та підвищеною експресією β-селектину на мембранах тромбоцитів. Було доведено, що небіволол, на відміну від метопрололу, впливає на окиснювальний стрес та поліпшує чутливість до інсуліну, зменшує рівень розчинного у плазмі крові β-селектину та підвищує рівень адипонектину в пацієнтів з АГ. Ці корисні ефекти небівололу можуть сприяти зниженню ризику розвитку ССЗ у пацієнтів з АГ [35].

На додаток до шкідливого впливу на рівень глюкози було доведено, що неселективні антагоністи β-АР послідовно знижують рівень холестерину ЛПВГ і підвищують рівень холестерину ЛПНГ та тригліцеридів. На противагу цьому було доведено, що селективні антагоністи β1-АР, включаючи небіволол, поліпшують ліпідний профіль сироватки крові в пацієнтів з АГ: було виявлено, що після лікування атенололом протягом 24 тижнів середні значення рівня цукру в крові та ліпідного профілю були достовірно підвищені, але цього не спостерігалося при лікуванні небівололом [36]. Антиоксидантна властивість небівололу та його здатність збільшувати NO за рахунок пригнічення його окиснювальної інактивації можуть бути причиною його сприятливого впливу на ліпідний та вуглеводний метаболічний профіль [36].

Відсутність негативних метаболічних ефектів, пов’язаних із небівололом, була підтверджена результатами дослідження SENIORS, у якому лікування небівололом не впливало на рівень глюкози в сироватці крові ані у хворих на ЦД, ані у тих, хто не страждав від ЦД [24]. Особливу увагу привертає факт, що під час лікування небівололом трохи зменшувалася частота нових випадків ЦД порівняно із застосуванням плацебо (1,8 порівняно з 2,1 %) [37].

Підсумовуючи, слід зазначити, що наявні дані підкреслюють, що небіволол має нейтральний або сприятливий вплив на чутливість до інсуліну та ліпідний обмін у пацієнтів з АГ завдяки судинорозширювальним та антиоксидантним властивостям, опосередкованим через вивільнення NO. Таким чином, небіволол може бути переважним терапевтичним вибором в терапії АГ у пацієнтів з порушеннями обміну глюкози та ліпідів [38].

Еректильна дисфункція

Сексуальна дисфункція є більш поширеною в пацієнтів з АГ порівняно з популяцією осіб із нормальним АТ і часто спричиняє низьку прихильність до режиму та схеми антигіпертензивного лікування або взагалі до його припинення [39]. На відміну від тіазидних або тіазидоподібних діуретиків, звичайних β-адреноблокаторів або засобів центральної дії (наприклад, клонідину), які можуть викликати або погіршувати сексуальну дисфункцію в процесі терапії, інгібітори АПФ, БРА, БКК або судинорозширювальні β-адреноблокатори мають потенційно нейтральний або сприятливий вплив [39].

Наприклад, завдяки своїм судинорозширювальним властивостям, опосередкованим вивільненням NO з ендотелію, небіволол може полегшити ерекцію статевого члена і, таким чином, бути більш доцільним, ніж інші β-блокатори, у пацієнтів з АГ, які страждають від ЕД, це було підтверджено як у обсерваційних, так і в рандомізованих дослідженнях [40]. У великому обсерваційному дослідженні, що включало понад 1000 пацієнтів з АГ та високим ризиком розвитку ускладнень, небіволол асоціювався із нижчою поширеністю ЕД (відношення шансів 0,27) та вищим показником міжнародного індексу еректильної функції (МІЕФ), ніж інші β-блокатори [41]. На відміну від атенололу, який, як було доведено в рандомізованому дослідженні, асоціювався зі зменшенням середньої кількості задовільних статевих актів на місяць у пацієнтів з АГ під час лікування, небіволол не мав негативного впливу на статеву функцію [42]. У подвійному сліпому рандомізованому перехресному дослідженні небіволол не мав негативного впливу на бальну оцінку підшкали еректильної функції в рамках МІЕФ (яка зменшувалася при застосуванні метопрололу), при цьому лікування небівололом підвищувало інші  вторинні показники статевої активності, такі як оргазмічна функція, статевий потяг, задоволення від статевого акту та загальний рівень задоволення (які залишалися незмінними при лікуванні метопрололом) [43]. У пацієнтів, які перенесли аортокоронарне шунтування, прийом небівололу асоціювався з достовірно нижчою частотою розвитку ЕД будь-якого ступеня тяжкості порівняно з метопрололом [44]. Більш того, у відкритому дослідженні було показано покращення показників еректильної функції у 69 % пацієнтів з ЕД  після їх переводу на небіволол з терапії звичайними кардіоселективними b-адреноблокаторами [45]. Нарешті, огляд чотирьох досліджень пацієнтів з АГ, у яких проводили порівняння небівололу з іншими β-блокаторами, показав меншу або подібну частоту розвитку ЕД при лікуванні небівололом порівняно з лікуванням іншими β-блокаторами [7]. З огляду на ці результати небіволол може використовуватися в пацієнтів з ЕД або ризиком розвитку ЕД, коли застосування β-блокаторів показане як додаткове антигіпертензивне лікування [7].

На підставі вищезазначених доказів відсутність негативного впливу небівололу на статеву функцію була визнана Європейським агентством лікарських засобів у інструкції до цього препарату* [46] та європейськими науковими товариствами в останніх рекомендаціях ESC/ESH щодо лікування АГ [1], а також у нещодавно опублікованій оновленій позиції робочої групи ESH щодо питань сексуальної дисфункції [47]. Обидва документи висвітлюють внутрішньокласові відмінності щодо впливу β-блокаторів на еректильну функцію, зосереджуючись на відмінних від інших препаратів ефектах небівололу, що робить його вибір корисним в терапії  АГ [40].

Хоча унікальний фармакологічний профіль небівололу в поєднанні з клінічними даними підтверджує його користь в терапії АГ у пацієнтів як із ССЗ (СН зн ФВ, ІХС та ФП), так і з супутніми несерцево-судинними захворюваннями (ЦД, ХОЗЛ та ЕД), головні обмеження в інтерпретації даних клінічних досліджень небівололу обумовлені відсутністю результатів довготривалих досліджень у пацієнтів з АГ, а також прямих порівняльних досліджень, що оцінюють його вплив на захворюваність та смертність від ССЗ порівняно з іншими β-блокаторами [48].

У пацієнтів з АГ та супутніми ССЗ, такими як СН, ІХС та ФП, чинні рекомендації щодо лікування АГ віддають перевагу застосуванню β-блокаторів. У  неоднорідному класі β-блокаторів небіволол виділяється своїм сприятливим впливом на центральний АТ, функцію ендотелію та жорсткість аорти, а також своїм сприятливим профілем переносимості, що робить його застосування доречним також у пацієнтів із специфічними супутніми несерцево-судинними захворюваннями (наприклад, ЦД, обструктивні захворювання дихальних шляхів або ЕД), при яких загальноприйняті антиадренергічні засоби зазвичай протипоказані або не рекомендовані як препарати першого вибору (табл. 4).

Серед β-блокаторів небіволол має низку переваг, що випливають із його особливих фармакологічних властивостей, які надають перевагу його застосуванню у конкретних умовах, за яких його судинорозширювальний, антиоксидантний та антиішемічний ефекти становлять особливий інтерес, а його хороша переносимість гарантує прихильність пацієнта до режиму та схеми лікування (табл. 4).

Роль β-блокаторів у лікуванні артеріальної гіпертензії відповідно до чинних рекомендацій

— Чинні рекомендації визнають потенційні переваги β-блокаторів у пацієнтів з АГ із супутніми СС-патологіями (такими як СН, ІХС та ФП), надаючи перевагу їх застосуванню в цій категорії пацієнтів.

β-блокатори є неоднорідним класом

— Серед β-блокаторів кардіоселективні препарати третього покоління, які мають судинорозширювальні та антиоксидантні властивості, такі як небіволол, можуть демонструвати особливі переваги завдяки допоміжним діям, які можуть забезпечити кращий захист від розвитку ССЗ.

Небіволол

— Небіволол проявляє високу селективність до β1-АР, викликаючи їх блокаду, а також стимулює вироблення NO внаслідок підвищення активності NO-синтази шляхом активації β3-АР.

Небіволол у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та супутніми серцево-судинними захворюваннями

— У пацієнтів з АГ та супутньою ІХС або СН ішемічного походження блокада β1-АР та стимуляція синтезу NO індукують розширення коронарних судин та поліпшують коронарний кровотік, а також зменшують активацію тромбоцитів та лейкоцитів і можуть обумовлювати покращений антиішемічний профіль небівололу, якого не мають інші β-блокатори.

— Було доведено, що небіволол має таку ж ефективність, як і атенолол, у поліпшенні дисперсії зубця Р в пацієнтів з АГ легкого та середнього ступеня тяжкості, що свідчить про можливий профілактичний вплив на ФП.

Небіволол у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та супутніми несерцево-судинними захворюваннями

— Завдяки сприятливому профілю переносимості небіволол можна застосовувати також у пацієнтів зі специфічними супутніми захворюваннями, не пов’язаними із СС-патологією (такими як ЦД, обструктивні захворювання дихальних шляхів або ЕД), при яких загальноприйняті антиадренергічні засоби зазвичай протипоказані або не рекомендуються як препарати першого вибору.

— У пацієнтів з АГ та обструктивними респіраторними захворюваннями небіволол не викликав загострення бронхіальної обструкції та суттєвих змін бронхіальної прохідності та при цьому спричиняв значне поліпшення ендотеліальної функції.

— Було виявлено, що в пацієнтів з АГ та супутнім ЦД небіволол, на відміну від інших β-блокаторів, поліпшує чутливість до інсуліну та впливає на окислювальний стрес та має нейтральний або сприятливий вплив на метаболічні параметри.

— Оскільки судинорозширювальні властивості небівололу, опосередковані вивільненням NO з ендотеліальних клітин, можуть сприяти ерекції статевого члена, небіволол може надавати додаткові переваги перед іншими β-блокаторами у пацієнтів з АГ та супутньою ЕД у чоловіків.

Перспектива на майбутнє

— Серед β-блокаторів небіволол має особливі фармакологічні властивості, що обумовлюють судинорозширювальні, антиоксидантні та антиішемічні ефекти, які особливо важливі для певних груп пацієнтів, у яких його хороша переносимість може, крім усього, покращити прихильність до лікування.

 

Оригінал статті опублікований он-лайн у журналі

Future Medicine 1 червня 2021 р.,

https://doi.org/10.2217/fca-2021-0048