Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 17, №8, 2021

Вернуться к номеру

Вплив пробіотиків та інкретиноміметиків на рівні глюкагоноподібного пептиду 1 у сироватці крові пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу

Вплив пробіотиків та інкретиноміметиків на рівні глюкагоноподібного пептиду 1 у сироватці крові пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу

Авторы: Шишкань-Шишова К.О., Зінич О.В., Кушнарьова Н.М., Ковальчук А.В., Прибила О.В.
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Захворювання на цукровий діабет (ЦД) 2-го типу характеризується порушенням ефекту інкретинів, зокрема зменшенням секреції глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1) клітинами кишкового ендотелію. Останніми десятиріччями було встановлено, що кишкова мікробіота відіграє ключову роль у регуляції багатьох метаболічних шляхів, активності імунної системи, проникності кишкового бар’єра. Було продемонстровано, що композиція бактеріальних родів у кишечнику може впливати на ефективність протидіабетичних препаратів (наприклад, метформін та агоністи рецепторів ГПП-1), яка може знижуватись за наявності дисбіозу. Тому актуальним є вивчення механізмів, які опосередковують вплив мікробіоти на секрецію інкретинів. Мета: встановлення взаємозв’язку між впливом пробіотикотерапії, інкретинотерапії та рівнем ендогенного ГПП-1 у сироватці крові пацієнтів із ЦД 2-го типу з урахуванням показників антропометрії та композиції тіла. Матеріали та методи. Обстежені 23 хворі на ЦД 2-го типу (11 жінок та 12 чоловіків). Середній вік — 56,4 ± 10,5 року (M ± SD). На початку дослідження середній рівень HbA1c становив 7,7 ± 1,5 %, усі пацієнти приймали метформін у середній добовій дозі 1500 мг/добу. Пацієнти рандомізовані на дві групи: перша група (n = 11) отримувала пробіотик, друга (n = 12) — агоніст рецепторів ГПП-1 пролонгованої дії. У хворих визначали концентрацію ГПП-1 у сироватці крові імуноферментним методом, оцінювали показники антропометрії та композицію тіла за допомогою аналізатора Tanita. Результати. У групі пацієнтів, які приймали пробіотик, спостерігалось вірогідне підвищення ГПП-1, проте менш виражено порівняно зі збільшенням рівня ГПП-1 у групі хворих, які приймали агоністи рецепторів ГПП-1. У другій групі на тлі прийому агоністів рецепторів ГПП-1 виявлене вірогідне зниження маси тіла, вмісту загального та абдомінального жиру та зменшення зневоднення. Висновки. Підвищення концентрації ендогенного ГПП-1 на тлі пробіотикотерапії вказує на можливий позитивний вплив нормалізації кишкової мікробіоти на секрецію ендогенних інкретинів. Отримані дані дають підстави припустити, що застосування комбінації пробіотика та агоністів рецепторів ГПП-1 може чинити адитивний вплив щодо гормонально-метаболічного профілю пацієнтів із ЦД 2-го типу.

Background. Type 2 diabetes mellitus is characterized by a violation of the incretin effect, in particular a decrease in the secretion of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) by intestinal endothelial cells. In recent decades, the intestinal microbiota has been shown to play a key role in the regulation of various metabolic pathways, immune system activity, and intestinal permeability. It has been shown that the composition of bacterial genera in the intestine can unfluence the effectiveness of antidiabetic drugs (eg metformin and GLP-1 receptor agonists), which may be reduced in dysbiosis. Therefore, it is of interest to study the mechanisms that mediate the effect of microbiota on the incretin secretion. The purpose was to establish the relationship between the effects of probiotic therapy, incretin therapy and the level of endogenous GLP-1 in the serum of patients with type 2 diabetes mellitus, taking into account anthropometry and body composition. Materials and methods. We examined 23 patients with type 2 diabetes mellitus (11 women and 12 men), their average age was 56.4 ± 10.5 years (M ± SD). At the beginning of the study, the mean HbA1c level was 7.7 ± 1.5 %; all patients took metformin at an average dose of 1,500 mg/day. Patients were randomized into 2 groups: group 1 (n = 11) received a probiotic, group 2 (n = 12) — a long-acting GLP-1 receptor agonist. The concentration of GLP-1 in the blood serum was determined by the enzyme-linked immunosorbent assay, anthropometry parameters and body composition were assessed using the Tanita analyzer. Results. In the group of patients who took the probiotic, a significant increase in GLP-1 was observed, but less pronounced compared to an increase in GLP-1 level in the group of patients who took GLP-1 receptor agonists. In group 2, on the background of taking GLP-1 receptor agonists, a significant decrease in body weight, total and abdominal fat content, and a decrease in dehydration were revealed. Conclusions. An increase in the concentration of endogenous GLP-1 against the background of probiotic therapy indicates a possible positive effect of normalization of the intestinal microbiota on the secretion of endogenous incretins. The results obtained suggest that the use of a combination of probiotic and GLP-1 receptor agonists may have an additive effect on the hormonal and metabolic profile in patients with type 2 diabetes mellitus.


Ключевые слова

цукровий діабет 2-го типу; глюкагоноподібний пептид 1; кишкова мікробіота; пробіотики; інкретиноміметики; композиція тіла

type 2 diabetes mellitus; glucagon-like peptide-1; intestinal microbiota; probiotics; incretine mimetics; body composition

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.17.8.2021.246792

Вступ

У сучасних міжнародних рекомендаціях із лікування цукрового діабету (ЦД) 2-го типу, що ґрунтуються на результатах новітніх клінічних досліджень із високим рівнем доказовості, наголошується на необхідності всебічного управління захворюванням, включаючи вплив не тільки на параметри глікемічного контролю, а й на інші чинники ризику, насамперед із боку серцево-судинної системи і нирок. Тому актуальним є комплексний підхід до корекції порушень при ЦД та запобігання їм з використанням засобів із різними механізмами дії [1]. 
Клінічні спостереження свідчать, що пероральні цукрознижуючі засоби (ПЦЗ), які традиційно використовуються в повсякденній клінічній практиці, не можуть довгий час забезпечувати підтримання гомеостазу глюкози і ліпідів. Більше того, деякі ПЦЗ сприяють збільшенню маси тіла, підвищують ризик гіпоглікемії і розвитку серцево-судинних порушень, прискорюють прогресування функціональної недостатності β-клітин. Застосування метформіну на відміну від інших ПЦЗ дозволяє уникнути підвищення маси тіла і гіпоглікемії, однак підтримувати тільки за його допомогою необхідний рівень глікемії протягом довгого часу не завжди можливо [2–4].
У дослідженнях останніх десятиріч виявлено, що серед причин прогресування метаболічних захворювань, а також недостатньої ефективності антигіперглікемічної терапії вагому роль відіграє якісне та кількісне порушення складу кишкової мікробіоти (дисбіоз). Зокрема, накопичені дані свідчать про зв’язок між змінами складу і функції мікробіоти кишечника та ожирінням, інсулінорезистентністю, прозапальним статусом, дисглікемією, дисліпідемією, ендотеліальною дисфункцією, а отже, патофізіологією ЦД 2-го типу [5–11]. 
Доведено, що мікробіота є важливим учасником процесів засвоєння поживних речовин та продукування енергії, а також різних обмінних процесів, таких як утворення вторинних жовчних кислот, перетворення холіну, бродіння та поглинання неперетравних вуглеводів, забезпечення продукції вітамінів, жирних кислот та амінокислот, абсорбції важливих мікроелементів [12–14]. 
Крім того, мікробіота кишечника здатна впливати на біодоступність пероральних протидіабетичних препаратів та навіть опосередковувати їх ефекти в організмі [15], а саме деякі антидіабетичні ефекти метформіну (препарату першої лінії при ЦД 2-го типу), змінюючи профіль кишкової мікробіоти незалежно від рівня глюкози в крові та дисбіозу, спричиненого діабетом. Доведено, що лікування метформіном супроводжується збільшенням популяції слизоутворюючих бактерій (Akkermansia muciniphila), бактерій — продуцентів коротколанцюгових жирних кислот (КЛЖК) (Roseburia, Butyrivibrio), пробіотичних бактерій (Bifidobacterium, Lactobacillus), що забезпечує зміцнення кишкового бар’єра, зниження проникності кишечника, зменшення міграції і системного рівня ліполісахаридів, скорочення ендотоксемії та сприяє регулюванню цитокінових механізмів субклінічного запалення, підвищенню інсуліночутливості [16–20]. 
Припускають, що механізми гіпоглікемічних та гіполіпідемічних ефектів метформіну можуть бути опосередковані впливом на вивільнення кишкових гормонів (ГПП-1, протеїн YY) та через зміни бактеріальної секреції КЛЖК, жовчних кислот (зокрема, глікоурсодезоксихолева кислота) та вітамінів (В12 і фолат). Імовірно, композиція бактеріальних родів, що утворилася в кишечнику в результаті попереднього лікування, може спрогнозувати ризик виникнення шлунково-кишкових побічних ефектів; до розвитку непереносимості метформіну потенційно можуть бути залучені процеси бактеріальної ферментації, зміни функції кишкового бар’єра та рівнів гістаміну. 
На сьогодні в комбінованій терапії ЦД 2-го типу як препарати другої-третьої лінії рекомендовано застосовувати препарати групи інкретиноміметиків [21]. Ця група препаратів дозволяє частково компенсувати знижену при ЦД 2-го типу секрецію інкретинів, тим самим сприяючи відновленню балансу секреції інсуліну та глюкагону панкреатичними β- та α-клітинами. Крім цукрознижуючого ефекту, препарати інкретинової групи здатні зменшувати масу тіла та проявляти кардіовазо-, гепато- та нефропротекторну дію [22]. Проте клінічна практика виявила, що в деяких випадках спостерігається резистентність до аналогів ГПП-1, що призводить до відміни препаратів у зв’язку з відсутністю ефективності. 
Установлено, що однією з причин резистентності до інкретиноміметиків може буди дисбіоз кишкової мікробіоти. Мікробіотичний дисбактеріоз кишечника призводить до зменшення експресії в нервовій системі кишечника рецептора ГПП-1 та синтази оксиду азоту (nNOS) та запобігає індукованому ГПП-1 виробляти оксид азоту (NO). Блокування сигналів рецепторів ГПП-1 перешкоджає активації осі «кишечник — мозок», що здійснює контроль секреції інсуліну та спорожнення шлунка [23]. 
Клінічні дослідження продемонстрували, що застосування агоністів рецепторів ГПП-1 (арГПП-1) може викликати більшу втрату маси тіла, ніж це досягається за допомогою лише обмеження вживання їжі, що свідчить про можливість існування додаткових механізмів, які сприяють ефекту схуднення при прийомі інкретиноміметиків. Установлено, що ожиріння в експериментальних тварин супроводжувалось кількісними та якісними змінами мікробіоти кишечника, зокрема відзначені більша чисельність Firmicutes та зменшення кількості Bacteroidetes [24]. Так, під впливом введення ліраглутиду щурам з ожирінням (Wistar) та з ожирінням і ЦД (Goto-Kakizaki) спостерігався позитивний вплив на обмін вуглеводів та ліпідів, масу тіла, відкладення жиру, при цьому відзначені зміни мікробіотичного складу кишечника за рахунок зростання мікробіального профілю, пов’язаного з фенотипом худих [24]. Зі зниженням ваги при введенні ліраглутиду асоціювалось збільшення родів і родин бактерій Lactobacillus, Turicibacter, Blautia та Coprococcus, одночасно зменшилась кількість філотипів, пов’язаних з ожирінням (Erysipelotrichaceae incertae sedis, Marvinbryantia, Roseburia, Candidatus Arthromitus, Parabacteroides). Існує припущення, що дія аналогів ГПП-1 на склад мікро-біоти через вплив на стан внутрішнього середовища кишечника змінює час транзиту кишечника і швидкість спорожнення шлунка, тим самим сприяючи схудненню [14, 25–27].
Одним із підходів до модуляції мікробіоти кишечника є пероральне введення пробіотиків (від грецького pro — «для» та bios — «життя»). Пробіотики визначаються як живі мікроорганізми, які можуть чинити сприятливий вплив на здоров’я, покращуючи мікробну рівновагу в кишечнику. Концепція пробіотиків походить із початку XX століття від робіт І. Мечникова, який заклав основу для досліджень позитивного впливу бактерій. На сьогодні біфідобактерії та/або лактобактерії, а також інші молочнокислі бактерії, такі як лактококи та стрептококи, можна знайти в більшості пробіотичних продуктів. Інші перспективні пробіотичні штами включають організми бактеріальних родів Bacillus, Enterococcus, Escherichia, Propionibacterium та роду дріжджів Saccharomyces. Безпека та ефективність певного штаму в контексті цих властивостей повинні бути науково доведені, щоб він міг вважатися пробіотиком. Як правило, пробіотики вважаються, по суті, нешкідливими для прийому людиною.
Установлено, що пероральні добавки L. casei та B. bifidum, які часто використовуються як варіант лікування пробіотиками, підвищують інсуліночутливість, сприяють зниженню рівнів глюкози в крові натще та HbA1с, а також зменшенню рівня ліпідів у сироватці крові шляхом вироблення КЛЖК, при цьому покращується загальний стан пацієнтів із ЦД 2-го типу [17].
Згідно з даними літератури, після вживання пробіотичного йогурту (L. acidophilus La5 та Bifidobacterium lactis Bb12) протягом шести тижнів у дозі 300 г/добу в пацієнтів відзначали зниження рівня глюкози в крові та HbA1 натще. Крім того, пробіотики можуть справляти антиоксидантний ефект у пацієнтів із ЦД 2-го типу, а саме викликати збільшення активності супероксиддисмутази еритроцитів, глутатіонпероксидази та загальних антиоксидантів [28].
Пробіотики (переважно біфідобактерії та лактобактерії) перебувають у товстій кишці людини, де вони здійснюють модулювання мікрофлори товстої кишки, впливають на імуногенні реакції та отримання певних сполук; ці функції покращують здоров’я організму. Пробіотики можуть допомогти запобігти інфекціям, знизити рівень холестерину, сприяти синтезу вітамінів і цитокінів та гальмувати прогресування раку.
Коли пробіотики надходять до кишечника, вони сприяють зброджуванню неперетравних вуглеводів з їжі та підвищенню в кишечнику вмісту КЛЖК, головним чином ацетату, пропіонату та бутирату. Було виявлено, що ці метаболіти стимулювали секрецію кишкових гормонів, зокрема ГПП-1, а також 5-НТ (нейромедіатор, що бере участь у регулюванні шлунково-кишкової моторики, секреторних функцій, кишкової проникності) та PYY (викликає звуження судин, пригнічення секреції шлункової кислоти, зменшення панкреатичної та кишкової секреції, регулює апетит та гальмує шлункову моторику) [29, 30].
Крім пробіотиків, мікробіоту кишечника можна модулювати за допомогою прийому пребіотиків. У 2008 році останнє визначення пребіотика було сформульовано так: це селективно ферментований дієтичний інгредієнт, що призводить до конкретних змін у складі та активності мікробіоти шлунково-кишкового тракту, надаючи таким чином переваги здоров’ю організму. У поєднанні пребіотики та пробіотичні бактерії створюють синбіотики, які можуть дати навіть більше переваг, ніж пробіотики або пребіотики поодинці [31].
У багатьох дослідженнях продемонстровано, що пребіотики збільшують вивільнення ГПП-1 і зменшують метаболічне запалення та інсулінорезистентність. Спільно з ГПП-1 секретується ГПП-2, що може стимулювати проліферацію епітелію кишечника, зменшити проникність, сприяє уповільненню моторики, поліпшенню поглинання поживних речовин та посиленню імунної функції. ГПП-2 у центральних нейронах підвищує чутливість печінки до інсуліну та відіграє ключову роль у контролі гомеостазу глюкози. 
Клінічними та експериментальними дослідженнями продемонстровано, що модуляція мікробіоти кишечника за допомогою прийому пребіотиків чи пробіотиків може сприяти зменшенню ваги, зниженню рівня глюкози в плазмі крові та ліпідів у сироватці крові, зменшуючи частоту серцево-судинних захворювань та ЦД 2-го типу. Відомо, що такі мікробні продукти, як коротколанцюгові жирні кислоти, гідролаза солей жовчних кислот (BSH), ліпополісахариди та система ендоканабіноїдів (eCB), мають важливе значення для регулювання адипогенезу, секреції інсуліну, накопичення жиру, гомеостазу енергії та рівня холестерину в плазмі. Тому мікробіота кишечника може бути потенційною терапевтичною мішенню для впливу на ініціювання та розвиток метаболічного синдрому та ЦД 2-го типу [32].
В експерименті на гризунах показано, що введення штаму лактобактерій (Lactobacillus) призвело до зменшення розміру клітин адипоцитів та кількості жиру, жирової маси та обмеження надмірного збільшення маси тіла в організмі мишей, що отримували дієту з високим вмістом жиру [33]. У мишей на високожировій дієті харчові добавки неперетравних/ферментованих вуглеводів, таких як ІТF або арабіноксилани, зменшували ступінь ожиріння [34]. Було доведено, що пребіотики сприяли зниженню ваги та покращували метаболічні параметри, такі як резистентність до інсуліну, індекс маси тіла, окружність талії, кількість жиру в осіб із надмірною вагою або ожирінням [35, 36]. Крім того, у здорових осіб прийом пребіотиків викликав прискорення відчуття насичення, зниження надходження енергії з їжею [37].
Пероральний прийом пробіотиків та/або пребіотиків здатний також знизити рівень глюкози в сироватці крові. Повідомляють про антидіабетичний ефект пробіотиків, що містять Lactobacillus acidophilus та Lactobacillus casei, у щурів, які отримували дієту з високим вмістом фруктози [38]. Виявлений прямий сприятливий вплив Akkermansia muciniphila на метаболізм глюкози та моделі індукованого дієтою ЦД 2-го типу в мишей: зменшення експресії мРНК глюкозо-6-фосфатази сприяло зниженню глюконеогенезу [39]. 
У клінічних дослідженнях продемонстровано, що пробіотики/пребіотики здатні поліпшувати стан метаболізму ліпідів і гомеостаз глюкози у хворих на ЦД 2-го типу. У метааналізі, за даними 10 рандомізованих контрольованих досліджень, проведених до 2018 року, установлено, що в групах учасників, які отримували пробіотики/пребіотики (синбіотики), виявлені вірогідні зміни рівнів тригліцеридів, холестерину ліпопротеїдів низької та високої щільності та зниження рівнів глікемії натще і HbA1c порівняно з групою плацебо [32, 40].
Пробіотики та пребіотики можуть поліпшувати кишкові бар’єрні функції, тим самим сприяючи проліферації корисних коменсальних мікробів кишечника та перешкоджаючи прогресуванню грамнегативних збудників. Крім того, пробіотики та пребіотики можуть зменшити проникнення ліпополісахаридів через кишковий бар’єр та зменшити продукцію прозапальних цитокінів у жирових тканинах [32].
Збільшення рівня прозапальних цитокінів пов’язане зі старінням, а низькорівневе запалення, що зазвичай відзначається в осіб похилого віку, впливає на розвиток вікових захворювань. Пробіотики можуть впливати на імунну систему шляхом модулювання фагоцитозу, відповіді TH1 та продукції прозапального цитокіну інтерлейкіну-10 (IL-10) [41]. Показано, що пребіотична галактоолігосахаридна суміш знижувала вміст фактора некрозу пухлин α (TNF-α), IL-1β та IL-6 та збільшувала вироблення IL-10 та природних клітин-кілерів [42]. Підвищення рівня С-реактивного білка в сироватці крові, що корелює з рівнем ІЛ-6 у циркуляції, може свідчити про системне запалення. Низка пробіотичних штамів, що проходять через шлунково-кишковий тракт, може сприяти секреції протизапальних цитокінів, запобігаючи метаболічним порушенням через зниження запальних процесів та покращення мікробної популяції кишечника.
Отже, нові відкриття свідчать про те, що порушення мікробіоти кишечника є одним із ключових патофізіо-логічних механізмів у розвитку ожиріння, метаболічного синдрому та ЦД 2-го типу. Діяльність кишкової бактеріальної мікрофлори може забезпечувати певні механізми метаболічних та біологічних ефектів перора-льних протидіабетичних засобів, а також пояснити причини варіабельності терапевтичної відповіді та розвитку шлунково-кишкових ускладнень, які спостерігаються в деяких пацієнтів. Тому дослідження складу мікробіоценозу кишечника та розробка методів його корекції сьогодні є одним із перспективних напрямків у створенні ефективних схем лікування ЦД 2-го типу й запобігання розвитку його ускладнень. 
На сьогодні недостатньо вивченим залишається питання щодо впливу корекції кишкової мікробіоти на секрецію інкретинових гормонів у пацієнтів із ЦД 2-го типу та їх впливу на композицію тіла, ліпідний та вуглеводний обмін. 
Мета роботи — встановлення взаємозв’язку між впливом пробіотикотерапії, інкретинотерапії та рівнем ендогенного ГПП-1 у сироватці крові пацієнтів із ЦД 2-го типу з урахуванням показників антропометрії та композиції тіла.

Матеріали та методи

Обстежені 23 хворі на ЦД 2-го типу (11 жінок та 12 чоловіків). Середній вік — 56,4 ± 10,5 року (M ± SD). На початку дослідження середній рівень HbA1c становив 7,7 ± 1,5 %, усі пацієнти приймали метформін у середній добовій дозі 1500 мг/добу. 
Пацієнти рандомізовані на дві групи: перша група (n = 11) отримувала пробіотик по 2 капсули 1 раз на добу, після їжі (1 капсула містить 7 штамів пробіотичних мікроорганізмів Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus, Streptococcus thermophylus, Bifidobacterium breve, Lactobacillus acidophylus, Bifidobacterium longum, Lactobacillus bulgaricus), друга група (n = 12) — агоніст рецепторів ГПП-1 пролонгованої дії. Початковий рівень HbA1c не відрізнявся між двома групами (р > 0,05). Тривалість лікування — 3 місяці. 
У хворих проводили антропометричні виміри та клініко-лабораторне обстеження до та після лікування. Визначали рівень ГПП-1 у сироватці крові натще імуноферментним методом (із використанням набору ELISA) на аналізаторі StatFax 3200, виробник — Awareness Technology (США). Методом біоелектричного імпедансу з використанням аналізатора Tanita BC-545N (Японія) оцінювали показники композиції тіла: відсоток жиру в організмі, відсоток води, м’язову та кісткову масу, рівень загального та вісцерального жиру. На основі вимірювань м’язової та жирової маси за допомогою аналізатора Tanita визначався тип тілобудови (9 різновидів: приховане ожиріння, огрядний, твердо складений, недостатній, стандарт, стандартний м’язовий, тонкий, тонкий і м’язовий, дуже м’язистий). При зміні рівня фізичної активності баланс жиру в організмі та м’язова маса поступово змінюються, що впливає на тілобудову. До початку терапії та через 3 місяці лікування визначали HbA1c методом високопродуктивної рідинної хроматографії та рівень глікемії натще (спектрофотометричний метод). 
Для статистичної обробки даних використовували стандартний пакет аналізу Excel. Різницю показників між групами пацієнтів, а також до і після лікування визначали шляхом t-тесту для незалежних вибірок та парного t-тесту. Різницю вважали вірогідною при p < 0,05. Нормальність розподілу показників перевіряли із застосуванням критерію Шапіро — Уїлка.
Дослідження схвалене комісією з біомедичної етики ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України» (протокол № 1 від 05.02.2020).

Результати

Після проведеного лікування в групі пацієнтів, які приймали пробіотик, не зафіксовано змін показників маси тіла, індексу маси тіла, відсоткового вмісту загального та абдомінального жиру та інших показників композиції тіла (табл. 1).
Водночас у пацієнтів другої групи на тлі прийому арГПП-1 виявлене вірогідне зниження індексу маси тіла, маси тіла, частки загального та вісцерального жиру (р < 0,05). Зниження рівня жиру супроводжувалось збільшенням вмісту загальної води в організмі (внутрішньоклітинна та позаклітинна), тобто вже через 3 місяці лікування виявлено позитивну тенденцію до зменшення зневоднення організму (р = 0,05). Якщо в нормі відсоток води в жінок повинен становити 45–60 %, у чоловіків — 50–65 %, то в пацієнтів, включених до дослідження, до початку лікування вміст води був близьким до нижньої межі норми (34–42 та 44–48 % відповідно). Невелика кількість спостережень поки ще не дозволила оцінити показники композиції тіла окремо в чоловіків і жінок.
Після трьох місяців лікування в пацієнтів обох груп не виявлено вірогідних змін кісткової та м’язової маси, а також розрахункового метаболічного віку та тілобудови (табл. 1). 
Результати визначення вмісту ГПП-1 у сироватці крові натще (табл. 2) продемонстрували, що 3-місячний прийом пробіотика сприяв його вірогідному підвищенню (у середньому на 1,47 нг/мл), проте менш виражено порівняно зі збільшенням рівня ГПП-1 у групі хворих, які приймали агоніст рецептора ГПП-1 (у середньому на 1,68 нг/мл).

Обговорення

Ці дані узгоджуються з даними експериментальних досліджень, за результатами яких пробіотики сприяли покращенню функції кишкового бар’єра у тварин з ожирінням (db/db) та ЦД через підвищення продукції ГПП-1, кількості бактерій — продуцентів КЛЖК. Зокрема, відомо, що бутират може діяти як ліганд для рецепторів, пов’язаних із G-білками (GPCR41 та GPCR43) у кишечнику, та сприяти вивільненню кишкових гормонів ГПП-1, ГПП-2 та PYY-2 з ентероендокринних L-клітин [14, 25].
Рівень ГПП-1 у сироватці крові пацієнтів, які приймали терапію аналогом ГПП-1 подовженої дії, був оцінений методом імуноферментного аналізу. Даний метод на відміну від високоефективної рідинної хроматографії характеризується відсутністю здатності розрізняти окремі матаболіти та аналоги ГПП-1, тому отриманий результат відображає сумарну кількість екзогенного аналога ГПП-1 та ендогенного ГПП-1, що й визначає ефект терапії [43, 44]. 
Отже, можна припустити, що позитивний вплив пробіотика на рівень ГПП-1 здійснюється через сприятливу дію на стан мікробіоти кишечника, яка стимулює секрецію ендогенних інкретинів. 
За час спостереження в групі хворих, які отримували пробіотик, не виявлено вірогідних змін глікемічного контролю, тоді як у групі, що приймала арГПП-1, відзначено вірогідне зниження HbA1c (табл. 2). Цю різницю можна пояснити тим, що підвищення ефекту від фізіологічних концентрацій нативного ГПП шляхом додавання пробіотика є недостатнім, щоб вплинути на зниження рівня глікемії та перерозподіл жиру, на відміну від застосування супрафізіологічних доз арГПП-1. 
Таким чином, проведене порівняльне дослідження ефектів інкретиноміметиків та пробіотиків продемонструвало їх виражений позитивний вплив на сироватковий рівень ГПП-1 в обох групах хворих на ЦД 2-го типу. Нормалізація мікробіотичного складу кишечника може бути корисною для пацієнтів із ЦД 2-го типу, зокрема через стимулювання утворення ГПП-1 у кишковому ендотелії, що сприяє відновленню балансу секреції інсуліну та глюкагону. 

Висновки

1. Збільшення рівня ГПП-1 у сироватці крові в пацієнтів, які приймали пробіотик, свідчить про підвищення секреції ендогенних інкретинів, що може бути пов’язане з покращенням стану мікробіоти кишечника та відновленням порушеної функції ентероендокринних клітин. 
2. У групі хворих, які приймали агоніст рецепторів ГПП-1, зафіксоване підвищення загального рівня ГПП-1 у сироватці крові на тлі вірогідного зниження маси тіла та рівня глікемії. Методом біоімпедансу виявлені вірогідне зниження частки загального та вісцерального жиру і відповідне збільшення частки води в організмі. 
3. Отримані дані дають підстави припустити, що застосування комбінації пробіотика та арГПП-1 може чинити адитивний вплив щодо гормонально-метаболічного профілю пацієнтів із ЦД 2-го типу за рахунок впливу на різні патофізіологічні механізми, що потребує подальших досліджень, зокрема, стану мікробіоти кишечника як потенційного фактора впливу на секрецію ГПП-1.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Внесок кожного з авторів в роботу над статтею: К.О. Шишкань-Шишова — концепція та дизайн дослідження, збір даних, аналіз та інтерпретація даних, написання статті; О.В. Зінич — концепція та дизайн дослідження, аналіз та інтерпретація даних, критичний огляд статті, остаточне затвердження статті; Н.М. Кушнарьова, А.В. Ковальчук, О.В. Прибила — збір даних.
 
Отримано/Received 22.10.2021
Рецензовано/Revised 15.11.2021
Прийнято до друку/Accepted 02.12.2021

Список литературы

  1. Garber A.J., Handelsman Y., Grunberger G., Einhorn D., Abrahamson M.J., Barzilay J.I., Blonde L. et al. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm — 2020 executive summary. Endocr. Pract. 2020 Jan. 26(1). 107-139. doi: 10.4158/CS-2019-0472. PMID: 32022600.
  2. Kahn S.E., Haffner S.M., Heise M.A., Herman W.H., Holman R.R., Jones N.P., Kravitz B.G. et al. ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N. Engl. J. Med. 2006, Dec 7. 355(23). 2427-43. doi: 10.1056/NEJMoa066224. 
  3. Riedel A.A., Heien H., Wogen J., Plauschinat C.A. Secondary failure of glycemic control for patients adding thiazolidinedione or sulfonylurea therapy to a metformin regimen. Am. J. Manag. Care. 2007. 13. 457-463. PMID: 17685826.
  4. Zhang Q., Hu N. Effects of Metformin on the Gut Microbiota in Obesity and Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2020. 13. 5003-5014 https://doi.org/10.2147/DMSO.S286430.
  5. Aydin Ö., Nieuwdorp M., Gerdes V. The gut microbiome as a target for the treatment of type 2 diabetes. Curr. Diab. Rep. 2018. 18(8). 55. doi: 10.1007/s11892-018-1020-6.
  6. Fan Y., Pedersen O. Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nat. Rev. Microbiol. 2021. 19. 55-71. https://doi.org/10.1038/s41579-020-0433-9.
  7. Harsch I.A., Konturek P.C. The role of gut microbiota in obesity and type 2 and type 1 diabetes mellitus: new insights into “Old” diseases. MedSci. 2018. 6(2). 32. doi: 10.3390/medsci6020032.
  8. Proal A., Lindseth I., Marshall T. Microbe-Microbe and Host-Microbe Interactions Drive Microbiome Dysbiosis and Inflammatory Processes. Discovery Medicine. 2017 Jan. 23(124). 51-60. PMID: 28245427.
  9. Rattarasarn C. Dysregulated lipid storage and its relationship with insulin resistance and cardiovascular risk factors in non-obese Asian patients with type 2 diabetes. Adipocyte. 2018. 7(2). 71-80. doi: 10.1080/21623945.2018.1429784.
  10. Tanase D.M., Gosav E.M., Neculae E., Costea C.F., Ciocoiu M., Hurjui L.L., Tarniceriu C.C. et al. Role of Gut Microbiota on Onset and Progression of Microvascular Complications of Type 2 Diabetes (T2DM). Nutrients. 2020, Dec 2. 12(12). 3719. doi: 10.3390/nu12123719. 
  11. Shen J., Obin M., Zhao L. The gut microbiota, obesity and insulin resistance. Mol. Aspects Med. 2013 Feb. 34(1). 39-58. doi: 10.1016/j.mam.2012.11.001.
  12. Thursby E., Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochem. J. 2017. 474(11). 1823-1836. doi: 10.1042/BCJ20160510. 
  13. Herrema H., Niess J.H. Intestinal microbial metabolites in human metabolism and type 2 diabetes. Diabetologia. 2020. 63(12). 2533-2547. doi: 10.1007/s00125-020-05268-4.
  14. Wang Y., Dilidaxi D., Wu Y., Sailike J., Sun X., Nabi X.H. Composite probiotics alleviate type 2 diabetes by regulating intestinal microbiota and inducing GLP-1 secretion in db/db mice. Biomed Pharmacother. 2020 May. 125. 109914. doi: 10.1016/j.biopha.2020.109914. 
  15. Yamane S., Inagaki N. Regulation of glucagon-like peptide-1 sensitivity by gut microbiota dysbiosis. J. Diabetes Investig. 2018 Mar. 9(2). 262-264. doi: 10.1111/jdi.12762. 
  16. Greenhill C. Effects of metformin mediated by gut microbiota. Nat. Rev. Endocrinol. 2019 Dec. 15(1). 2. doi: 10.1038/s41574-018-0133-y.
  17. Iulia-Suceveanu A., Micu S., Voinea C., Manea M., Catrinoiu D. et al. Metformin and Its Benefits in Improving Gut Microbiota Disturbances in Diabetes Patients [Online First]. IntechOpen. 2019 Oct. doi: 10.5772/intechopen.88749. 
  18. Hung W.C., Hung W.-W. 1159-P: Metformin Monotherapy Changes Gut Microbiota in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes. Diabetes 2019 Jun. 68(1). https://doi.org/10.2337/db19-1159-P.
  19. Ouyang J., Isnard S., Lin J. et al. Metformin effect on gut microbiota: insights for HIV-related inflammation. AIDS Res. Ther. 2020, Mar 10. 17(1). 10. doi: 10.1186/s12981-020-00267-2.
  20. Pascale A., Marchesi N., Govoni S., Coppola A., Gazzaruso C. The role of gut microbiota in obesity, diabetes  mellitus, and effect of metformin: new insights in toold diseases. Curr. Opin. Pharmacol. 2019 Dec. 49. 1-5. doi: 10.1016/j.coph.2019.03.011.
  21. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes — 2020. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes — 2020 Jan. 43 (Suppl. 1). 98-110. https://doi.org/10.2337/dc20-S009.
  22. Nauck M., Meier J. Incretin hormones: their role in health and disease. Diabetes Obes. Metab. 2018. 20(Suppl. 1). 5-21. doi: 10.1111/dom.13129.
  23. Sokolova L.K., Belchina Yu.B., Pushkarev V.V., Cherviakova S.A., Vatseba T.S., Kovzun O.I., Pushkarev V.M., Tronko M.D. The effect of metformin treatment on the level of GLP-1, NT-proBNP and endothelin-1 in patients with type 2 diabetes mellitus. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2020. 16(8). 616-621. doi: https://doi.org/10.22141/2224-0721.16.8.2020.222882.
  24. Zhao L., Chen Y., Xia F., Abudukerimu B., Zhang W., Guo Y., Wang N., Lu Y. A Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist Lowers Weight by Modulating the Structure of Gut Microbiota. Front. Endocrinol (Lausanne). 2018, May 17. 9. 233. doi: 10.3389/fendo.2018.00233. 
  25. Adeshirlarijaney A., Gewirtz A. Considering gut microbiota in treatment of type 2 diabetes mellitus. Gut. Microbes. 2020. 11(3). 253-264. doi: 10.1080/19490976.2020.1717719.
  26. Madsen M.S.A., Holm J.B., Pallejà A. et al. Metabolic and gut microbiome changes following GLP-1 or dual GLP-1/GLP-2 receptor agonist treatment in diet-induced obese mice. Sci. Rep. 2019. 9. 15582 (2019). https://doi.org/10.1038/s41598-019-52103-x.
  27. Montandon S., Jornayvaz F. Effects of Antidiabetic Drugs on Gut Microbiota Composition. Genes (Basel). 2017 Oct. 8(10). 250. doi: 10.3390/genes8100250.
  28. Ejtahed S., Mohtadi-Nia J., Homayouni-Rad A. et al. Probiotic yogurt improves antioxidant status in type 2 diabetic patients. Nutrition. 2012. 5. 539-543. doi: 10.1016/j.nut.2011.08.013.
  29. Shi X., Zhou F., Li X. et al. Central GLP-2 enhances hepatic insulin sensitivity via activating PI3K signaling in POMC neurons. Cell. Metab. 2013. 18(1). 86-98. doi: 10.1016/j.cmet.2013.06.014.
  30. Gerritsen J., Smidt H., Rijkers G., de Vos W. Intestinal microbiota in human health and disease: the impact of probiotics. Genes. Nutr. 2011. 6. № 3. 209-240. doi: 10.1007/s12263-011-0229-7.
  31. Roberfroid M., Gibson G.R., Hoyles L., McCartney A.L., Rastall R., Rowland I., Wolvers D. et al. Prebiotic effects: metabolic and health benefits. Br. J. Nutr. 2010 Aug. 104, Suppl. 2. 1-63. doi: 10.1017/S0007114510003363. PMID: 20920376.
  32. He M., Shi B. Gut microbiota as a potential target of metabolic syndrome: the role of probiotics and prebiotics. Cell. Biosci. 2017. 7. 54. doi: 10.1186/s13578-017-0183-1.
  33. Takemura N., Okubo T., Sonoyama K. Lactobacillus plantarum strain No. 14 reduces adipocyte size in mice fed high-fat diet. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2010. 235(7). 849-856. doi: 10.1258/ebm.2010.009377.
  34. Nathalie M. Delzenne, Audrey M. Neyrinck and Patrice D. Cani Br. J. Nutr. 2013. 109(Suppl. 2). 81-5. doi: 10.1017/S0007114512004047.
  35. Parnell J.A., Reimer R. Weight loss during oligofructose supplementation is associated with decreased ghrelin and increased peptide YY in overweight and obese adults . Am. J. Clin. Nutr. 2009. 89(6). 1751-1759. doi: 10.3945/ajcn.2009.27465.
  36. Genta S., Cabrera W., Habib N., Pons J., Carillo I.M., Grau A., Sánchez S. Yacon syrup: beneficial effects on obesity and insulin resistance in humans. Clin. Nutr. 2009 Apr. 28(2). 182-7. doi: 10.1016/j.clnu.2009.01.013. 
  37. Cani P.D., Lecourt E., Dewulf E.M., Sohet F.M., Pachikian B.D., Naslain D., De Backer F. et al. Gut microbiota fermentation of prebiotics increases satietogenic and incretin gut peptide production with consequences for appetite sensation and glucose response after a meal. Am. J. Clin. Nutr. 2009. 90(5). 1236-43. doi: 10.3945/ajcn.2009.28095. 
  38. Honda К., Saneyasu T., Hasegawa S. et al. Effect of Licorice flavonoid oil on cholesterol metabolism in high fat diet rats. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2013. 77(6). 1326-1328. doi: 10.1271/bbb.130104.
  39. Everard A., Cani P. Gut microbiota and GLP-1. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2014. 15(3). 189-196. doi: 10.1007/s11154-014-9288-6.
  40. Mahboobi S., Rahimi F., Jafarnejad S. Effects of Prebiotic and Synbiotic Supplementation on Glycaemia and Lipid Profile in Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Adv. Pharm. Bull. 2018 Nov. 8(4). 565-574. doi: 10.15171/apb.2018.065.
  41. Chung H., Cesari M., Anton S. et al. Molecular inflammation: underpinnings of aging and age-related diseases. Ageing Res. Rev. 2009. 8(1). 18-30. doi: 10.1016/j.arr.2008.07.002.
  42. Schiffrin E.J., Thomas D., Kumar V. et al. Systemic inflammatory markers in older persons: the effect of oral nutritional supplementation with prebiotics. J. Nutr. Health Aging. 2007. 11(6). 475-9. PMID: 17985062.
  43. Lee A.Y.H., Chappell D.L., Bak M.J. Multiplexed quantification of proglucagon-derived peptides by immunoaffinity enrichment and tandem mass spectrometry after a meal tolerance test. Clin. Chem. 2016. 62(1). 227-235. https://doi.org/10.1373/clinchem.2015.244251.
  44. Mazur О.О., Plaksyvyi О.H., Pashkovska N.V., Bilooka I.O. State of the large intestine microbiota in patients with type 1 diabetes mellitus depending on the severity of clinical course. Міжнародний ендокринологічний журнал. 2016. 5(77). 61-66. doi: 10.22141/2224-0721.5.77.2016.78756.
  45. Knudsen L.B. Inventing Liraglutide, a Glucagon-Like Peptide-1 Analogue, for the Treatment of Diabetes and Obesity. ACS Pharmacology & Translational Science. 2019. 2(6). 468-484. https://doi.org/10.1021/acsptsci.9b00048.

Вернуться к номеру