Международный эндокринологический журнал 2(14) 2008

Введение

Гипертоническая болезнь (ГБ) и сахарный диабет (СД) 2-го типа остаются самыми распространенными заболеваниями в мире, существенно влияющими на скорость формирования атеросклеротического поражения внутрисердечных и периферических сосудов, ухудшающими прогноз жизни пациентов, сроки инвалидизации и частоту летальных исходов. В настоящее время активно обсуждается вопрос об особенностях поражения сосудистого русла у больных ГБ, сочетающейся с СД 2-го типа, так как широкая распространенность обоих заболеваний с хроническим течением и нарастанием в геометрической прогрессии числа больных приводит к кумуляции сосудистых поражений, методы лечения которых еще нельзя считать совершенными [1, 2].

Большие надежды в продлении жизни больных сахарным диабетом 2-го типа связывают в настоящее время с применением статинов [3, 4]. Неоспорим факт безусловной полезности статинов у больных ГБ и ИБС в сочетании с СД для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых поражений. Так, в классических исследованиях 4S (2000) и Heart Protection Study (2002) показано положительное влияние симвастатина на заболеваемость и смертность больных ИБС с умеренной гиперхолестеринемией. Статины условно нивелировали отрицательное влияние СД на коронарную смерть. В настоящее время особое внимание уделяется изучению особенностей поражения микроциркуляторного русла (МЦР) нижних конечностей у больных СД 2-го типа и его роли в патогенезе синдрома диабетической стопы (СДС) [5]. Многие авторы [6, 7] считают, что развитие тяжелых трофических нарушений в нижних конечностях у больных СД 2-го типа связано только с макрососудистыми повреждениями. Вместе с тем имеются работы, в которых показано наличие изменений на микроциркуляторном уровне у больных с СДС, в которых, однако, не учитывали форму данного синдрома (ишемическая, нейропатическая, смешанная), его тяжесть (с ампутацией стопы или без), а также тип СД и реакции микроциркуляторного русла на возмущающие воздействия [8]. В указанных работах не анализировали значимость артериальной гипертензии для выраженности нарушений микроциркуляции (МЦ) и возможность корригирующего влияния статинов.

К настоящему времени еще не полностью раскрыты патогенетические особенности повреждения МЦР нижних конечностей у больных ГБ в сочетании с СД 2-го типа и без него. Остается неуточненной эффективность и рациональность применения статинов для коррекции нарушений в системе МЦ нижних конечностей у пациентов с СДС.

Цель настоящего исследования: разработка индивидуальных критериев эффективной коррекции микроциркуляторных нарушений (включая вазоактивную функцию эндотелия) у больных ГБ, сочетающейся с СД 2-го типа, посредством использования в комплексной терапии симвастатина.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 145 больных ГБ III стадии (риск 4) в возрасте 50–68 лет (средний возраст 58 ± 5,6 года), из которых 90 человек страдали СД 2-го типа в тяжелой форме, у 34 из них была выполнена ампутация стопы или ее части по поводу СДС более чем за год до включения в исследование. В соответствии с целями исследования больные были разделены на 3 группы, сопоставимые по полу, возрасту, длительности гипертонической болезни. 1-ю группу составили 55 больных ГБ, не страдающих СД. Во 2-ю группу вошли 56 больных ГБ с СД 2-го типа с сохранными конечностями. 3-я группа включала 34 больных СД 2-го типа с ампутацией стопы или ее части по поводу СДС. У всех больных СД развился через 5 лет и более после возникновения ГБ. Все больные в течение не менее 6 месяцев получали комплексную терапию, предшествующую включению в исследование: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты кальция, при необходимости добавлялись мононитраты. К началу исследования пациенты достигли целевых уровней АД. После комплексного обследования каждая группа методом конвертов была разделена на 2 подгруппы, одной из которых назначалась гиполипидемическая терапия симвастатином в дозе 20–10 мг/сутки с последующей оценкой всех изучаемых параметров через 12 недель. Базисная терапия не менялась. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц.

Наряду с общеклиническими исследованиями у всех больных проводили контроль артериального давления (АД), регистрировали электрокардиограмму в 12 отведениях (электрокардиограф Siemens-Sicard), эхокардиоскопически оценивали центральную гемодинамику (Toshiba SSH 440 A), выполняли электромиограмму (система «Кипойнт» производства фирмы «Медтроник А/С»), реовазографию верхних и нижних конечностей (реограф РПГ-02). Микроциркуляторный статус верхних и нижних конечностей оценивали методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) на аппарате ЛАКК-01 (НПП «ЛАЗМА», Россия) по традиционной методике с выполнением функциональных проб (дыхательной, окклюзионной, постуральной). У всех больных исследовали содержание гликозилированного гемо-глобина (HbA1с), общего холестерина и его фракций (ОХС, ЛПНП), триглицеридов (ТГ), трансаминаз крови (АСТ, АЛТ, ЛДГ), креатинфосфокиназы. Бета-адренореактивность клеточных мембран эритроцитов оценивалась биохимическим методом (И.Г. Длусская, 1997) с использованием набора реагентов β-АРМ («Агат»). Иммуноферментным методом (анализатор Statfax 2010) определяли суточную протеинурию, плазменные концентрации фактора Виллебранда (ФВ), трансформирующего фактора роста (ТФР-1β), тканевого активатора плазминогена (ТАП) с применением стандартных тест-систем. Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ Statistica 6.0.

Результаты исследования и их обсуждение

У всех больных выявили характерные для артериальной гипертензии изменения центральной гемодинамики с формированием гипертонического сердца, более выраженные в 3-й группе. Так, толщина задней стенки левого желудочка (ЛЖ) составила 1,07 ± 0,02; 1,12 ± 0,05 и 1,2 ± 0,07 см соответственно в 1, 2 и 3-й группах при значениях у здоровых лиц 0,9 ± 0,04 см. В 3-й группе (с ампутацией стопы) были более значимые изменения размеров полостей сердца, а также у всех пациентов имелись признаки диастолической дисфункции 1-й стадии (при том что в 1-й группе нарушения диастолической функции выявлены у 52,7 %, во 2-й — у 80,3 % пациентов).

В ходе исследования у всех больных установлено достоверное нарушение липидного спектра (ОХС составил 6,08 ± 0,23; 6,1 ± 0,7 и 7,2 ± 0,9 ммоль/л, ЛПНП — 7,4 ± 1,69; 6,5 ± 0,93; 7,9 ± 0,5 г/л и ТГ — 1,9 ± 0,04; 2,1 ± 0,03; 2,4 ± 0,08 г/л соответственно в 1, 2 и 3-й группах). Достоверных изменений трансаминаз и креатинфосфокиназы не выявлено.

При оценке функционального состояния почек установлено достоверное повышение концентрации креатинина во 2-й и 3-й группах больных до верхней границы физиологических значений, что в сочетании со снижением скорости клубочковой фильтрации свидетельствовало о диабетической нефропатии. В группе пациентов с ГБ у большинства больных выявлена протеинурия менее 30 мг в сутки, свидетельствующая о поражении почечных сосудов вследствие высокого артериального давления.

Анализ микроциркуляторного статуса методом ЛДФ выявил гетерогенность состояния микроциркуляции с выраженными различиями между верхними и нижними конечностями. Традиционно у больных ГБ при исследовании МЦ на верхних конечностях выделяют 5 типов МЦР: нормоциркуляторный, спастический, стазический, гиперемический и застойный (В.И. Козлов и соавт., 2002; В.И. Маколкин и соавт., 1999). У обследованных нами больных 1-й группы как на верхних, так и на нижних конечностях определено наличие нормоциркуляторного и патологических спастического и стазического типов МЦР с частотой 45,4; 32,7 и 21,8 % соответственно. В то же время во 2-й и 3-й группах пациентов, страдающих ГБ с СД 2-го типа, при исследовании верхних конечностей также выявлены нормоциркуляторный, спастический, стазический типы МЦР с более частым определением спастических и стазических компонентов внутри нормоциркуляторного типа. При этом в нижних конечностях у больных 2-й группы выявлены только патологические, смешанные типы микроциркуляции: нормостазический, застойно-спастический и застойно-стазический в 37,5; 32,1 и 30,3 % случаев соответственно, а у всех пациентов 3-й группы (с ампутацией стопы) определялся только патологический застойно-стазический тип. В связи с этим нам представилось более рациональным и информативным проводить дальнейшее исследование МЦ на нижних конечностях.

Детальное изучение параметров МЦ и соотношения показателей нейрогенного и миогенного тонуса у больных с СД 2-го типа позволило у пациентов 2-й группы с нормостазическим и застойно-стазическим типами выделить подгруппы с сохранной и нарушенной ауторегуляцией. В 3-й группе у всех пациентов определены признаки нарушения ауторегуляции на фоне застойно-стазического типа МЦР. При изучении параметров базального кровотока в микроциркуляторном русле отмечено достоверное (р < 0,05) истинное снижение кровотока с содружественным снижением значений показателя микроциркуляции (ПМ), среднего квадратического отклонения (СКО) показателя микроциркуляции и коэффициента вариации кровотока (K_v), наиболее ярко выраженное в 3-й группе больных. Уменьшение ПМ у больных СД 2-го типа можно объяснить перераспределением кровотока через артериовенозные шунты, что создает эффект обкрадывания, который заключается в том, что при хорошо развитых артериовенозных шунтах на нижних конечностях на фоне автономной нейропатии происходит паралитическое расширение шунтов, способствующее сбросу артериализированной крови в венозную систему, минуя капиллярную сеть. При выполнении функциональных проб, позволяющих оценить резервные возможности микрокровотока, установлено значительное увеличение резерва капиллярного кровотока (РКК) в окклюзионной пробе у пациентов 1-й группы со спастическим типом. При нормоциркуляторном типе РКК соответствовал показателям здоровых лиц. У больных 1-й группы со стазическим типом, а также у пациентов 2-й группы с нормостазическим и застойно-стазическим типами МЦ величина постокклюзионного притока крови была достоверно сниженной. А у пациентов 3-й группы, имеющих исключительно застойно-стазический тип МЦ, прирост РКК был минимальным с максимальным временем полувосстановления кровотока и наиболее высокими значениями β-АМР (65,7 ± 7,2 усл.ед. при значениях у здоровых 15,2 ± 0,5 усл.ед.), что свидетельствует о выраженных вегетативных нарушениях у этих больных в сторону симпатикотонии и формирования ригидности сосудистой стенки. Дополнительными факторами ограничения способности микрососудов к вазодилатации у больных ГБ в сочетании с СД 2-го типа, особенно после ампутации стопы, являются повышение вязкости крови, признаки венозного застоя и стаза, а также наличие у этих пациентов нейропатии. Сохранность реакции МЦР на острую окклюзию у больных ГБ без СД связана с наличием исходного спазма на уровне прекапилляров и прекапиллярных сфинктеров в результате высокой активности симпатической нервной системы (β-АМР составила 44,3 ± 3,2 усл.ед.) и функциональных изменений в сосудистой стенке. Во всех группах выявлено повышение активности эндотелия с формированием его дисфункции. Так, увеличению показателя ЛДФ-граммы Amaxα/3СКО, характеризующего функцию эндотелия, соответствовало увеличение концентраций фактора Виллебранда и трансформирующего фактора роста и уменьшение содержания тканевого активатора плазминогена с наихудшими значениями в 3-й группе (табл. 1). Определены тесные корреляционные связи, положительные между Amaxα/3СКО и ФВ (r = 0,86), Amaxα/3СКО и ТФР-β1 (r = 0,57) и отрицательная связь между Amaxα/3СКО и ТАП (r = –0,38). Наиболее сильная связь между изучаемыми показателями зафиксирована у пациентов с застойно-стазическим типом.

После завершения комплексного обследования и рандомизации в подгруппы сравнения части больных, не меняя предшествующей терапии, дополнительно назначали симвастатин 20 мг/сутки (подгруппы А), а остальные продолжали предшествующую терапию. Оценку клинических, биохимических и микроциркуляторных параметров проводили через 3 месяца лечения. При достижении нормохолестеринемии дозу симвастатина уменьшали до 10 мг/сутки. В процессе наблюдения побочных и нежелательных явлений, потребовавших отмены симвастатина, не выявлено. Среди пациентов, получавших симвастатин, отмечено уменьшение частоты приступов стенокардии на 30 % в группе больных ГБ, на 26 % — в группах больных, страдающих СД (р < 0,05). Также отмечено уменьшение частоты выявления ишемических признаков на ЭКГ во всех группах. Аналогичные данные выявлены и другими авторами [9, 10].

Анализируя совокупность клинических данных после комплексной терапии, мы установили уменьшение субъективных проявлений СДС у пациентов с ГБ в сочетании с СД с сохранными конечностями. Так, жалобы на боли в стопах предъявляли 57,5 % пациентов (исходно — 76,7 %), на слабость в ногах — 67,5 % (исходно — 83,9 %), на парестезии — 65 % (исходно — 80,3 %) (р < 0,05), на гиперкератоз — 82,5 % (исходно — 85,7 %). В группе больных ГБ в сочетании с СД 2-го типа и ампутацией стопы или ее части изменений клинических параметров практически не выявлено.

Гиполипидемическое влияние симвастатина на липидный спектр отмечено во всех исследуемых подгруппах, с лучшим эффектом у больных ГБ без СД (p < 0,05). В подгруппах с СД одновременно отмечено снижение уровня гликозилированного гемоглобина на 1,3 и 1,5 %, что имеет большое прогностическое значение, так как снижение уровня гликозилированного гемоглобина на 1 % снижает риск развития инфаркта миокарда на 24 %.

В процессе комбинированной терапии (подгруппы 1А и 2А) по данным эхокардиографии установлена положительная динамика основных гемодинамических параметров с уменьшением конечного диастолического размера на 14,5 и 6 %, толщины задней стенки ЛЖ — на 15,8 и 9,8 %, толщины МЖП — на 10,9 и 9,1 % и полости ЛЖ — на 8,1 (р < 0,05) и 2,5 % соответственно. В подгруппах пациентов, не получавших симвастатин, и у больных

3-й группы (независимо от приема симвастатина) дополнительных сдвигов центральной гемодинамики не установлено. В процессе комплексной терапии с назначением симвастатина у больных 1А подгруппы (ГБ без СД) зарегистрировано перераспределение соотношения гемодинамических типов с увеличением частоты встречаемости нормоциркуляторного типа до 52,5 %, спастического — до 40 % и с уменьшением частоты стазического типа до 7,5 %.

У больных с нормоциркуляторным и спастическим типами МЦ через 3 месяца наблюдения отмечено достоверное изменение микроциркуляторного кровотока в виде увеличения ПМ на 14,8 и 16,2 %, снижения нейрогенного тонуса на 30,3 и 25,2 %, уменьшения бета-адренореактивности мембран эритроцитов на 39,4 и 26,3 % и увеличения индекса эффективности МЦ на 23,1 и 15,7 % соответственно (р < 0,05). При этом у пациентов с нормоциркуляторным типом отмечено увеличение колебаний объема притекающей крови в МЦР (СКО) на 38,7 % (р < 0,05), при спастическом типе достоверных изменений этого показателя не отмечено. При оценке резервных возможностей МЦР в окклюзионной пробе у больных с нормоциркуляторным и спастическим типами МЦ в 1А подгруппе зарегистрирована тенденция к нормализации РКК и Т1/2. Одновременно выявлено достоверное уменьшение амплитуды сверхмедленного ритма ЛДФ-граммы (характеризующей активность эндотелия), снижение концентраций плазменных маркеров функции эндотелия ФВ, ТФР-β1 и увеличение концентрации ТАП (р < 0,05).

Включение симвастатина в комплексную терапию больных ГБ III стадии с СД позволило добиться улучшения параметров МЦ только при нормостазическом и застойно-спастическом типах МЦ, как при сохранной, так и при нарушенной ауторегуляции. В частности, у больных с сохранной ауторегуляцией при нормостазическом типе выявлено достоверное истинное улучшение микроциркуляторного кровотока с увеличением ПМ, СКО, индекса эффективности микроциркуляторного русла, РКК на 6,5; 63; 18,2; 60,2 % соответственно и уменьшением Т1/2 на 9,6 с, нейрогенного тонуса — на 52,1 % (р < 0,05). У больных с нарушенной ауторегуляцией на фоне нормостазического типа достоверно увеличивалось СКО (на 28,5 %), что свидетельствует об улучшении перфузии тканей. Одновременно выявлена нормализация ауторегуляции МЦР с достоверным снижением нейрогенного тонуса на 58 % и миогенного тонуса на 8,3 %, значение которых достигло нормативного диапазона. В ходе окклюзионной пробы отмечено достоверное увеличение РКК на 86,9 % с уменьшением Т1/2 на 16 с (р < 0,05).

У больных с нормостазическим (при сохранной и нарушенной ауторегуляции) и застойно-спастическим (при сохранной ауторегуляции) типами отмечено уменьшение β-АРМ на 40; 34,1 и 35,6 % соответственно, а также улучшение эндотелиальной функции с уменьшением показателя Amaxα/3СКО на 24,3; 32,3; 19,2 %, концентраций ФВ — в 3,3; 2,8 и 2,1 раза, ТФР-β1 — на 30; 27,2; 30 % и увеличением концентрации ТАП на 38,6; 39,6; 44,1 % соответственно (р < 0,05). В подгруппах больных ГБ, сочетающейся с СД 2-го типа без ампутации и с ампутацией, при застойно-стазическом типе (независимо от сохранности ауторегуляции) и у больных ГБ без СД при стазическом типе достоверных изменений микроциркуляторного статуса выявлено не было. У данной когорты больных было возможно корригировать только концентрации плазменных маркеров эндотелиальной функции с уменьшением концентраций ФВ в 1,3; 1,3; 1,5 и 2,8 раза, ТФР-β1 — на 29,2; 21,4; 30,3; 31,9 % и увеличением концентраций ТАП на 45,3; 49,7; 44,2 и 38,7 % соответственно. Показатель β-АРМ также достоверно снизился при застойно-стазическом типе без ампутации и с ампутацией на 22,5; 23,9 и 19,9 % (р < 0,05). Данные результаты свидетельствуют о положительном влиянии симвастатина на реологические свойства крови и гемостаз путем уменьшения тромбообразования во всех исследуемых группах. Достоверное уменьшение показателя бета-адренореактивности мембран эритроцитов свидетельствует об уменьшении влияния симпатической нервной системы на МЦР (р < 0,05). В группе пациентов с СД отмечено перераспределение типов МЦР с увеличением доли нормостазического типа до 45 % за счет уменьшения частоты застойно-спастического типа до 25 %. Частота застойно-стазического типа при этом не изменялась и составила 30 %.

Выявленные корреляционные связи высокой силы между Amaxα/3СКО и плазменными маркерами функции эндотелия (ФВ, ТФР-β1 и ТАП) у больных ГБ с нормоциркуляторным и спастическим типом и ГБ в сочетании с СД 2-го типа при нормостазическом (с сохранной и нарушенной ауторегуляцией) и застойно-спастическом типах, сохраняющиеся после длительной гиполипидемической терапии симвастатином, позволяют использовать метод ЛДФ для оценки функции эндотелия исходно и под влиянием симвастатина. При наличии стазического и застойно-стазического типа у больных ГБ без СД и с СД (независимо от перенесенной ампутации стопы) для оценки функции эндотелия необходимо дополнительно исследовать концентрацию плазменных маркеров (ФВ, ТФР-β1 и ТАП) в связи с отсутствием их корреляционной зависимости от Amaxα/3СКО (табл. 2, 3).

Таким образом, включение симвастатина в комплексную терапию больных ГБ в сочетании с СД 2-го типа при нормостазическом и застойно-спастическом типах МЦ позволяет улучшить состояние микроциркуляторного русла в нижних конечностях: увеличить базальный кровоток, ответную реакцию микрососудов на возмущающие воздействия посредством улучшения состояния эндотелия, реологических свойств крови, снижения подверженности периферических сосудов воздействию симпатической нервной системы и уменьшения явлений диабетической нейропатии, вероятно, вследствие улучшения интраневрального кровотока.

Дополнительное назначение симвастатина пациентам, страдающим СД 2-го типа в сочетании с ГБ, которым была выполнена ампутация стопы или ее части, позволяет уменьшить отдельные субъективные проявления синдрома диабетической стопы без существенного влияния на микроциркуляторный статус.

Выводы

1. Сочетание гипертонической болезни с сахарным диабетом 2-го типа характеризуется нарушениями на уровне микроциркуляторного русла нижних конечностей в виде снижения объема кровотока, формирования патологических типов микроциркуляции (нормостазического, застойно-спастического, застойно-стазического) и снижения ответной реакции на возмущающие воздействия (окклюзионная, постуральная и дыхательная пробы). Максимальные расстройства зафиксированы у больных с ампутацией стопы или ее части, у которых определяется патологический дисрегуляторный застойно-стазический тип микроциркуляции с отсутствием ответа на острую окклюзию.

2. По соотношению миогенного и нейрогенного компонентов сосудистого тонуса пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа при нормостазическом и застойно-стазическом типах микроциркуляторного русла можно условно разделить на подгруппы с сохранной и нарушенной ауторегуляцией.

3. У больных гипертонической болезнью с сахарным диабетом 2-го типа установлены выраженные изменения инструментальных и плазменных показателей функции эндотелия с положительной сильной корреляционной связью между амплитудой сверхмедленного ритма и плазменной концентрацией фактора Виллебранда и трансформирующего фактора роста (для Amaxα/3СКО и ФВ r = 0,86; для Amaxα/3СКО и ТФР-β1 r = 0,57), что позволяет использовать метод лазерной допплеровской флоуметрии для косвенной оценки активности эндотелия. Наиболее сильная зависимость между изучаемыми показателями установлена при застойно-стазическом типе.

4. Тяжесть поражения микроциркуляторного русла нижних конечностей у больных гипертонической болезнью с сахарным диабетом может быть определена методом лазерной допплеровской флоуметрии с учетом значений показателя микроциркуляции, среднего квадратического отклонения кровотока, соотношения нейрогенного и миогенного компонентов сосудистого тонуса, активности альфа-ритма. При этом нормостазический и застойно-спастический типы с сохранной и нарушенной ауторегуляцией могут быть полностью или частично (при нарушенной ауторегуляции) откорригированы под влиянием терапии. Застойно-стазический тип следует считать наиболее тяжелым в связи с отсутствием эффекта от терапии.

5. Включение симвастатина в комплексную терапию больных гипертонической болезнью, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа, в течение трех месяцев при нормостазическом и застойно-спастическом типах микроциркуляции позволяет улучшить периферический кровоток, увеличить частоту нормостазического типа, нормализовать ответную реакцию микроциркуляторного русла на возмущающие воздействия с восстановлением ауторегуляции сосудистого русла. У пациентов с застойно-стазическим типом микроциркуляции (как с сохранной конечностью, так и после ампутации) дополнительное назначение симвастатина существенно не изменяет микрососудистый статус.