Международный эндокринологический журнал 2(14) 2008

Все, кто пьет это лекарство, выздоравливают... за исключением тех, кто умирает, так как оно им не помогает. Таким образом, делаем вывод: данное лекарство не действует лишь в неизлечимых случаях.
Гален

Введение

Много воды утекло со времен Галена, но найти лекарство, которое действует наверняка, в каждом конкретном случае нелегко и сейчас. Тут уж не до шуток. Почему же так? «Во многой мудрости много печали» (Екклезиаст).

Возьмем, например, патогенез сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа). Сомнительные «достижения цивилизации» (переедание и малоподвижный образ жизни) на фоне генетической предрасположенности приводят к избыточному весу. Центральное (висцеральное) отложение жира стимулирует инсулинорезистентность. Инсулинорезистентность жировой ткани провоцирует избыточное или недостаточное выделение в кровь некоторых факторов (лептин, адипонектин, ФНО-α и др.), которые усиливают инсулинорезистентность не только жировой, но и других тканей, ухудшают реологию крови, выделяют избыточное количество свободных жирных кислот (СЖК). Последние захватываются печенью и превращаются в липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Инсулинорезистентность тканей служит причиной гипергликемии, а повышенный уровень СЖК нарушает чувствительность β-клеток к глюкозе и физиологический ритм выделения инсулина. Инсулинорезистентная печень запускает глюконеогенез, несмотря на повышение содержания глюкозы в крови. А инсулинорезистентные мышцы не способны утилизировать глюкозу. Гликированные ЛПНП и ЛПОНП проявляют атерогенный эффект, а гликированные липопротеины высокой плотности (ЛПВП) утрачивают антиатерогенную способность. Активация симпатоадреналовой системы стимулирует ренин-ангиотензиновую, что на благоприятном фоне, описанном выше, приводит к артериальной гипертензии. В целом можно утверждать, что инсулинорезистентность провоцирует гиперинсулинемию, и наоборот. Чему из них действительно принадлежит первенство — остается загадкой.

Соответственно, в лечении СД 2 типа следует обращать внимание на периферическую чувствительность тканей к инсулину, дислипидемию, атерогенез, повышенное артериальное давление, ожирение. Легко ли при наличии таких проблем подобрать наиболее адекватное лечение? Да еще и для конкретного клинического случая? Ответ понятен — нет. Но попробовать можно.

Для того чтобы адекватно назначить лечение, необходимо определить точки отсчета. К ним, кроме жалоб, анамнестических данных и обзора, необходимо отнести и лабораторные исследования. Таким образом, мы можем исследовать содержание глюкозы в крови (постпрандиальное и натощак), уровень гликированного гемоглобина, содержание ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, триглицеридов, креатинина, мочевины, трансаминаз в крови, микроальбуминурию и другие показатели для контроля за изменениями разных направлений метаболизма при СД 2 типа. К сожалению, на сегодня очень много лабораторных данных служат лишь для контроля за лечением, но не являются координатами выбора лечения. Хотя в «Стандартах диагностики и лечения» (Киев, 2007) подчеркивается, что «преимущество следует отдавать препаратам, которые действуют на тот патогенетический механизм, который преобладает у конкретного больного», алгоритм для ориентации не приводится.

Для того чтобы возникли новые возможности для выбора лекарственного препарата в лечении СД 2 типа в зависимости от патогенетического профиля конкретного больного, нами было решено провести собственное исследование. Для этого сперва необходимо было определиться с его дизайном.

Наиболее часто используются три варианта дизайна исследования: наблюдение без контрольной группы (неконтролируемое исследование), параллельное групповое исследование и перекрестное исследование. Две последние схемы относятся к контролируемым методам исследования [3, 6]. Именно они и вызывают значительный интерес.

Итак, для демонстрации эффекта лечения самой удобной в практическом плане является схема параллельного группового анализа, поскольку в нем действуют минимальные ограничения относительно основной патологии и возникает меньше проблем, связанных с организацией и мониторингом. Цель такого исследования — возможность дифференциации эффектов терапии, обусловленных ее продолжительностью или дозированием препарата, что особенно информативно при определении минимальной эффективной дозы и дозы, которая вызывает нежелательные реакции. К сожалению, такой дизайн имеет ряд недостатков, а именно: невозможность изучения реальных условий применения препарата, потенциальная переоценка действительной частоты неблагоприятных реакций (групповой анализ с фиксированной дозой), эффект перенесения дозы (групповой анализ с титрованием дозы) [1].

Перекрестное исследование широко применяется в клинической практике. В целом перекрестные исследования являются более трудоемкими, требуют повышенного внимания и тщательного индивидуального контроля со стороны врача. Но если цель — выявление динамики изменений в патогенезе болезни конкретного пациента под влиянием применения разных видов лечения, следует избирать именно этот дизайн исследования. В этом случае он более органичен и оправдан, так как в результате получаем не только обобщающие данные для объективного анализа, но и конкретную информацию об оптимальном лечении для каждого участника клинического исследования.

Преимуществом этого дизайна является и то, что для снижения возможности ошибки можно использовать внутригрупповую корреляцию, поскольку разброс данных уменьшается при изменении параметров у одного и того же пациента в разное время по сравнению с регистрацией данных у разных пациентов в одно и то же время [4]. Это обеспечивает более надежный анализ терапевтического эффекта при меньшем количестве пациентов, чем в случае параллельного исследования. Для предупреждения перенесения рекомендуют осуществлять продолжительные перерывы (периоды выведения препаратов), что не отвечает этическим критериям. Чтобы этого избежать, разработан вариант перекрестного исследования с повторением следующего этапа исследования по принципам «АББ» и «БАА». Желаемого эффекта можно достичь также и вследствие достаточного удлинения всех этапов. Таким образом можно достоверно оценить терапевтический эффект [1–3].

Кроме того, следует заметить, что современные дизайны исследований позволяют использовать для сравнения препараты разных фармакологических групп, если это дает возможность достичь общей конечной цели. В этом случае разные механизмы действия исследуемых препаратов расширяют информационное поле для анализа и создают предпосылки для новых открытий. Примером описанного исследования является недавнее проведение сетевого метаанализа антигипертензивных препаратов [7].

Поскольку целью нашей работы было выяснить характер изменений в организме больного, которые происходят под влиянием разных препаратов в пределах конкретного патогенетического периода заболевания, нами выбрана структура перекрестного исследования. Его суть состоит в расширении не базы наблюдения (количество больных), а объема самих исследований и их усложнении. Именно поэтому мы избрали следующий дизайн: активно контролируемое перекрестное исследование с кратными определениями, вариант выборки с последующей ротацией. В таком варианте перекрестного исследования любое количество привлеченных больных утраивается, так как один больной включается в три разных варианта лечения.

Материалы и методы

Нами обследованы 92 больных СД 2 типа. В исследование включили три гипогликемических препарата: метформин (Глюкофаж^®), пиоглитазон (Пиоглар^®) и глимепирид (Амарил^®). Все они влияют на инсулинорезистентность как ведущую составляющую СД 2 типа, но по-разному [9]. Такое наблюдение позволяет изучать динамику изменений патогенеза СД 2 типа у конкретного больного с целью дальнейшего формирования пакета адекватных терапевтических рекомендаций. Безусловно, перечень лабораторных исследований был значительно расширен. В него, в частности, вошло определение уровней адипонектина, лептина, глюкагона, фактора некроза опухоли α, С-реактивного белка, С-пептида, инсулина, лактатдегидрогеназы, лактата. В исследование включили изучение индекса НОМА, соотношения окружности талии и бедер, колебаний артериального давления, ИМТ.

Заметим, что нами были приняты все необходимые меры, касающиеся безопасности и здоровья пациента, защиты его прав, человеческого достоинства и морально-этических норм в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, Конвенции Совета Европы о правах человека и биомедицине и законами Украины [5].

В нашем клиническом исследовании после периода отбора по ряду критериев (2 недели) принятых пациентов причисляли к одной из трех групп (группа І, ІІ или ІІІ). В дальнейшем для всех пациентов начинался титрационный период (2 недели) одним из трех препаратов (препарат А, Б или С), что дало возможность провести поддерживающую терапию в течение следующих 12 недель. После этого лечение дважды меняли на другое. Каждая следующая замена сопровождалась увеличением титрационного периода на 2 недели для того, чтобы исключить суммацию действия с предшествующим лекарственным средством.

Пациенты получали лечение фармацевтическими препаратами Пиоглар^® (А), Глюкофаж^® (Б), Амарил^® (С) в разной последовательности:

Группа І — А–Б–С.

Группа ІІ — Б–А–С.

Группа ІІІ — А–С–Б.

Исследуемые параметры определяли до и после применения каждого типа лечения. Продолжительность клинического наблюдения каждого пациента составляла 42–46 недель (в среднем 10 месяцев). Было соблюдено два взаимоусиливающих условия во избежание эффекта перенесения, а именно: проведение исследования по принципу «АББ» и пролонгация времени исследования. В частности, два-три месяца — достаточный временной промежуток для наблюдения за гликированным гемоглобином (HbА1c).

В случае несоответствия текущего лечения состоянию больного (отсутствие положительных сдвигов, недостаточная приверженность к терапии, побочные эффекты и т.п.) процесс изучения и лечения на любом этапе прекращали. Достижение компенсации на фоне того ли иного препарата также было показанием к исключению из дальнейшего исследования (больные продолжали лечение выбранным препаратом). Лишь те больные, у которых не удавалось достичь компенсации, но была констатирована положительная динамика (без нормализации), продолжали лечение по схеме. Такой подход — зеркальное отражение традиционной тактики практических эндокринологов, когда врач подбирает наиболее оптимальный препарат, ориентируясь лишь на содержание глюкозы в крови [8]. «Облагородив» эту тактику стратегией исследования (дизайн перекрестного исследования, специальный статистический анализ), мы смогли обнаружить ряд интересных закономерностей и сделать важные выводы.

Выводы и перспективы

Понятно, что с патогенетической точки зрения дизайн перекрестного исследования имеет безусловное преимущество. Такой подход позволяет наблюдать за изменениями патогенетического фона в процессе лечения.

Можем, например, утверждать, что при назначении Глюкофажа больным СД 2 типа, кроме многих положительных сдвигов, по данным лабораторных исследований, выявлена достоверная динамика изменений уровня трансаминаз.

Считается, что повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлТ) предупреждает о развитии СД 2 типа независимо от других предвестников (нарушение уровня глюкозы натощак, увеличение ИМТ, дислипопротеинемия, повышение уровня C-реактивного белка, артериальная гипертензия или метаболический синдром). В частности, отмечается, что мужчины с базальным уровнем АлТ выше 29 Ед/л имеют вдвое больший риск развития диабета, чем лица, у которых этот показатель ниже 17 Ед/л [10]. Следует предположить наличие такой связи и при развернутой картине СД 2 типа. Весьма вероятно, что снижение уровня АлТ, зафиксированное нами, указывает на снижение печеночной инсулинорезистентности. Таким образом, колебание уровня АлТ в пределах нормы у больных СД 2 типа под влиянием различных терапевтических подходов может представлять научный интерес. Тенденция к снижению уровня АлТ является также доказательством благоприятного влияния препарата Глюкофаж^® на ферментную активность печени. Известно, что значительное превышение уровня аланинаминотрансферазы является противопоказанием к применению целого ряда пероральных лекарственных средств, в частности гипогликемических.

Дизайн перекрестного исследования дал возможность не только проанализировать маркеры инсулинорезистентности, которые изменялись под влиянием разных медикаментов, но и изучить характер этих изменений у конкретного пациента с определенными исходными параметрами. Таким образом, выяснив структуру патогенетических составляющих до и после каждого этапа наблюдения, мы смогли выбрать наиболее адекватное лекарственное средство для конкретного больного.

Каждый больной, который принимал участие в исследовании, получил обоснованные рекомендации о наиболее оптимальном лечении (монотерапия определенным гипогликемическим препаратом или комбинированная терапия) в зависимости от того, как изменялся его собственный «профиль патогенеза».