Мобильная версия

Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 18, №2, 2022

Актуальні аспекти токсикокардіології

Авторы: Марков Ю.І.
Національний університет охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, м. Київ, Україна

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Справочник специалиста

В оглядовій статті розглянуті різноманітні аспекти виникнення токсичного ураження серцево-судинної системи, що нерідко трапляється в клінічній практиці. Подібні ситуації спостерігають при поєднанні кількох токсичних чинників (алкоголь, наркотичні речовини тощо), у випадках перевищення терапевтичних доз кардіотропних препаратів, при призначенні хіміотерапії в онкології. Вказані основні патофізіологічні механізми дії токсикантів на серце та напрямки запобігання токсичному ураженню серцево-судинної системи.

In this review article, various aspects of the development of toxic damage to the cardiovascular system were considered, which commonly occur in clinical practice. Such situations usually happen when several toxic factors (alcohol, illegal drugs, etc.) are combined; if therapeutic doses of cardiotropic drugs are exceeded, or during chemotherapy in oncology. The main pathophysiological mechanisms of action of toxicants on the heart and ways to prevent toxic damage to the cardiovascular system are indicated.

Ключевые слова

клінічна токсикологія; кардіотоксичність; кардіоонкологія; фармакотерапія; огляд

clinical toxicology; cardiotoxicity; cardio-oncology; pharmacotherapy; review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0586.18.2.2022.1469

Вступ

При гострих отруєннях розрізняють первинний та вторинний токсичні ефекти з проявами пошкодження однієї або кількох домінуючих систем органів із порушенням їх життєво важливих функцій. У клінічній токсикології розрізняють такі синдроми неспецифічних реакцій: пульмонотоксичний, нейротоксичний, гепатотоксичний, нефротоксичний, кардіотоксичний. Останній є проявом токсичного ураження серця. При цьому слід зазначити, що саме ураження серцево-судинної системи (ССС) є найчастішою причиною фатальних наслідків при тяжких гострих отруєннях, тому потребує особливо прискіпливого вивчення різноманітних аспектів токсикокардіології.

Кардіотоксичні ефекти різних речовин

Первинний кардіотоксичний ефект виникає при отруєнні речовинами, які переважно діють на ССС із порушенням функцій насамперед серця (автоматизм, провідність, скоротливість) та тонусу судин. Слід враховувати, що лікарські засоби, які використовують із метою лікування захворювань серця, впливають на частоту серцевих скорочень та ритм серця, скоротливість міокарда, обмінні процеси та кровоток [1]. Вторинний кардіотоксичний ефект виникає при отруєнні речовинами, які спочатку переважно діють на інші (не на ССС) органи і системи.

Серед речовин, які здатні справити первинний кардіотоксичний ефект, розрізняють лікарські препарати (кардіотропні лікарські засоби) у разі перевищення терапевтичної дози; деякі хіміотерапевтичні препарати, що використовують в онкології та онкогематології, а також виокремлюють мікс-отруєння (при поєднаній дії кількох токсичних чинників, таких як алкоголь, наркотичні речовини тощо).

До речовин, які здатні справити первинний кардіотоксичний ефект, відносять: препарати антигіпертензивної, антиаритмічної та спазмолітичної дії: клонідин, α1-, α2-адреноблокатори, протиаритмічні препарати різних класів, серцеві глікозиди, трициклічні антидепресанти, симпатоміметики, антихолінергічні препарати, карбамазепін, хінін, холіноміметики, інгібітори ацетилхолінестерази, інгібітори фосфодіестерази [2]. Під поняттям «кардіотоксичний синдром» слід розуміти клінічний симптомокомплекс неспецифічної патологічної реакції, проявами якого є екзотоксичний шок, артеріальна гіпертензія або гіпотензія, токсична міокардіодистрофія, гостра серцево-судинна недостатність [3].

Слід враховувати таке поширене явище серед населення, як самолікування, особливо із застосуванням лікарських рослин. Серед інших слід згадати таку лікарську рослину, як звіробій дірявий (звичайний) (Hypericum perforatum). Серед синонімічних зустрічаються ще понад 70 народних назв цієї поширеної в Україні лікарської рослини. Трапляються випадки, коли пересічні громадяни вживають звіробій як звичайний чай. Це трава, що завдяки активному компоненту гіперицину справляє дію, подібну до антидепресанту, що при одночасному прийомі лікарських засобів сприяє виникненню різноманітної несприятливої лікарської взаємодії. P. Posadzki та співавт. (2013) зазначають: найсерйозніші взаємодії між травами і ліками констатовані для Hypericum perforatum та Viscum album (омели білої). У такому разі були констатовані: реакція відторгнення трансплантата, затримка виходу з наркозу, гостра серцево-судинна недостатність (колапс), ниркова і печінкова недостатність, брадикардія, гіповолемічний шок, запальні реакції з фіброзом органів і смерть [4].

Зловживання кокаїном зацікавило громадськість, зокрема, через раптові смерті деяких спортсменів. Кокаїн може викликати артеріальну гіпертензію, аритмію та погіршення вінцевого кровотоку, і кожний із перерахованих чинників може призвести до летального наслідку [5]. Кокаїн — потужний стимулятор, що викликає в споживачів тимчасове відчуття ейфорії, розумову активність, знижує потребу в їжі та сні тощо. Інтоксикація кокаїном є поширеною причиною смерті, пов’язаною з прийомом наркотиків, про яку повідомляють експерти в США. І ці події найчастіше пов’язані з серцево-судинними проявами дії наркотику. Кокаїн, що колись відігравав важливу роль як місцевий анестетик, як показали десятиліття досліджень, здатний викликати необоротні структурні пошкодження серця, значно прискорювати розвиток серцево-судинних захворювань та ініціювати раптову серцеву смерть [6]. Кокаїн посилює симпатичну передачу, спричиняючи тахікардію та підвищений артеріальний тиск (а при постійному вживанні — кардіоміопатію та гіпертрофію серця). Його центральні ефекти ейфорії та збудження — це, найімовірніше, прояви механізму, що діє через дофамін та серотонін у головному мозку [1]. Описаний ризик коронарних подій у пацієнтів із кокаїновою та метамфетаміновою інтоксикацією [7].

При ретроспективному порівняльному дослідженні 120 отруєних пацієнтів амфетаміном (71,7 %) та похідними амфетаміну (метамфетамін) (28,3 %) у відділеннях невідкладної допомоги двох лікарень Балеарських островів (Іспанія) дослідниками було встановлено поєднане вживання токсичних речовин. Це частіше зустрічалось у групі пацієнтів із лабораторно виявленим амфетаміном (82,6 %) проти 61,8 % у групі з метамфетаміном. Так, у групі осіб, у яких була встановлена наявність амфетаміну, при токсикологічному дослідженні також були виявлені (газова хроматографія з масспектрометрією) кокаїн (63,0 %), канабіс (48,9 %), 3,4-метилендіоксиметамфетамін (38,0 %), алкоголь (35,9 %). Канабіс переважно зустрічався в групі отруєних амфетаміном (45,3 %) [8].

Системна токсичність місцевих анестетиків — небезпечне для життя явище, що може виникнути після введення місцевих анестетиків різними шляхами. Поширене використання методів місцевої анестезії в різних медичних закладах робить сучасне розуміння системної токсичності місцевих анестетиків доволі актуальним. Останні дані показали, що механізми, які лежать в основі системної токсичності місцевих анестетиків, є багатофакторними, із різними клітинними ефектами в центральній нервовій системі та ССС. Хоча неврологічні прояви трапляються доволі часто, приблизно в п’ятої частини усіх випадків спостерігаються ізольовані порушення з боку ССС. Існує декілька чинників ризику, пов’язаних із препаратом, який використовують, та технікою його уведення. Системну токсичність можна зменшити шляхом усунення модифікованих чинників ризику, серед них застосування ультразвуку при використанні регіонарної анестезії й обмеження дози препарату. У лікуванні системної токсичності місцевих анестетиків важливе значення надають ранньому призначенню ліпідної емульсії, швидкому усуненню судом і ретельному підбору підтримуючої серцево-судинної фармакотерапії [9].

Мітохондрії мають важливе значення в підтримці гомеостазу тканин міокарда, тому погіршення функції мітохондрій зрештою призводить до загибелі кардіоміоцитів й ендотеліальних клітин із наступною серцево-судинною дисфункцією. Відомо, що деякі хімічні сполуки та лікарські препарати напряму або опосередковано модулюють мітохондріальну функцію серця, що може пояснювати як токсикологічні, так і фармакологічні властивості цих речовин. У багатьох випадках проблеми з токсичністю проявляються у разі додаткових серцево-судинних захворювань. Кардіотоксичні чинники, які діють на мітохондрії, стосуються багатьох препаратів, що набули поширення: антрацикліну (доксорубіцин), цисплатину, трастузумабу (герцептин), іматинібу (Gleevec) та інших. Алкоголь, заборонені наркотики (кокаїн), метамфетамін, екстазі та синтетичні канабіноїди також можуть викликати кардіотоксичність, зумовлену пошкодженням мітохондрій. Мітохондріальна токсичність виникає внаслідок різних механізмів, серед яких можливе втручання в дихальний ланцюг мітохондрій або інгібування важливих мітохондріальних ферментів. Остання фаза мітохондріальної дисфункції призводить до втрати мембранного потенціалу мітохондрій [10].

Надзвичайну актуальність становлять лікарські засоби для проведення хіміотерапії із групи антрациклінів, зокрема один з найефективніших хіміотерапевтичних препаратів — доксорубіцин. Останній при застосуванні в онкології справляє значну токсичну дію на ССС. Поширеними є терміни «антрациклініндукована кардіотоксичність», «кардіоонкологія». Точний механізм (механізми) токсичної дії доксорубіцину на ССС вивчені недостатньо, але встановлена залежність кардіотоксичності від дози препарату. Певне значення має сприйнятливість: у пацієнтів молодого віку спостерігали розвиток серцевої недостатності через кілька років після лікування онкологічного захворювання [11–13]. Запобігання ризикам захворюваності та смертності, особливо стосовно кардіотоксичності, на сьогодні є пріоритетним завданням при лікуванні дітей та підлітків з онкологічними захворюваннями. Деякі дослідники вказують на ефективний препарат дексразоксан, що знижує ризик антрациклініндукованої кардіотоксичності в дорослих і дітей, при цьому не знижується антинеопластична дія призначених хіміотерапевтичних препаратів [14, 15].

Кардіоваскулярні токсичні ефекти протиракових препаратів та променевої терапії потребують належних знань, інтерпретації та управління, які повинні розглядатися в контексті загального догляду за окремими пацієнтами з раком. Спектр кардіотоксичності розширився й охоплює міокардит при використанні імунних інгібіторів та серцеву дисфункцію при синдромі вивільнення цитокінів. Очікується зростання частоти аритмій, пов’язаних із запаленням, таких як фібриляція передсердь, на додаток до протиракових терапевтичних препаратів, які сприяють подовженню скоригованого інтервалу QT. Тому сучасні кардіологи повинні бути ознайомлені не тільки з кардіотоксичністю, пов’язаною з традиційними методами лікування раку, а й з постійно зростаючим арсеналом терапевтичних засобів [16–18].

Електрокардіографія, вимір біомаркерів серця та візуалізація серця є ключовими напрямками діагностичної оцінки. У разі виникнення діагностичних сумнівів після проведення тестування серця при підозрі на міокардит рекомендована ендоміокардіальна біопсія. Частота кардіотоксичності, пов’язаної з імунотерапією, імовірно, недооцінена й буде зростати. Для виявлення та лікування токсичної дії на серце рекомендовано проводити базову та серійну оцінку стану серця [13, 19, 20]. Візуалізація серця за допомогою ехокардіографії, методів ядерної та магнітно-резонансної томографії можуть допомогти в ранньому виявленні кардіотоксичності, пов’язаної з хіміотерапією. Це може запобігти захворюваності та смертності, зумовленим кардіотоксичністю цих препаратів [11, 21, 22].

Серед чинників ризику кардіотоксичності в таких хворих виокремлюють: більш високі кумулятивні дози антрациклінів, жіночу стать, триваліше спостереження, молодший вік при лікуванні антрациклінами та опромінення серця. «Безпечної» дози антрациклінів як такої не існує [15].

Серед інших шкідливих чинників деякі автори зазначають поліпрагмазію. Особи усіх вікових груп, які вилікувались від раку, приймають більше ліків та схильні до побічної дії лікарських препаратів, ніж особи без онкологічного анамнезу [23].

У США швидко зростає популяція осіб, які пережили рак. Довгострокові та віддалені наслідки раку в поєднанні з постійним лікуванням інших хронічних захворювань роблять осіб, які вижили, особливо вразливими до поліпрагмазії з її несприятливими наслідками. Більшому відсотку осіб, які пережили рак, призначають 5 і більше лікарських засобів [24].

Важливе значення для уникнення несприятливих наслідків лікування подібного контингенту хворих має комплексний моніторинг прийому ліків із точним веденням медичної документації, дотриманням безпеки пацієнтів із поліпрагмазією [25].

Висновки

1. Токсичне ураження серцево-судинної системи зустрічається в клінічній практиці лікарів різних спеціальностей.

2. Кардіотоксичність спостерігають при поєднанні кількох токсичних чинників (алкоголь, наркотичні речовини тощо), у випадках перевищення терапевтичних доз кардіотропних препаратів та при призначенні хіміотерапії в онкології.

3. Виникнення кардіотоксичності внаслідок дії різних чинників, серед яких індукована лікарськими препаратами, потребує подальшого вивчення та міждисциплінарного підходу в лікуванні і профілактиці.

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Отримано/Received 04.12.2021

Рецензовано/Revised 11.12.2021

Прийнято до друку/Accepted 13.12.2021

Список литературы

Джеймс М. Ріттер, Род Флавер, Грем Гендерсон, Юн Конг Лоук, Девід Мак’юен, Гамфрі П. Ранг. Фармакологія за Рангом і Дейлом: пер. 9-го англ. вид.: у 2 т. Т. 1; наук. ред. пер. Г. Зайченко, М. Хайтович. К.: ВСВ «Медицина», 2021. 588 с.
Медицинская токсикология. Под ред. Е.А. Лужникова. М.: ГЭОТАР-Медик, 2014. 928 с.
Марков Ю.І., Недашківський С.М., Лоскутов О.А. Тлумачний словник з клінічної токсикології. К.: ФОП Коляда О.П., 2018. 152 с.
Posadzki P., Watson L., Ernst E. Herb-drug interactions: an overview of systematic reviews. Br. J. Clin. Pharmacol. 2013 Mar. 75(3). Р. 603-618.
Combs A.B., Acosta D. Toxic mechanisms of the heart: a review. Toxicol. Pathol. 1990. 18(4 Pt 1). Р. 583-596.
Phillips K., Luk A., Soor G.S., Abraham J.R., Leong S., Butany J. Cocaine cardiotoxicity: a review of the pathophysiology, pathology, and treatment options. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2009. 9(3). Р. 177-196.
Diercks D.B., Kirk J.D., Turnipseed S.D., Amsterdam E.A. Evaluation of patients with methamphetamine- and cocaine-related chest pain in a chest pain observation unit. Crit. Pathw. Cardiol. 2007 Dec. 6(4). Р. 161-164.
Ferrer C.R., Muñiz I.G., Guerrero M.Á.E. et al. Amphetamine and methamphetamine poisonings attended in hospital emergency departments: clinical features and the usefulness of laboratory confirmation. Emergencias. 2020 Feb. 32(1). Р. 26-32.
El-Boghdadly K., Pawa A., Chin K.J. Local anesthetic systemic toxicity: current perspectives. Local Reg. Anesth. 2018, Aug 8. 11. Р. 35-44.
Varga Z.V., Ferdinandy P., Liaudet L., Pacher P. Drug-induced mitochondrial dysfunction and cardiotoxicity. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2015 Nov. 309(9). Р. 1453-67.
Nhola L.F., Abdelmoneim S.S., Villarraga H.R., Kohli M., Grothey A., Bordun K.-A., Cheung M., Best R., Cheung D., Huang R., Barros-Gomes S., Pitz M., Singal P.K., Jassal D.S., Mulvagh S.L. Echocardiographic Assessment for the Detection of Cardiotoxicity Due to Vascular Endothelial Growth Factor Inhibitor Therapy in Metastatic Renal Cell and Colorectal Cancers. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2019 Feb. 32(2). Р. 267-276.
Bhagat A., Kleinerman E.S. Anthracycline-Induced Cardiotoxicity: Causes, Mechanisms, and Prevention. Adv. Exp. Med. Bio. 2020. 1257. Р. 181-192.
Roden D.M. A current understanding of drug-induced QT prolongation and its implications for anticancer therapy. Cardiovasc. Res. 2019, Apr 15. 115(5). Р. 895-903.
Hutchins K.K., Siddeek H., Franco V.I., Lipshultz S.E. Prevention of cardiotoxicity among survivors of childhood cancer. Br. J. Clin. Pharmacol. 2017 Mar. 83(3). Р. 455-465.
Bansal N., Amdani S.M., Hutchins K.K., Lipshultz S.E. Cardiovascular disease in survivors of childhood cancer. Curr. Opin. Pediatr. 2018 Oct. 30(5). Р. 628-638.
Chandrasekhar S., Fradley M.G. QT Interval Prolongation Associated With Cytotoxic and Targeted Cancer Therapeutics. Curr. Treat. Options Oncol. 2019, May 25. 20(7). Р. 55.
Herrmann J. Adverse cardiac effects of cancer therapies: cardiotoxicity and arrhythmia. Nat. Rev. Cardiol. 2020 Aug. 17(8). Р. 474-502.
Romitan D.-M., Rădulescu D., Berindan-Neagoe I., Stoicescu L., Grosu A., Rădulescu L., Gulei D., Ciuleanu T.-E. Cardiomyopathies and Arrhythmias Induced by Cancer Therapies. Biomedicines. 2020 Nov 12. 8(11). Р. 496.
Jain D., Russell R.R., Schwartz R.G., Panjrath G.S., Aronow W. Cardiac Complications of Cancer Therapy: Pathophysiology, Identification, Prevention, Treatment, and Future Directions. Curr. Cardiol. Rep. 2017 May. 19(5). Р. 36.
Asnani A. Cardiotoxicity of Immunotherapy: Incidence, Diagnosis, and Management. Curr. Oncol. Rep. 2018, Apr 11. 20(6). Р. 44.
Jain D., Aronow W. Cardiotoxicity of cancer chemotherapy in clinical practice. Hosp. Pract. 2019 Feb. 47(1). Р. 6-15.
Makavos G., Ikonomidis I., Palios J., Rigopoulos A., Katogiannis K., Parissis J., Paraskevaidis I., Noutsias M. Cardiac imaging in cardiotoxicity: a focus on clinical practice. Heart Fail. Rev. 2021 Sep. 26(5). Р. 1175-1187.
Hsu C.D., Nichols H.B., Lund J.L. Polypharmacy and medication use by cancer history in a nationally representative group of adults in the USA, 2003–2014. J. Cancer Surviv. 2021 May 25.
Murphy C.C., Fullington H.M., Alvarez C.A., Andrea C.B., Craddock Lee S.J., Haggstrom D.A., Halm E.A. Polypharmacy and patterns of prescription medication use among cancer survivors. Cancer. 2018, Jul 1. 124(13). Р. 2850-2857.
Sutherland J.J., Morrison R.D., McNaughton C.D. et al. Assessment of Patient Medication Adherence, Medical Record Accuracy, and Medication Blood Concentrations for Prescription and Over-the-Counter Medications. JAMA Netw Open. 2018, Nov 2. 1(7). e184196.