Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 18, №3, 2022

Вернуться к номеру

Патогенез діабетичного макулярного набряку: роль прозапальних та судинних факторів. Огляд літератури

Патогенез діабетичного макулярного набряку: роль прозапальних та судинних факторів. Огляд літератури

Авторы: Кирилюк М.Л. (1), Сук С.А. (2)
(1) — Академічний медичний центр, Інститут біології та медицини Київського національного університету імені Тараса Шевченка, м. Київ, Україна
(2) — Міська клінічна офтальмологічна лікарня, м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

В огляді наведні дані про патогенез діабетичного макулярного набряку (ДМН). Вказано на значущість судинного ендотеліального фактора росту (VEGF), інтерлейкіну-6, фактора некрозу пухлини α (TNF-α), моноцитарного хемоатрактантного білка 1, P-селектину, молекули адгезії судинного ендотелію 1-го типу у розвитку мікросудинних ускладнень цукрового діабету (ЦД). Особлива увага приділяється ролі sICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1) в адгезії лейкоцитів до васкулярного ендотелію (лейкостазі) та сприянні ендотеліальному апоптозу. Існують три основні стадії мікросудинних змін, що виникають унаслідок неспецифічного запалення: розширення капілярів та збільшення кровотоку, мікросудинні структурні зміни та просочування білків плазми крові з кровотоку, трансміграція лейкоцитів через ендотелій і накопичення в місці пошкодження. Судинна дисфункція при діабетичній ретинопатії (ДРП) та ДМН обумовлена в першу чергу лейкостазом, в основі якого лежить вербування та адгезія лейкоцитів до судинної системи сітківки. Лейкостаз — це перший крок у послідовності подій адгезії та активації, що призводять до просочування лейкоцитів через ендотелій. Лейкоцити, які беруть участь у лейкостазі, викликають проникність судин шляхом вивільнення цитокінів, включаючи VEGF і TNF-α, сприяють ушкодженню ендотеліального з’єднання білків, підвищуючи рівні реактивних оксидативних речовин, та викликають загибель перицитів та астроцитів, що оточують ендотеліальні клітини. Таким чином, існуючі дані щодо головних аспектів патогенезу ДМН свідчать про те, що запалення є важливим чинником процесів, які лежать в основі розвитку ДМН та ДРП. Але нове розуміння фізіології сітківки ока дозволяє припустити, що патогенез ураження сітківки за ЦД 2-го типу може розглядатися як зміна нейросудинної одиниці сітківки ока.

The review presents data on the pathogenesis of diabetic macular edema (DME). DME is a major cause of visual impairment in type 2 diabetes mellitus (DM) patients. Non-specific inflammation is an important factor of the underlying processes of DME. The importance of vascular endothelial growth factor (VEGF), interleukin-6, tumor necrosis factor-α (TNF-α), monocyte chemoattractant protein-1, vascular cell adhesion molecule-1 in the development of diabetes microvascular complications is indica­ted. Intercellular adhesion molecules (ICAM), particularly, soluble ICAM-1 (sICAM-1), are a local inflammatory mediator involved in the pathogenesis of diabetic injury to the layers of the eye. The li­terature is scant on the assessment of sICAM-1 in type 2 DM patients with diabetic injury to the neurovascular system of the eye (i.e. adhesion of leukocytes to the vascular endothelium (leukostasis) and the concurrent endothelial apoptosis). There are three main stages of microvascular changes due to nonspecific inflammation: dilation of capillaries and increased blood flow, microvascular structural chan­ges and leakage of plasma proteins from the bloodstream, transmigration of leukocytes through the endothelium and accumulation at the site of injury. Vascular dysfunction in diabetic retinopathy (DR) and DMЕ is caused primarily by leukostasis, which is based on the recruitment and adhesion of leukocytes to the retinal vascular system. Leukostasis is the first step in the sequence of adhesion and activation events that lead to the infiltration of leukocytes through the endothelium. Leukocytes involved in leukostasis induce vascular permeability by releasing cytokines, including VEGF and TNF-α, contributing to endothelial protein binding, increasing levels of reactive oxidative substances, and kil­ling pericytes and astrocytes surrounding the endothelium. Thus, the existing data on the main aspects of the pathogenesis of DMЕ indicate that inflammation is an important factor in the processes underlying the development of DMЕ and DR. But a new understanding of the physiology of the retina suggests that the pathoge­nesis of retinal lesions in type 2 DM can be considered as a change in the neurovascular unit of the retina.


Ключевые слова

діабетичний макулярний набряк; патогенез; огляд

diabetic macular edema; type 2 diabetes mellitus; pathogenesis; review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.18.3.2022.1166
Хронічна гіперглікемія спричиняє виникнення мікросудинних та макросудинних ускладнень у багатьох органах та тканинах в організмі. За викликані гіперглікемією пошкодження відповідають чотири основні ланки патогенезу: підвищена активність поліолового та гексозамінового шляху, активація протеїнкінази С і накопичення кінцевих продуктів глікації.
Ці шляхи метаболізму активізуються підвищеним рівнем різних метаболітів глюкози в межах гліколізного шляху [1]. Підвищена активність кожного з цих шляхів призводить до збільшення клітинного оксидативного стресу і, як наслідок, до ініціації індукованого хронічною гіперглікемією запалення через збільшення продукції низки гормонів, системних та локальних медіаторів запалення, таких як цитокіни (хемокіни) та молекули адгезії [2, 3], а також збільшення активності мікроглії [4–6]. Кожен з цих шляхів пов’язаний з патогенезом діабетичної ретинопатії (ДРП) та діабетичного макулярного набряку (ДМН) [4]. При цьому ДМН може виникати на будь-якій стадії ДРП [7]. Можна сказати, що через особливості анатомічної будови сітківки ока неспецифічні запальні процеси, пов’язані з цукровим діабетом (ЦД), досягають вищої точки саме в очному дні [8]. 
Системні і локальні запальні ускладнення, сприяючи ушкодженню сітківки ока, можуть мати різні ефекти [9]. Так, системні прозапальні цитокіни, як правило, мають низьку активність і виробляються вісцеральною жировою тканиною та макрофагами, які проникають у жирову тканину у стані резистентності до інсуліну при ожирінні та ЦД 2-го типу [10]. Навпаки, локальні прозапальні цитокіни утворюються пігментним епітелієм сітківки та гліальними клітинами [9]. 
Загальні комплекси запальних факторів, зокрема інтерлейкін-6 (interleukin-6 — IL-6), IL-8, фактор росту ендотелію судин (vascular endothelial growth factor — VEGF), фактор некрозу пухлини α (tumor necrosis factor α — TNF-α) та моноцитарний хемоатрактантний білок-1 (monocyte chemoattractant protein 1 — MCP-1) мають підвищену регуляцію як у системному, так і в локальному середовищі у пацієнтів з діабетичним ушкодженням сітківки [9], P-селектин і молекула адгезії судинного ендотелію 1-го типу сприяють адгезії лейкоцитів до ендотеліальних клітин, що є першим кроком до пошкодження ендотелію, спричиняє руйнування ендотеліальної стінки та витікання рідини. IL-8 активує нейтрофіли і Т-лімфоцити і сприяє ангіогенезу, тоді як IL-6 збільшує продукцію VEGF. VEGF чинить неоваскуляризацію сітківки, стимулює лейкостаз, підвищує проникність судин та бере таким чином участь у порушенні функції гематоретинального бар’єру (ГРБ). MCP-1 індукує рекрутмент (вербування) та активацію лейкоцитів. Ангіопоетин-2 сприяє ушкодженню ГБР та сенсибілізації ендотеліальних клітин до TNF-α, який також сприяє біосинтезу молекули клітинної адгезії (inter-cellular adhesion molecule 1 — ICAM-1, також CD54 (cluster of differentiation 54 — кластер диференціювання 54)) і розщепленню ГРБ [9, 11, 12]. 
Одним із локальних медіаторів запалення є молекули міжклітинної адгезії, зокрема їх розчинна (плазмова) форма sICAM-1. На жаль, на сьогодні оцінка рівнів розчинних молекул sICAM-1 сироватки крові у хворих із ДРП обмежена кількістю опублікованих даних [13].
ICAM-1 присутня в низькій концентрації на мембранах лейкоцитів і ендотеліальних клітин. При стимуляції цитокінами, особливо IL-1 і TNF-α, експресія ICAM-1 на цитоплазматичній мембрані різко збільшується. ICAM-1 є лігандом рецептора інтегрину LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen 1), що виявляється на лейкоцитах, які після рекрутування активуються, зв’язуються з ендотелієм за допомогою комплексу ICAM-1/LFA-1 і проникають до ділянки запалення [14].
Так, ICAM-1- і CD18-опосередкована адгезія лейкоцитів збільшується в сітківці судинної мережі мишей з тривалим ЦД або за експериментальної гіпергалактоземії і пояснює багато важливих уражень гематоретинального бар’єра за ДРП [15]. Адгезія лейкоцитів до васкулярного ендотелію за ЦД може сприяти ендотеліальному апоптозу через механізм активації трансмембранного ліганду CD95 (Fas/APO-1)L, у результаті чого відбувається руйнування ГРБ, що є однією із основних ознак ДРП та ДМН. 
Інгібування адгезії лейкоцитів запобігає втраті перицитів, які зазвичай не перебувають в безпосередньому контакті з адгезивними лейкоцитами в судинній мережі. Зменшена експресія ICAM-1 або інтегрину β (CD18) лейкоцитів значно пригнічує утворення безклітинних капілярів в експериментальних моделях ДРП. Автори вважають, що безклітинні капіляри є кінцевим продуктом хронічного, рецидивуючого лейкоцитарного пошкодження судинної мережі. Причому ураження виникають вже на початку розвитку ЦД унаслідок досягнення реплікативного старіння судинних клітин [15]. 
За власними даними, у пацієнтів із ЦД 2-го типу та ДМН виявлено вірогідне зменшення середнього значення sICAM-1 для групи ДМН 0-ї стадії порівняно з умовно об’єднаною (ДМН 1 — ДМН 3) групою хворих. У хворих на ЦД 2-го типу та ДМН вірогідно зменшуються шанси наявності не низького значення (значення понад QI) товщини area thickness макули із збільшенням рівня sICAM-1 на кожен 1 нг/мл. Зв’язок концентрації sICAM-1 із товщиною area thickness макули має середній ступінь вираженості. Також у хворих на ЦД 2-го типу та ДМН вірогідно зменшуються шанси наявності не низького значення (значення понад QI) volume macula із збільшенням рівня sICAM-1 на кожен 1 нг/мл. Зв’язок концентрації sICAM-1 із volume macula має середній ступінь вираженості [16, 17]. 
Механізми, які можуть нести відповідальність за пошкодження ГРБ, включають опосередковане лейкоцитами пряме ураження і загибель ендотеліальних клітин, пошкодження перицитів, відкриття герметичних сполук, вивільнення факторів проникності, таких як VEGF, що можуть безпосередньо впливати на щільні сполуки і фенестрування ендотеліального бар’єра. За даними низки авторів, вищі рівні sICAM-1, VEGF, IL-6 визначаються в склоподібному тілі пацієнтів з ЦД при дифузному клінічно значущому ДМН порівняно з контролем. Їх рівні корелюють з тяжкістю ДРП, ступенем ангіографічної флуоресценції і товщиною central fovea [18–20].
В одному із клінічних досліджень вимірювали рівні sICAM-1, VEGF, розчинного рецептора VEGF-2 (sVEGFR-2), MCP-1 і пентраксину 3 (PTX3) склоподібної рідини у 36 пацієнтів з ДМН. Макулярний набряк досліджували за допомогою оптичної когерентної томографії. Рівні sICAM-1, VEGF, sVEGFR-2, MCP-1 і PTX3 у склоподібній рідині були значно вищими у пацієнтів з ДМН, ніж у контролі. Спостерігалась вірогідна кореляція між рівнем sVEGFR-2 склоподібної рідини і рівнями sICAM-1, MCP-1 і PTX3. Результати свідчать про те, що запальні фактори можуть індукувати збільшення проникності судин і порушувати ГРБ у пацієнтів з ДМН [21].
H. Funatsu і співавт. досліджували зв’язок судинного ендотеліального фактора росту sICAM-1 або VEGF з ДMН. Було проведено ретроспективне дослідження випадків у 33 пацієнтів, які мали ДМН, та у 13 пацієнтів з недіабетичною хворобою очей (контрольна група). Зразки склоподібної рідини були отримані під час вітреоретинальної хірургії, а рівні VEGF і sICAM-1 у склоподібній рідині вимірювалися методом ІФА. Було виявлено, що рівні sICAM-1 і VEGF у склоподібній рідині були значно вищими у пацієнтів з ДМН, ніж у контрольних пацієнтів. Рівень sICAM-1 склоподібного тіла вірогідно корелював з рівнем VEGF [19].
За даними N. Dong і співавт., саме ICAM-1, IL-6 та MCP-1 відіграють головні ролі у формуванні та розвитку ДМН, як і VEGF [22]. Виявлено, що зниження цих запальних цитокінів зменшує фовеальну товщину та знижує ДМН [12]. 
Запалення ініціює як нервову, так і судинну дисфункцію, що сприяє розвитку ДМН. У васкулярному компоненті сітківки адгезія лейкоцитів до ендотеліальних клітин у ретинальній судинній системі, ушкодження замикаючих зон між клітинами, загибель пігментних ендотеліальних клітин сітківки та загибель перицитів відіграють важливу роль у пошкодженні судин та розвитку ДМН [23]. 
Існують три основні стадії мікросудинних змін, що виникають унаслідок неспецифічного запалення: 
1. Розширення капілярів та збільшення кровотоку. 
2. Мікросудинні структурні зміни та просочування білків плазми крові з кровотоку. 
3. Трансміграція лейкоцитів через ендотелій і накопичення в місці пошкодження [11]. 
Судинна дисфункція при ДРП та ДМН обумовлена в першу чергу лейкостазом, в основі якого лежить вербування та адгезія лейкоцитів до судинної системи сітківки. Лейкостаз — це перший крок у послідовності подій адгезії та активації, що призводять до просочування лейкоцитів через ендотелій [9]. Лейкоцити, які беруть участь у лейкостазі, викликають проникність судин шляхом вивільнення цитокінів, включаючи VEGF і TNF-α, сприяють ушкодженню ендотеліального з’єднання білків, підвищуючи рівні реактивних оксидативних речовин, та викликають загибель перицитів та астроцитів, що оточують ендотеліальні клітини [9, 24]. 
Крім того, накопичення лейкоцитів призводить до судинної оклюзії та подальшої травматизації тканини [25]. Наступні після лейкостазу зміни цілісності зв’язків та замикаючих зон білків порушують єдність моношару ендотеліальних клітин. Це пошкодження внутрішнього ГРБ призводить до судинної проникності і просочування лейкоцитів та медіаторів запалення в екстраваскулярний простір сітківки. Крім того, загибель перицитів та астроцитів, що оточують ендотелій, призводить до подальшого розщеплення ГБР та ще більш вираженого просочування рідини через судини [9, 26]. 
Таким чином, існуючі дані щодо головних аспектів патогенезу ДМН свідчать про те, що запалення є важливим чинником процесів, які лежать в основі розвитку ДМН та ДРП [27]. Але нове розуміння фізіології сітківки ока дозволяє припустити, що патогенез ураження сітківки за ЦД 2-го типу може розглядатися як зміна нейросудинної одиниці сітківки ока. 
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність будь-якого конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці цієї статті. 
Інформація про фінансування. Робота є частиною наукової теми «Роль гормональних та метаболічних предикторів у діабетичній ретинопатії» (номер держреєстрації 0119U001420, 2018–2020). Установою фінансування роботи є МОЗ України.
Особистий внесок авторів у роботу над статтею. Кирилюк М.Л. — ідея, корекція тексту; Сук С.А. — написання огляду, виконання власних досліджень.
 
Отримано/Received 11.03.2022
Рецензовано/Revised 02.04.2022
Прийнято до друку/Accepted 03.05.2022

Список литературы

  1. Oliveira M.I.A., de Souza E.M., de Oliveira Pedrosa F., Réa R.R., da Silva Couto Alves A., Picheth G., de Moraes Rego F.G. RAGE receptor and its soluble isoforms in diabetes mellitus complications. J. Bras. Patol. Med. Lab. 2013. 49(2). 97-108. https://doi.org/10.1590/S1676-24442013000200004.
  2. Afarid M., Attarzadeh A., Farvardin M., Ashraf H. The Association of Serum Leptin Level and Anthropometric Measures With the Severity of Diabetic Retinopathy in Type 2 Diabetes Mellitus. Med. Hypothesis Discov. Innov. Ophthalmol. 2018. 7(4). 156-162. PMID: 30505866; PMCID: PMC6229673.
  3. Sun Q., Tang L., Zeng Q., Gu M. Assessment for the Correlation Between Diabetic Retinopathy and Metabolic Syndrome: A Cross-Sectional Study. Diabetes Metab. Syndr. Obes. 2021. 14. 1773-1781. doi: 10.2147/DMSO.S265214. 
  4. Safi S.Z., Qvist R., Kumar S., Batumalaie K., Ismail I.S. Molecular mechanisms of diabetic retinopathy, general preventive strategies, and novel therapeutic targets. Biomed. Res. Int. 2014. 2014. 801269. doi: 10.1155/2014/801269. 
  5. Kang Q., Yang C. Oxidative stress and diabetic retinopathy: Molecular mechanisms, pathogenetic role and therapeutic implications. Redox. Biol. 2020. 37. 101799. doi: 10.1016/j.redox.2020.101799. 
  6. Li X., Yu Z.W., Li H.Y., Yuan Y., Gao X.Y., Kuang H.Y. Retinal microglia polarization in diabetic retinopathy. Vis. Neurosci. 2021. 38. E006. doi: 10.1017/S0952523821000031. 
  7. Amoaku W.M., Ghanchi F., Bailey C., Banerjee S., Banerjee S., Downey L., Gale R., et al. Diabetic retinopathy and diabetic macular oedema pathways and management: UK Consensus Working Group. Eye (Lond). 2020. 34(Suppl. 1). 1-51. doi: 10.1038/s41433-020-0961-6. 
  8. Kim E.J., Lin W.V., Rodriguez S.M., Chen A., Loya A., Weng C.Y. Treatment of Diabetic Macular Edema. Curr. Diab. Rep. 2019. 19(9). 68. doi: 10.1007/s11892-019-1188-4.
  9. Rangasamy S., McGuire P.G., Das A. Diabetic retinopathy and inflammation: novel therapeutic targets. Middle East Afr. J. Ophthalmol. 2012. 19(1). 52-59. doi: 10.4103/0974-9233.92116.
  10. Mannino G., Longo A., Gennuso F., Anfuso C.D., Lupo G., Giurdanella G., Giuffrida R., Lo Furno D. Effects of High Glucose Concentration on Pericyte-Like Differentiated Human Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells. Int. J. Mol. Sci. 2021. 22(9). 4604. doi: 10.3390/ijms22094604. 
  11. Loporchio D.F., Tam E.K., Cho J., Chung J., Jun G.R., Xia W., Fiorello M.G., et al. Cytokine Levels in Human Vitreous in Proliferative Diabetic Retinopathy. Cells. 2021. 10(5). 1069. doi: 10.3390/cells10051069. 
  12. Yao Y., Li R., Du J., Long L., Li X., Luo N. Interleukin-6 and Diabetic Retinopathy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Curr. Eye Res. 2019. 44(5). 564-574. doi: 10.1080/02713683.2019.1570274. 
  13. Xie Z., Liang H. Association between diabetic retinopathy in type 2 diabetes and the ICAM-1 rs5498 polymorphism: a meta-analysis of case-control studies. BMC Ophthalmol. 2018. 18(1). 297. doi: 10.1186/s12886-018-0961-5. 
  14. Yang L., Froio R.M., Sciuto T.E., Dvorak A.M., Alon R., Luscinskas F.W. ICAM-1 regulates neutrophil adhesion and transcellular migration of TNF-alpha-activated vascular endothelium under flow. Blood. 2005. 106(2). 584-92. doi: 10.1182/blood-2004-12-4942. 
  15. Wang W., Lo A.C.Y. Diabetic Retinopathy: Pathophysiology and Treatments. Int. J. Mol. Sci. 2018. 19(6). 1816. doi: 10.3390/ijms19061816. 
  16. Suk S.A., Kyryliuk M.L., Rykov S.O. Blood sICAM-1 Levels in Patients with Type 2 Diabetes and Diabetic Macular Edema in Association with Data of Instrumental Fundus Studies. Ophthalmology. Eastern Europe. 2020. 10(1). 65-73. DOI: 10.34883/PI.2020.10.1.007. (in Russian)
  17. Suk S.A., Kyryliuk M.L., Rykov S.O. Blood sICAM-1 levels in type 2 diabetes mellitus patients with various grades of DME. J. Ophthalmol. (Ukraine). 2019. 5. 18-21. http://doi.org/10.31288/oftalmolzh201951821 (in Ukrainian)
  18. Kusuhara S., Fukushima Y., Ogura S., Inoue N., Uemura A. Pathophysiology of Diabetic Retinopathy: The Old and the New. Diabetes Metab. J. 2018. 42(5). 364-376. doi: 10.4093/dmj.2018.0182. 
  19. Funatsu H., Yamashita H., Sakata K., Noma H., Mimura T., Suzuki M., Eguchi S., Hori S. Vitreous levels of vascular endothelial growth factor and intercellular adhesion molecule 1 are related to diabetic macular edema. Ophthalmology. 2005. 112(5). 806-16. doi: 10.1016/j.ophtha.2004.11.045. PMID: 15878060.
  20. Yao Y., Du J., Li R., Zhao L., Luo N., Zhai J.Y., Long L. Association between ICAM-1 level and diabetic retinopathy: a review and meta-analysis. Postgrad. Med. J. 2019. 95(1121). 162-168. doi: 10.1136/postgradmedj-2018-136102. 
  21. Noma H., Mimura T., Yasuda K., Shimura M. Role of inflammation in diabetic macular edema. Ophthalmologica. 2014. 232(3). 127-35. doi: 10.1159/000364955.
  22. Dong N., Xu B., Wang B., Chu L. Study of 27 aqueous humor cytokines in patients with type 2 diabetes with or without retinopathy. Mol. Vis. 2013. 19. 1734-46. PMID: 23922491; PMCID: PMC3733907.
  23. Figueira J., Henriques J., Carneiro Â., Marques-Neves C., Flores R., Castro-Sousa J.P., Meireles A., et al. Guidelines for the Management of Center-Involving Diabetic Macular Edema: Treatment Options and Patient Monitorization. Clin. Ophthalmol. 2021. 15. 3221-3230. doi: 10.2147/OPTH.S318026. 
  24. Browning D.J., Stewart M.W., Lee C. Diabetic macular edema: Evidence-based management. Indian J. Ophthalmol. 2018. 66(12). 1736-1750. doi: 10.4103/ijo.IJO_1240_18. 
  25. Tan G.S., Cheung N., Simó R., Cheung G.C., Wong T.Y. Diabetic macular oedema. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017. 5(2). 143-155. doi: 10.1016/S2213-8587(16)30052-3. 
  26. Suvas P., Liu L., Rao P., Steinle J.J., Suvas S. Systemic alterations in leukocyte subsets and the protective role of NKT cells in the mouse model of diabetic retinopathy. Exp. Eye Res. 2020. 200. 108203. doi: 10.1016/j.exer.2020.108203. 
  27. Kyryliuk M., Іshchenko V. Pathogenesis of diabetic retinopathy: a literature review. International Journal оf Endocrinology (Ukraine). 2019. 15(7). 567-575. https://doi.org/10.22141/2224-0721.15.7.2019.186061

Вернуться к номеру