Международный эндокринологический журнал Том 18, №3, 2022

Синдром Ларона: клініка, діагностика (клінічний випадок)

Авторы: Ляшук П.М. (1), Ляшук Р.П. (1), Станкова Н.І. (2), Кудіна М.Б. (2)
(1) — Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці, Україна
(2) — Чернівецький обласний ендокринологічний центр, м. Чернівці, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Поєднання нормального/високого рівня соматотропного гормону (СТГ) з низьким рівнем інсуліноподібного фактора росту-1 (ІФР-1) характерно для порушення рецепторної чутливості до СТГ — рідкісного генетично детермінованого синдрому, описаного ізраїльським клініцистом Z. Laron. Крім відносного дефіциту СТГ, на відміну від гіпофізарного нанізму, інші функції гіпофіза не змінені. На тлі різкого відставання в рості з раннього віку, іноді з внутрішньоутробного періоду, у дітей зберігаються нормальні пропорції тіла. Описано випадок рідкісної ендокринопатії — генетично детермінований синдром Ларона. Розглянуті етіологія, патогенез, особливості клінічного перебігу захворювання та перспективи лікувального підходу. Подано клінічні ознаки основних форм затримки росту та клінічний випадок. Діагноз синдрому Ларона встановлений на підставі низькорослості за відсутності проявів інших ендокринопатій, низького рівня ІФР-1 при нормальному референтному значенні СТГ крові та відсутності ефекту від лікування препаратом гормону росту. Пацієнтка потребує подальшого спостереження ендокринолога до періоду старту пубертату і за необхідності (у випадку формування комплексу неповноцінності) — психологічної корекції. Надані загальні рекомендації щодо повноцінності раціону харчування, режиму сну, фізичної активності та лікувальної фізкультури. Призначено полівітаміни. Обнадійливими є спроби застосування генно-інженерних препаратів ІФР-1. Сімейному лікарю та практикуючому ендокринологу при проведенні диференційної діагностики між основними формами затримки росту і низькорослості слід призначити гормональні дослідження крові та візуалізаційні методи обстеження відповідно до попереднього орієнтовного діагнозу за клінічними даними.

The combination of normal/high levels of somatotropic hormone with low levels of insulin-like growth factor-1 is characteristic of impaired receptor sensitivity to somatotropic hormone, a rare genetically determined syndrome described by Israeli clinician Z. Laron. In addition to the relative deficiency of somatotropic hormone, in contrast to pituitary dwarfism, other functions of the pituitary gland are not changed. Against the background of a sharp lag in growth from an early age, sometimes from the fetal period, children retain normal body proportions. The case of rare endocrinopathy — genetically determined Laron’s syndrome is described. Ethiopathogenesis, features of clinical course of disease and prospects of therapeutic approach are considered. The clinical signs of the main forms of growth retardation are presented. The diagnosis of Laron’s syndrome is made on the basis of short stature in the absence of other endocrinopathies, low levels of insulin-like growth factor-1 with a normal reference value of somatotropic hormone and no effect of treatment with somatotropic hormone. The patient needs further observation by an endocrinologist before the onset of puberty and, if necessary (in the case of the formation of inferiority complex), іn psychological correction. General recommendations on the completeness of the diet, sleep, physical activity and physical therapy are given. Prescribed multivitamins. Attempts to use insulin-like growth factor-1 genetically engineered drugs are encouraging. When making a differential diagnosis between the main forms of growth retardation and stunted growth, the family physician and endocrinologist should be prescribed hormonal blood tests and imaging methods according to the previous indicative diagnosis according to clinical data.

Ключевые слова

синдром Ларона; низькорослість; гормон росту; інсуліноподібний фактор росту; клініка; діагноз

Laron’s syndrome; low growth; growth hormone; insulin-like growth factor; clinic; diagnosis

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.18.3.2022.1169

Вступ

На низькорослість страждають близько 2–2,5 % населення. Затримкою росту супроводжується низка ендокринних, соматичних і хромосомних захворювань, унаслідок чого виникають труднощі в роботі лікаря практичної медицини щодо розпізнавання генезу низькорослості та призначення адекватного лікування. Нормальний рівень секреції соматотропного гормону (СТГ) та зниження інсуліноподібного фактора росту-1 (ІФР-1, соматомедину С, тканинного посередника СТГ) свідчать про відносну соматотропну недостатність. При цьому спостерігається також недостатній синтез тирео-, гонадо- і кортикотропіну [1].

Поєднання нормального/високого рівня СТГ з низьким рівнем ІФР-1 характерно для порушення рецепторної чутливості до СТГ — рідкісного генетично детермінованого синдрому, описаного ізраїльським клініцистом Z. Laron [2]. Крім відносного дефіциту СТГ, на відміну від гіпофізарного нанізму, інші функції гіпофіза не змінені. На тлі різкого відставання в рості з раннього віку, іноді з внутрішньоутробного періоду, у дітей зберігаються нормальні пропорції тіла.

A.A. Kowarski і співавт. описали синдром біологічно неактивного гормону росту (БНГР) — ізольовану соматотропну недостатність (класичний варіант) [3]. Інший тип БНГР (гормононечутливий) є мутагенним гормоном росту, що розвивається в результаті гетерозиготної R77С мутації СТГ, яка призводить до порушення у молекулі СТГ із заміною в кодоні 77 нуклеотидної основи цистеїну на аргінін, що суттєво знижує біологічну активність СТГ. Цей мутантний гормон має домінантно негативну дію, при цьому призначення терапії гормоном росту не сприяє підвищенню рівня ІФР-1 і не призводить до терапевтичного ефекту [3–6].

Опис клінічного випадку

Хвора П., 12 років, батьки звернулися зі скаргою на відставання в рості доньки із перших років життя, яке з віком наростало. Народилася у строк, від першої нормальної вагітності. Довжина тіла — 49 см, маса тіла — 3100 г, перебувала на грудному вигодовуванні. Прорізування зубів запізніле, травм, операцій у дитини не було. Успішно закінчила 5 класів. Батьки середнього росту. Застосування препарату генно-інженерного гормону росту людини ефекту не дало (за рік дівчинка підросла лише на 3 см).

Об’єктивно. Зріст 118 см, маса тіла — 34 кг. Статура пропорційна, обличчя лялькове, виступаюче чоло, голубі склери. Терапевтичний статус без змін. Щитоподібна залоза не пальпується. Неврологічний статус не порушений. Психомоторний розвиток відповідає віку. Кістково-м’язова система в нормі. Зони росту відкриті (за даними рентгенографії кисті).

Загальні і біохімічні дослідження в межах референтних значень. Уміст гормонів у сироватці крові: ТТГ — 1,1 мМО/дл (норма 0,4–4,2), вільний тироксин — 0,89 нг/дл (норма 0,70–1,48), адренокортикотропний гормон — 10,2 нг/мл (норма 7–69), кортизол — 10,5 нмоль/л (норма 6,2–19,4), фолітропін — 3,85 мМО/мл (норма 3,85–8,78), лютропін — 2,0 мМО/мл (норма 2,39–6,6), СТГ — 7,1 нг/мл (норма 0,06–6,88), ІФР-1 — 11,9 нг/мл (норма 49–171).

Діагноз синдрому Ларона встановлений на підставі низькорослості за відсутності проявів інших ендокринопатій, низького рівня ІФР-1 при нормальному референтному значенні СТГ крові та відсутності ефекту від лікування препаратом гормону росту.

Пацієнтка потребує подальшого спостереження ендокринолога до періоду старту пубертату і за необхідності (у випадку формування комплексу неповноцінності) — психологічної корекції. Надані загальні рекомендації відносно повноцінності раціону харчування, режиму сну, фізичної активності та лікувальної фізкультури. Призначено полівітаміни. Обнадійливими є спроби застосування генно-інженерних препаратів ІФР-1 [1].

Коротко зупинимося лише на клінічній симптоматиці основних форм затримки росту. Карликовим вважається ріст у чоловіків нижче ніж 130 см, у жінок — нижче ніж 120 см [7].

Гіпофізарний нанізм діагностується з 3–4-річного віку. Запідозрити захворювання у дітей можна тоді, коли затримка росту становить не менше 25–30 % від середнього росту, притаманного для даної вікової групи. Крім зниженої продукції СТГ, трапляється недостатній синтез тирео-, гонадо- і кортикотропіну. Будова тіла пропорційна. Шкіра в дитинстві тонка й ніжна, у дорослих бліда, зморшкувата, з жовтяничним відтінком, м’язова система розвинена слабо. Голова кругла, обличчя широке, нижня щелепа недорозвинена (лялькове обличчя). Голос високий, волосся тонке, рідке, прорізування зубів запізнюється. Статеві органи недорозвинені, вторинні статеві ознаки відсутні. У жінок — первинна аменорея. Хворі, як правило, неплідні. Інтелект у хворих збережений, але вони швидко стомлюються, відзначається емоційний інфантилізм.

Церебральний (гіпоталамічний) нанізм. Затримка росту проявляється в перші місяці життя. Будова тіла непропорційна, характерні різні аномалії розвитку: мікроцефалія, гідроцефалія, відставання у психічному розвитку.

Тиреогенний нанізм проявляє себе затримкою фізичного та статевого розвитку, розумової діяльності. Шкіра суха і бліда, пастозна, холодна на дотик. Обличчя амімічне, очні щілини звужені, збільшується язик, пізно прорізуються зуби, пізно закривається тім’ячко.

Соматогенний нанізм. Провідною в клініці є картина захворювання, яке призвело до низькорослості. Будова тіла пропорційна, грацильна. Діти худі, бліді. Запізнюється статевий розвиток.

Синдром Шерешевського — Тернера характеризується низькорослістю в дівчаток, короткою шиєю (часто з крилоподібними складками), інтерсексуальною будовою тіла, відсутністю внутрішніх статевих органів і вторинних статевих ознак. Каріотип — 45ХО або 45 ХО/46 ХХ. Це найчастіша причина низькорослості у жінок [8].

Нами описані випадки синдрому Нунен (у жінки та чоловіка), клінічні прояви яких нагадували синдром Шерешевського — Тернера, але порушень розвитку внутрішніх і зовнішніх статевих органів не виявлено, каріотип нормальний [9, 10].

Хондродистрофія має такі характерні ознаки: непропорційна затримка росту через вкорочення кінцівок, особливо їх проксимальних відділів (плечі, стегна); стовщені короткі пальці; виражений поперековий лордоз; велика голова з виступаючими лобними горбами; широке перенісся; сідлоподібний ніс. Розумовий та статевий розвиток нормальні.

Конституційна затримка росту (ідіопатична низькорослість) — найчастіша патологія (переважно у хлопчиків), характеризується пропорційною затримкою росту. Рівень СТГ крові в нормі. Часто один з батьків мав низький ріст у ранньому віці та запізнілий статевий розвиток. Ідіопатична низькорослість діагностується набагато частіше, ніж дефіцит СТГ. Етіологія невідома (дискутуються молекулярні поломки на різних рівнях системи СТГ — ІФР-1). Можливе поєднання із затримкою пубертату.

У дiагностицi багатьох синдромiв первинного порушення росту й генно-хромосомної патологiї не останнє мiсце, а iнколи i головне посідає типовий фенотип хворого. При народженнi бiльшiсть дiтей, хворих на синдром БНГР, мали ознаки внутрiшньоутробної затримки розвитку, що проявлялося бiльшою мiрою низькими показниками росту, нiж маси тiла. У подальшому на тлi рiзкого вiдставання в ростi, затримки швидкостi зросту й кiсткового дозрiвання в дiтей зберiгалися нормальнi пропорцiї тiла щодо вiкових показникiв. У бiльшостi дiтей спостерiгаються такi особливi риси обличчя, як виступаюче чоло й сiдлоподiбний нiс, гiпоплазiя нижньої щелепи, у багатьох дiтей вiдзначалися вiдстовбурченi вуха. Яскравiсть проявiв фенотипу мала пряму залежнiсть вiд ступеня гормональних вiдхилень, особливо недостатностi IФР-1. Оскiльки визначення конкретної мутацiї для пiдтвердження синдрому БНГР не є iнформативним, бажано проводити секвенування гена гормону росту, але це малодоступно для бiльшостi нашого населення [11]. Тому рекомендується дотримуватися алгоритму дiагностики низькорослостi за умов зниженого рiвня IФР-1 (рис. 1).

Висновки

1. Однією із рідкісних причин низькорослості може бути генетично детермінований синдром Ларона, зумовлений зниженням секреції інсуліноподібного фактора росту.

2. Сімейному лікарю та практикуючому ендокринологу при проведенні диференційної діагностики між основними формами затримки росту і низькорослості слід призначити гормональні дослідження крові та візуалізаційні методи обстеження відповідно до попереднього орієнтовного діагнозу за клінічними даними.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Отримано/Received 19.04.2022

Рецензовано/Revised 06.05.2022

Прийнято до друку/Accepted 12.05.2022

Список литературы

Kim J.H., Chae H.W., Chin S.O., Ku C.R., Park K.H., Lim D.J., Kim K.J., et al. Diagnosis and Treatment of Growth Hormone Deficiency: A Position Statement from Korean Endocrine Society and Korean Society of Pediatric Endocrinology. Endocrinol. Metab. (Seoul). 2020. 35(2). 272-287. doi: 10.3803/EnM.2020.35.2.272.
Laron Z. Laron syndrome (primary growth hormone resistance or insensitivity): the personal experience 1958-2003. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. 89(3). 1031-44. doi: 10.1210/jc.2003-031033. PMID: 15001582.
Kowarski A.A., Schneider J., Ben-Galim E., Weldon V.V., Daughaday W.H. Growth failure with normal serum RIA-GH and low somatomedin activity: somatomedin restoration and growth acceleration after exogenous GH. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1978. 47(2). 461-4. doi: 10.1210/jcem-47-2-461. PMID: 263308.
Walenkamp M.J., Wit J.M. Genetic disorders in the growth hormone — Insulin-like growth factor-I axis. Horm. Res. 2006. 66(5). 221-30. doi: 10.1159/000095161. PMID: 16917171.
Takahashi Y., Kaji H., Okimura Y., Goji K., Abe H., Chihara K. Brief report: short stature caused by a mutant growth hormone. N. Engl. J. Med. 1996. 334(7). 432-6. doi: 10.1056/NEJM199602153340704.
Kannenberg K., Wittekindt N.E., Tippmann S., Wolburg H., Ranke M.B., Binder G. Mutant and misfolded human growth hormone is rapidly degraded through the proteasomal degradation pathway in a cellular model for isolated growth hormone deficiency type II. J. Neuroendocrinol. 2007. 19(11). 882-90. doi: 10.1111/j.1365-2826.2007.01602.x. PMID: 17927666.
Hage C., Gan H.W., Ibba A., Patti G., Dattani M., Loche S., Maghnie M., Salvatori R. Advances in differential diagnosis and management of growth hormone deficiency in children. Nat. Rev. Endocrinol. 2021. 17(10). 608-624. doi: 10.1038/s41574-021-00539-5.
Liashuk P.M., Stankova N.I., Glugovska S.V., Lenkovska G.S. Congenital violations of sexual differentiation. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2013. 6(54). 112. (in Ukrainian)
Liashuk P.M., Stankova N.I., Pashkovska N.V., Kryvych L.S. Nunen syndrome: a case study. Clinical and Experiment Pathology. 2011. 3(57). 156-7. (in Ukrainian)
Liashuk P.M., Stankova N.O., Ilyushina A.A., Lyashuk R.P. Male Nunen syndrome. Clinical and Experiment Pathology. 2013. 1(43). 211. (in Ukrainian)
Sprynchuk N.A., Dosenko V.E. Role of determination of mutation D112G in the diagnosis of patients with syndrome of biologically inactive growth hormone among children in Ukraine. Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine. Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine. 2016. 3. 107-112. http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/99072. (in Ukrainian)