Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 18, №4, 2022

Вернуться к номеру

Продукт метаболічної активності кишкового мікробіому триметиламін-N-оксид (ТМАО) — біомаркер прогресування атеросклерозу й серцево-судинних ускладнень у хворих на цукровий діабет 2-го типу

Продукт метаболічної активності кишкового мікробіому триметиламін-N-оксид (ТМАО) — біомаркер прогресування атеросклерозу й серцево-судинних ускладнень у хворих на цукровий діабет 2-го типу

Авторы: Шишкань-Шишова К.О., Зінич О.В.
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Проаналізовані дані літератури про значення кишкової мікробіоти як ендокринного органа — продуцента біологічно активних метаболітів, які виконують ключові функції для підтримки метаболічного гомеостазу всього організму, зокрема стану серцево-судинної системи. Клінічними та експериментальними дослідженнями з використанням метаболомічного підходу встановлено, що розвиток атеросклеротичних серцево-судинних захворювань часто асоціюється з підвищеним рівнем одного з мікробіальних метаболітів — триметиламін-N-оксиду (ТМАО). ТМАО може бути чутливим прогностичним біомаркером розвитку ускладнень цукрового діабету 2-го типу (ЦД2), зокрема атеросклерозу та серцево-судинних захворювань. Попередником ТМАО є триметиламін (ТМА), утворюваний кишковими бактеріями з харчового фосфатидил­холіну та L-карнітину. У печінці триметиламін перетворюється на триметиламін-N-оксид під впливом печінкової флавінмонооксигенази 3. До механізмів проатерогенного ефекту підвищених рівнів ТМАО належать вплив на метаболізм жовчних кислот і холестерину, гіперактивація тромбоцитів, стимуляція запальних процесів та оксидативного стресу, що викликає ендотеліальну дисфункцію, кальцифікацію судин, сприяє піноутворенню макрофагів, а також індукує стрес ендоплазматичного ретикулуму. Встановлено, що TMAO, за умов хронічного підвищення рівня, може сприяти кардіометаболічним захворюванням. Припускають, що підвищення рівня ТМАО при дисметаболічних станах (ожирінні, ЦД2, атеросклерозі або ішемічній хворобі серця) значною мірою пов’язане з профілем мікробіоти кишечника. Тому регулювання співвідношення кишкових мікроорганізмів або їх здатності до утворення попередника ТМАО — ТМА може бути шляхом до розробки нових засобів профілактики та лікування атеросклерозу та запобігання прогресуванню серцево-судинних ускладнень, у тому числі у хворих на ЦД2. Дослідження продемонстрували, що інгібування різних етапів продукції ТМАО може знизити рівень ТМАО та сприяти лікуванню атеросклерозу та цукрового діабету.

The literature data on the importance of intestinal microbiota as an endocrine organ — producer of biologically active metabolites, which perform key functions to maintain metabolic homeostasis of the whole organism, in particular the condition of the cardiovascular system, are analyzed. Clinical and experimental studies using a metabolomical approach have shown that the development of atherosclerotic CVD is often associated with ele­vated levels of one of the microbial metabolites, trimethylamine N-oxide (TMAO). TMAO may be a sensitive prognostic biomar­ker of complications of type 2 diabetes, including atherosclerosis and cardiovascular disease. The precursor of TMAO is trimethy­lamine (TMA), formed by intestinal bacteria from food phosphatidylcholine and L-carnitine. In the liver, TMA is converted to TMAO under the influence of hepatic flavin monooxygenase 3. The mecha­nisms of the proatherogenic effect of elevated levels of TMAO include effects on bile acid and cholesterol metabolism, platelet hyperactivation, stimulation of inflammatory processes and oxidative stress, induction of endothelial disfunction and endoplasmic reticulum stress. It has been established that TMAO, in conditions of chronic elevation, can contribute to cardiome­tabolic diseases. Elevated le­vels of TMAO in dysmetabolic conditions (obesity, type 2 diabetes, atherosclerosis, or coronary heart disease) have been suggested to be largely associated with the gut microbiota profile. Therefore, regulating the ratio of intestinal microorganisms or their ability to form a precursor of TMAO — TMA, may be a way to develop new tools for the prevention and treatment of atherosclerosis and prevent the progression of cardiovascular complications, including in patients with type 2 diabetes. Studies have shown that inhibiting various stages of TMAO production can reduce TMAO levels and help treat atherosclerosis and diabetes.


Ключевые слова

метаболіти кишкової мікробіоти; триметиламін-N-оксид (ТМАО); механізми атерогенної дії; біомаркер кардіометаболічних ускладнень цукрового діабету 2-го типу; огляд

intestinal microbiota metabolites; trimethyla­mine-N-oxide (TMAO); mechanisms of atherogenic action; biomarker of cardiometabolic complications of type 2 diabetes mellitus; review

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.18.4.2022.1177
Кишковий мікробіом є найбільшою мікроекологічною системою людського організму, яка бере активну участь у підтриманні гомеостазу та енергетичному обміні, тісно взаємодіючи з усіма іншими системами організму: травною, ендокринною, імунною, серцево-судинною, нервовою тощо [1, 2]. Наприклад, коменсальна мікробіота впливає на діяльність імунних клітин у слизовій оболонці кишечника, відіграє значну роль у протидії інвазії екзогенних збудників шляхом безпосереднього пригнічення патогенних бактерій, а також стимулювання імунної системи. Такі продукти мікробного метаболізму, як коротколанцюгові жирні кислоти (КЛЖК), прискорюють метаболізм, ріст та диференціацію кишкових клітин, забезпечують енергією епітеліальні та м’язові клітини кишечника, нирок, серця, мозку, а також беруть участь у ліпогенезі та синтезі гормонів [3, 4]. 
Як відомо, зміни якісного і кількісного складу кишкового мікробіому мають виражений вплив на всі системи організму. Типовим виявом такого впливу є так звані некомунікативні захворювання (НКЗ), які визначаються як група неінфекційних хронічних станів, що призводять до довгострокових наслідків для здоров’я і часто викликають потребу в довготривалому лікуванні та догляді [5]. За даними ВООЗ, ця група хвороб спричиняє до 70 % смертей у світі [6]. До найбільш поширених НКЗ на сьогодні відносять метаболічні захворювання, такі як атеросклероз, ожиріння, цукровий діабет 2-го типу (ЦД2) та серцево-судинні захворювання (ССЗ). 
Згідно з даними Міжнародної діабетичної федерації, станом на 2022 рік у світі зареєстровані близько 537 млн хворих на цукровий діабет, за прогностичними оцінками експертів, до 2045 року кількість людей із даним захворюванням у світі збільшиться до 783 млн, 85–90 % із яких становитимуть особи з ЦД2 [7].
ЦД2 є хронічним метаболічним захворюванням, для якого характерний високий рівень глюкози в крові за умов інсулінорезистентності (ІР) та відносної недостатності інсуліну. Захворювання пов’язане з поступовим розвитком дисфункції β-клітин підшлункової залози та їх нечутливості до інсуліну та підвищеного рівня глюкози, а основним тригером даного захворювання є хронічне запалення, спричинене дисбалансом прозапальних та протизапальних регуляторних факторів у жировій тканині [2, 8]. 
Відомо, що ожиріння є вагомим фактором ризику для розвитку ЦД2, що призводить до ІР. Остання пов’язана зі збільшенням концентрації вільних жирних кислот, що сприяє діабетичній дисліпідемії — одному з основних факторів ризику ССЗ у хворих на ЦД2.

Зміни складу кишкової мікробіоти при дисметаболічних станах

Останнім часом набули надзвичайної актуальності дослідження змін кишкової мікробіоти та їх значення у виникненні НКЗ, зокрема ожиріння, ЦД2, ССЗ [9]. Результати низки досліджень дозволили виявити такі відмінності кишкової мікробіоти між пацієнтами з ЦД2 і здоровими особами, як менша кількість бутират-продукуючих Clostridiales (Roseburia і F.prausnitzii) і більш висока — бутират-непродукуючих Clostridiales та Clostridium clostridioforme [9, 10]; установлено значне зменшення кількості Bifidobacteria, Clostridium та Firmicutes, збільшення Bacteroides [11]. В інших роботах в осіб із ЦД2 відзначали зменшену кількість Verrucomicrobium та збільшення Bacteroides, E.coli та Desulfovibrio [12, 13]. 
За даними досліджень, у пацієнтів з атеросклерозом та ССЗ можуть відзначатися такі зміни складу кишкової мікробіоти, як зменшення кількості Roseburia та Eubacterium, збільшення чисельності Collinsella порівняно із здоровими пацієнтами [14–17]. Крім того, було виявлено, що A.muciniphila покращує бар’єрну функцію кишечника та чинить протиатеросклеротичну дію [18, 19]. 
У пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) спостерігають порушення співвідношення Firmicutes/Bacteroidetes, зменшення чисельності бактерій типу Bacteroidetes та збільшення чисельності бактерій порядку Lactobacillales, збільшення чисельності Enterobacteriaceae та Streptococcus spp. у поєднанні зі зниженням чисельності Bacteroides spp. та F.prausnitzii, який виявляє протизапальну дію [20–22]. Негативну кореляцію між Streptococcus spp. та Bacteroides spp. спостерігали лише в пацієнтів з ІХС, тоді як позитивна кореляція між Bacteroides spp. та Erysipelotrichaceae визначалась лише у здорових осіб. Також відомо, що в пацієнтів із серцевою недостатністю спостерігається збільшення чисельності Ruminococcus, Acinetobacter та Veillonella, а також зменшення кількості Alistipes, Faecalibacterium та Oscillibacter [23].

Молекулярні механізми метаболічних ефектів кишкової мікробіоти

Згідно з даними літератури сьогодення, розглядають три головні механізми, які опосередковують участь мікробіальних метаболітів у патогенезі ЦД2: теорія КЛЖК, теорія жовчних кислот та теорія ендотоксинів.
КЛЖК (ацетат, пропіонат, бутират та ін.) здатні підкислювати середовище в товстій кишці, інгібувати ріст умовно-патогенних бактерій, підтримувати баланс води та електролітів, покращувати перистальтику кишечника. Було продемонстровано, що КЛЖК можуть інгібувати продукцію протизапальних факторів, тому зниження продукції КЛЖК за умов дисбалансу кишкової мікробіоти асоціюється зі зниженням протизапальних властивостей кишкового тракту і виникненням запалення кишечника [2]. Зниження рівня бутирату призводить до зменшення стимуляції секреції підшлункової залози, внаслідок чого знижується рівень глюкагону, інсуліну та чутливості до інсуліну [24]. Високий рівень оцтової кислоти, через активацію парасимпатичної нервової системи, стимулює інсуліносекреторну функцію β-клітин підшлункової залози, що призводить до посилення споживання їжі та розвитку метаболічного синдрому і ЦД2 [25].
Жовчні кислоти є продуктом метаболічного розпаду холестерину в печінці. Як компонент жовчі, вони відіграють важливу роль у поглинанні, транспортуванні та розподілі жиру та жиророзчинних вітамінів. Крім того, жовчні кислоти виступають в ролі сигнальної молекули в регуляції енергетичного обміну та в забезпеченні супресії надмірної проліферації кишкової мікробіоти. Також жовчні кислоти підтримують бар’єрну функцію кишечника, а відтак порушення кишкової мікробіоти призводить до зниження генерування вторинних жовчних кислот, що в подальшому призводить до порушення обміну глюкози та виникнення ЦД2 [26]. 
Ендотоксини є ліпополісахаридним (ЛПС) компонентом зовнішнього шару клітинної стінки грамнегативних бактерій. Дієта з високим умістом жиру призводить до розвитку дисбіозу, зокрема до зниження біфідобактерій і лактобактерій та збільшення грамнегативних бактерій. Проникнення ЛПС через кишковий бар’єр зумовлює виникнення метаболічної ендотоксемії та сприяє запаленню й розвитку ІР [27, 28].

Триметиламін-N-оксид: мікробіальний метаболіт — біомаркер ризику ССЗ

У сучасній літературі активно обговорюється потенційна участь триметиламіну-N-оксиду (TMAO) як сполучної ланки між дієтою, мікробіотою кишечника та ССЗ. Утворений переважно з харчового холіну та карнітину кишковими бактеріями за участю печінкової флавінвмісної монооксигенази (FMO), TMAO за умов хронічного підвищення його рівня може сприяти кардіометаболічним захворюванням (рис. 1).
Проте механізми, що визначають контроль над циркулюючим ТМАО, зараз недостатньо вивчені. Такі чинники, як дієта, вік, маса тіла, статеві гормони, нирковий кліренс, експресія FMO3 та генетичний фон, можуть пояснити лише 25 % дисперсії ТМАО. Припускають, що підвищення рівня ТМАО при дисметаболічних станах (ожирінні, ЦД2, атеросклерозі або ІХС) значною мірою пов’язане з профілем мікробіоти кишечника [29, 30].

Метаболізм ТМАО

У результаті мікробного метаболізму з кишечника харчового фосфатидилхоліну та L-карнітину виробляється триметиламін (ТМА), який потім транспортується до печінки та перетворюється на триметиламін-N-оксид за участю  одного з членів родини печінкових ферментів FMO [17, 31–35] (рис. 2). 
Споживання червоного м’яса та молочних продуктів, багатих холіном, бетаїном, карнітином та триметиллізином, призводить до вироблення триметиламіну певною кишковою мікробіотою [37].
Холін розщеплюється холінтриметиламін-ліазною системою (CutC/D) кишкової флори з утворенням ТМА, фосфатидилхоліну та гліцерофосфорилхоліну. Бетаїн може відновлюватися до ТМА за допомогою бетаїнредуктази. L-карнітин може бути безпосередньо перетворений в TMA через CntA/CntB, отриманий із кишкової флори, а також в γ-бутиробетаїн і бетаїн, а потім перетворюється на TMA через ферментну систему yeaW/yeaX кишкової флори. ТМА може окиснюватися до ТМАО через печінку і кишечник і потрапляти в кровообіг. 
ТMA перетворюється в печінці на TMAO за допомогою ключового ферменту флавінмонооксигенази 3 (FMO3). В експериментальному дослідженні виявлено, що зниження вмісту FMO3 у інсулінорезистентних мишей може зменшувати вироблення TMAO і повністю запобігати розвитку гіперглікемії, гіперліпідемії та атеросклерозу у тварин [32]. Ці дослідження свідчать про те, що шлях TMAO, керований кишковою флорою, тісно пов’язаний із мікробним метаболізмом стеролів і жовчних кислот. Таким чином, ТМАО може стимулювати розвиток атеросклерозу, впливаючи на метаболізм жовчних кислот і холестерину.
Підвищений TMAO може сприяти ССЗ через запалення, окиснювальний стрес, активізацію рецепторів-поглиначів, інгібування зворотного транспорту холестерину (RCT) та серцево-судинну дисфункцію. Однак концентрації, що впливають на запалення, рецептори-поглиначі та RCT (≥ 100 мкМ), досягаються лише при розвиненій серцевій недостатності або хронічній хворобі нирок і значно перевищують рівень патогенності < 1–5 мкМ.
Існують докази того, що ризик ССЗ нечутливий до дисперсії TMAO за межами цих рівнів у всеїдних і вегетаріанців і що основні джерела TMAO є кардіопротекторними. Оцінка наявних даних свідчить про те, що помірне підвищення TMAO (≤ 10 мкМ) є непатогенним наслідком різноманітних факторів ризику (старіння, ожиріння, дисліпідемія, інсулінорезистентність/ЦД, дисфункція нирок), опосередковано відображаючи ризик ССЗ. Тим не менше TMAO може перевищити патогенний поріг за умов ССЗ/ХХН, вторинно сприяючи прогресуванню захворювання. Таким чином, TMAO може відображати ранній ризик ССЗ, забезпечуючи прогностичний біомаркер або вторинну мішень при встановленій хворобі, хоча внесок у ССЗ очікує на підтвердження.

Біомаркери та чинники розвитку ССЗ, пов’язані з мікробіальними метаболітами

Атеросклероз — системне захворювання великих і середніх артерій та одна з провідних причин ССЗ та смертності в усьому світі. Атеросклероз характеризується дисфункцією ендотелію, запаленням судин і накопиченням ліпідів, холестерину, кальцію та клітинного детриту в інтимі судинної стінки, що сприяє утворенню атеросклеротичних бляшок. Це хронічне запальне захворювання включає складні взаємодії між ліпідами, ендотеліальними клітинами судин, імунними клітинами, а також клітинами гладкої мускулатури. Найпоширенішими наслідками атеросклеротичного процесу є гострий коронарний склероз, ІХС та інші серцево-судинні розлади [19, 20, 22]. 
Це зумовлює особливу актуальність розробки чутливих діагностичних біомаркерів для контролю прогресування захворювання та його терапевтичної стратифікації. Дослідження проявів атеросклеротичного захворювання з використанням метаболомічного підходу допомогло ідентифікувати та кількісно оцінити кілька метаболітів, які відіграють вирішальну роль для діагностики та досягнення терапевтичних цілей. Було виявлено, що залежний від кишкової флори низькомолекулярний метаболіт, який циркулює в плазмі крові — ТМАО, є незалежним фактором ризику, який підвищує ризик ІХС. TMAO може посилити процес атерогенезу через новий метаорганізменний метаболічний шлях, зокрема посилюючи запалення судин, погіршуючи функції судин і порушуючи гомеостаз холестерину на різних рівнях [38, 39]. Клінічними та експериментальними дослідженнями доведено, що рівні кишкових мікробних метаболітів фосфатидилхоліну та TMAO, попередниками яких є споріднені молекули (L-карнітин та γ-бутиробетаїн), пов’язані з ризиком ССЗ [40–42]. Вищий рівень TMAO у плазмі корелював із розвитком атеросклерозу та розміром ділянки атеросклеротичної бляшки [43, 44]. Іншим попередником TMAO, який також може синтезуватись бактеріями, є бетаїн. Бетаїн головним чином діє як осмоліт, тобто захищає клітини та білки від осмотичного стресу. 
Клінічні дослідження висвітлили зв’язок між концентрацією ТМАО в плазмі та ризиком смерті, інфаркту міокарда (ІМ) та інсульту в пацієнтів зі стабільною ІХС або гострим коронарним синдромом. Клінічні і популяційні дослідження демонструють, що чим вища концентрація TMAO у плазмі, тим більша ймовірність тяжких серцево-судинних та цереброваскулярних подій [43, 45–49].
Наприклад, дослідження концентрації ТМАО та його попередників серед 1726 пацієнтів з функціональною ішемічною хворобою серця (фІХС) продемонструвало, що рівні бетаїну, холіну і карнітину проявляли значну асоціацію з фІХС, але мали обмежену діагностичну цінність. TMAO був сильним предиктором смерті від всіх причин і ССЗ протягом 5-річного спостереження в пацієнтів із підозрою на фІХС. У прогностичних аналізах ТМАО, холін і карнітин залишались значущими предикторами смерті та ССЗ після проведення корекції функції нирок [37].
Інше дослідження, проведене в Таїланді, включило 134 пацієнтів із субклінічним ураженням міокарда, у яких оцінювали рівень ТМАО та високочутливого серцевого тропоніну T (hs-cTnT) (специфічного біомаркера ураження міокарда при ІМ та коронарному синдромі) в плазмі крові. Виявлено, що пацієнти похилого віку та пацієнти з ЦД або артеріальною гіпертензією частіше мали підвищені рівні TMAO, які були значно більшими в пацієнтів із субклінічним ураженням міокарда і значимо корелювали з показниками hs-cTnT, навіть після коригування традиційних факторів ризику ССЗ. Це дослідження продемонструвало, що рівень TMAO у плазмі був незалежним предиктором субклінічного ураження міокарда в цій популяції [50].

Молекулярні механізми атерогенних ефектів ТМАО

Ідентифікована низка механізмів, за допомогою яких TMAO сприяє розвитку атерогенезу, наприклад пригнічення реверсивного транспорту холестерину, блокування шляхів синтезу і трансмембранного транспорту жовчних кислот, надмірна активація тромбоцитів [19].
Судинна дисфункція: TMAO сприяє окиснювальному стресу та запаленню в ендотеліальних клітинах. 
Як відомо, ендотеліальні клітини відіграють центральну роль у підтримці гомеостазу функції кровоносних судин [51]. Патофізіологічною основою ендотеліальної дисфункції є модуляція ендотеліальної синтази оксиду азоту та активація ендотелію після стимуляції медіаторами запалення, такими як окиснені ліпопротеїни та цитокіни. У дослідженнях продемонстровано, що TMAO може сприяти активації сигнального шляху запалення через активацію інфламасомного NOD-подібного рецепторного білка 3 (Nlrp3), що призводить до посилення окисного стресу і, у свою чергу, розвитку ендотеліальної дисфункції [52]. 
TMAO впливає не лише на класичні запальні сигнальні шляхи та інфламасоми, але й на імунні цитокіни. Експерименти in vivo та in vitro підтвердили, що TMAO може викликати запалення ендотеліальних клітин, і подібні результати можна спостерігати в людей. В експериментах на мишах виявлено, що збільшення циркулюючого TMAO знижує секрецію IL-10 і спричиняє запалення судин, сприяючи ендотеліальній дисфункції. Таким чином, накопичення TMAO не тільки посилює окиснювальний стрес і пошкодження ендотеліальних клітин та їх проникність, але й призводить до збільшення експресії ендотеліальної NOS, тим самим посилюючи прогресування захворювання [53, 54].
Судинна кальцифікація (СК) — це явище дисемінованого відкладення мінерального вмісту в медіальному шарі артерій. СК вважається активним остеогенним процесом, подібним до утворення остеобластів, вона включає стадії остеогенної диференціації, дозрівання матриксу та мінералізації матриксу [55]. Існує припущення, що ТМАО сприяє остеогенній диференціації гладком’язових клітин та кальцифікації судин через активування інфламасоми Nlrp3 і сигнального шляху. Крім того, дослідження in vitro виявило, що TMAO може посилювати сигнальний шлях NF-κB, стимулювати адипогенну диференціацію та інгібувати остеогенну диференціацію мезенхімальних стовбурових клітин кісткового мозку [56].
Піноутворення макрофагів: TMAO сприяє перетворенню макрофагів у пінисті клітини.
Макрофаги відіграють вирішальну роль у розвитку атеросклерозу, центральною ознакою якого є проникнення макрофагів у судинну стінку та їх трансформація в пінисті клітини через неконтрольоване накопичення ліпопротеїнів [57]. ТМАО може впливати на розвиток та прогресування атеросклерозу шляхом активізації рецепторів-поглиначів, таких як кластер диференціювання 36 (CD36) і рецептор-поглинач класу A типу 1 (SR-A1) [43]. TMAO, подібно до окиснених ліпопротеїнів низької щільності (oxLDL), може сприяти диференціації моноцитів у макрофаги, які поглинають oxLDL і перетворюються на пінисті клітини [58]. 
У відповідь на подразники навколишнього середовища макрофаги можуть бути активовані на декілька підтипів, включаючи два протилежних фенотипових стани з прозапальними М1 і протизапальними М2 клітинами. TMAO індукує поляризацію M1 макрофагів шляхом зв’язування нуклеотидів з білком 3 рецептора, подібним до домену олігомеризації (Nlrp3), що посилює реакцію трансплантата проти організму. Таким чином, ТМАО посилює утворення атеросклеротичних бляшок, стимулюючи запальну імунну відповідь макрофагів та їх перехід в пінисті клітини.

Стрес ендоплазматичного ретикулуму

Ендоплазматичний ретикулум (EР), поєднаний із зовнішньою мембраною ядерної оболонки, відіграє ключову роль як центральна еукаріотична мембранна органела і відповідає за синтез, згортання та дозрівання мембранних і секретованих білків, біосинтез ліпідів і зберігання кальцію. Стрес ЕР — це стан, що відіграє важливу роль у розвитку різних ССЗ, при цьому накопичення розгорнутих/неправильно згорнутих білків пов’язано з розладами ЕР, викликаними різними фізіологічними та патологічними станами [59]. 
Виявлено, що TMAO у фізіологічних концентраціях захищає структурні та функціональні білки клітин від пошкодження денатуруючими агентами, такими як високий осмотичний тиск, гідростатичний тиск, хлорид натрію, сечовина або висока температура. Зокрема, TMAO діє як хімічний молекулярний шаперон, виявляє захисну дію на пацієнтів з астмою на ранніх стадіях, зменшуючи експресію гомологічного білка C/EBP (CHOP) [60]. 
TMAO може викликати дефекти синаптичної пластичності через сигнальний шлях PERK (protein kinase-like ER kinase), опосередкований стресом ЕР. У дослідженні in vitro виявлено, що TMAO індукує остеогенні реакції в інтерстиціальних клітинах аортального клапана людини через EР-мітохондріальний стрес і посилює ураження аортального клапана [61]. Отже, стрес ЕР посилює прогресування атеросклерозу, оскільки TMAO може селективно зв’язуватися з рецептором PERK. Існує припущення, що TMAO може посилити утворення атеросклеротичної бляшки, активуючи шлях PERK і активуючи стрес ЕР.
Тромбоутворення: TMAO сприяє реактивності тромбоцитів.
Активація, агрегація тромбоцитів і подальший внутрішньоартеріальний тромбоз є стадіями атеросклеротичного тромбозу, при цьому посилена реактивність тромбоцитів пов’язана з імовірністю виникнення емболії та поганим прогнозом. Установлено, що ТМАО здатний стимулювати реактивність тромбоцитів, а підвищений рівень ТМАО може прогнозувати ризик тромботичних подій у людей. Вплив ТМАО на тромбоцити посилює залежну від стимулу активацію тромбоцитів за рахунок збільшення вивільнення внутрішньоклітинного Ca2+ і в межах фізіологічного діапазону концентрації ТМАО, його вплив на функцію тромбоцитів залежить від дози [62]. Дієтичний холін, ТМАО та дисбіоз кишкових мікроорганізмів in vivo потенційно можуть призвести до тромбозу. Також припускають, що підвищення TMAO сприяє тромбозу шляхом стимулювання експресії тканинного фактора в ендотелії судин [63]. Дослідження ефектів харчового холіну або TMAO на тваринних моделях, з використанням мишей без мікробів і трансплантації мікробіоти підтвердили, що продукція TMAO, залежна від мікробіоти кишечника, відіграє роль у модуляції гіперчутливості тромбоцитів і тромботичного потенціалу [64]. 
Метаболізм холестерину: TMAO гальмує транспортування холестерину та пригнічує синтез жовчних кислот.
Відкладення ліпопротеїнів, багатих холестерином, на стінках кровоносних судин, є частою ознакою атеросклерозу. Реверсивний транспорт холестерину (RCT) — це процес, за допомогою якого макрофаги протидіють накопиченню надлишкового холестерину, поглинаючи холестерин та транспортуючи його до печінки [65]. RCT опосередковує відтік холестерину з пінистих клітин, накопичених в атеросклеротичній інтимі, і має антиатеросклеротичний ефект на ранній стадії атеросклерозу. У дослідженні виявлено, що TMAO може пригнічувати процес RCT і впливати на метаболізм холестерину [43]. В експерименті на мишах ApoE–/– було продемонстровано, що TMAO може змінювати спектр жовчних кислот, прискорювати утворення аортальних уражень і додатково активувати деякі ядерні рецептори, зменшуючи експресію холестерин-7α-гідроксилази (Cyp7a1), що призводить до пригнічення синтезу жовчних кислот та прискорює розвиток атеросклерозу [66]. 
Сучасні дослідження продемонстрували, що інгібування різних етапів продукції ТМАО може знизити рівень ТМАО та сприяти лікуванню атеросклерозу [67, 68].
Останніми роками зросли знання про флору кишечника, яка виконує роль великого ендокринного органа. На додаток до різноманітних резидентних бактерій, які виконують різні функції, активні метаболіти кишкової флори також виконують складні функції. Метаболіти, отримані з кишкових мікробів, все частіше пропонуються як ключові фактори, необхідні для дослідження серцево-судинного здоров’я, отже, кишкова флора може надати нові ідеї та підходи до лікування та здорового харчування пацієнтів із хронічними ССЗ. TMAO є класичною хімічно активною молекулою, отриманою з кишкової флори, і її роль in vivo відносно складна. Дослідження виявили, що у фізіологічних концентраціях ТМАО нетоксичний і навіть має кардіопротекторні властивості, можливо, завдяки його здатності стабілізувати структуру білка та осмотичний тиск у клітинах. Однак підвищений рівень ТМАО може виявляти потенційну пряму кардіотоксичність та відігравати роль у розвитку атеросклерозу та пов’язаних з ним ССЗ [69]. Розкриття механізмів, за допомогою яких TMAO викликає атеросклероз, регулювання співвідношення кишкових мікроорганізмів або їх здатності до утворення попередника ТМАО — ТМА, це шлях до розробки нових засобів профілактики та лікування атеросклерозу та запобігання серцево-судинним ускладненням у хворих на ЦД2. 
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Внесок кожного з авторів в роботу над статтею. Шишкань-Шишова К.О. — концепція та дизайн дослідження, обробка матеріалу, написання статті, редагування тексту; Зінич О.В. — концепція та дизайн дослідження.
 
Отримано/Received 11.05.2022
Рецензовано/Revised 07.06.2022
Прийнято до друку/Accepted 09.06.2022

Список литературы

  1. Martin-Gallausiaux C., Marinelli L., Blottière H. et al. SCFA: mechanisms and functional importance in the gut. Proceedings of the Nutrition Society. 2021. 80(1). 37-49. doi: 10.1017/S0029665120006916.
  2. Ma Q., Li Y., Li P., Wang M., Wang J. et al. Research progress in the relationship between type 2 diabetes mellitus and intestinal flora. Biomed. Pharmacother. 2019. 117. 109138. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109138.
  3. Ma Q., Xing C., Long W. et al. Impact of microbiota on central nervous system and neurological diseases: the gut-brain axis. J. Neuroinflammation. 2019. 16(1). 53. doi: 10.1186/s12974-019-1434-3.
  4. Di Marzo V., Silvestri C. Lifestyle and metabolic syndrome: Contribution of the endocannabinoidome. Nutrients. 2019. 11(8). 1956. doi: 10.3390/nu11081956.
  5. Noce A., Marrone G., Di Daniele F., Ottaviani E., Wilson Jones G., Bernini R. et al. Impact of gut microbiota composition on onset and progression of chronic non-communicable diseases. Nutrients. 2019. 11(5). 1073. doi: 10.3390/nu11051073.
  6. WHO Global NCD Action Plan 2013-2020. Global Action Plan for the Prevention and Control of NCDs 2013–2020 (resolution WHA66.10). https://www.who.int/publications/i/item/9789241506236. 
  7. Sun H., Saeedi Р., Karuranga S., Pinkepank M., Ogurtsova K., Duncan B.В. et al. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Res. Clin. Pract. 2022. 183. 109119. doi: 10.1016/j.diabres.2021.109119. 
  8. O’Donnell M.J., Chin S.L., Rangarajan S., Xavier D., Liu L., Zhang H. et al. Global and regional effects of potentially modifiable risk factors associated with acute stroke in 32 countries (INTERSTROKE): a case-control study. Lancet. 2016. 388(10046).  761-75. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30506-2. 
  9. Larin O.S., Tkach S.M., Tymoshenko O.S. et al. Pathogenetic role of intestinal dysbiosis in the development of obesity and type 2 diabetes. Clinical Endocrinology and Endocrine Surgery. 2016. 3 (55). 82-90. DOI: https://doi.org/10.24026/1818-1384.3(55).2016.77658. (in Ukrainian)
  10. Karlsson F., Tremaroli V., Nookaew I. et al. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control. Nature. 2013. 498(7452). 99-103. doi: 10.1038/nature12198. 
  11. Larsen N., Vogensen F., Van Den Berg F. et al. Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults. PloS One. 2010. 5(2). e9085. doi: 10.1371/journal.pone.0009085. 
  12. Zhang X., Shen D., Fang Z. et al. Human gut microbiota changes reveal the progression of glucose intolerance. PloS Оne. 2013. 8(8). e71108. doi: 10.1371/journal.pone.0071108. 
  13. Masenga S.К., Hamooya B., Hangoma J. et al. Recent advances in modulation of cardiovascular diseases by the gut microbiota. J. Hum. Hypertens. 2022. https://doi.org/10.1038/s41371-022-00698-6.
  14. Karlsson F., Fak F., Nookaew I., Tremaroli V., Fagerberg B., Petranovic D. et al. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nat. Commun. 2012. 3. 1245. doi: 10.1038/ncomms2266. 
  15. van den Munckhof I., Kurilshikov A., Ter Horst R., Riksen N.P., Joosten L.А.В., Zhernakova A. et al. Role of gut microbiota in chronic low-grade inflammation as potential driver for atherosclerotic cardiovascular disease: a systematic review of human studies. Obes. Rev. 2018. 19(12). 1719-1734. doi: 10.1111/obr.12750. 
  16. Zhang X., Gérard P. Diet-gut microbiota interactions on cardiovascular disease. Comput. Struct. Biotechnol. J. 2022. 20. 1528-1540. doi: 10.1016/j.csbj.2022.03.028. 
  17. Bergeron N., Williams P., Lamendella R., Faghihnia N., Grube A., Li X. et al. Diets high in resistant starch increase plasma levels of trimethylamine-N-oxide, a gut microbiome metabolite associated with CVD risk. Br. J. Nutr. 2016 Dec. 116(12). 2020-2029. doi: 10.1017/S0007114516004165.
  18. Li J., Lin S., Vanhoutte P., Woo C., Xu A. Akkermansia muciniphila protects against atherosclerosis by preventing metabolic endotoxemia-induced inflammation in Apoe–/– mice. Circulation. 2016 Jun 14. 133(24). 2434-46. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019645.
  19. Ma J., Li H. The role of gut microbiota in atherosclerosis and hypertension. Front. Pharmacol. 2018 Sep 25. 9. 1082. doi: 10.3389/fphar.2018.01082. 
  20. Falalyeyeva T., Mamula Y., Scarpellini E., Leshchenko I., Humeniuk A., Pankiv I., Kobyliak N. Probiotics and obesity associated disease: an extended view beyond traditional strains. Minerva Gastroenterology. 2021. 67(4). 348-356. DOI: 10.23736/S2724-5985.21.02909-0.
  21. Wexler A.G., Goodman A.L. An insider’s perspective: Bacteroides as a window into the microbiome. Nat. Microbiol. 2017 Apr 25. 2. 17026. doi: 10.1038/nmicrobiol.2017.26.
  22. Jie Z., Xia H., Zhong S.L., Feng Q., Li S., Liang S. et al. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease. Nat. Commun. 2017. 8(1). 845. doi: 10.1038/s41467-017-00900-1.
  23. Cui X., Ye L., Li J., Jin L. Metagenomic and metabolomic analyses unveil dysbiosis of gut microbiota in chronic heart failure patients. Sci Rep. 2018. 8(1). 635. doi: 10.1038/s41598-017-18756-2. 
  24. Kasubuchi M., Hasegawa S., Hiramatsu T., Ichimura A., Kimura I. Dietary gut microbial metabolites, short-chain fatty acids, and host metabolic regulation. Nutrients. 2015. 7(4). 2839-49. doi: 10.3390/nu7042839.
  25. Perry R., Peng L., Barry N., Cline G., Zhang D., Cardone R., Petersen K. et al. Acetate mediates a microbiome — brain — β-cell axis to promote metabolic syndrome. Nature. 2016. 534(7606). 213-7. doi: 10.1038/nature18309.
  26. Jia W., Xie G., Jia W. Bile acid-microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018. 15(2). 111-128. doi: 10.1038/nrgastro.2017.119.
  27. Boutagy N.E., McMillan R.Р., Frisard M.І., Hulver M.W. Metabolic endotoxemia with obesity: Is it real and is it relevant? Biochimie. 2016. 124. 11-20. doi: 10.1016/j.biochi.2015.06.020. 
  28. Potrykus M., Szymański M., Kaska Ł., Janczy A. Intestinal barrier disorders and metabolic endotoxemia in obesity: Current knowledge. Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej. 2022. 76(1). 71-80. https://doi.org/10.2478/ahem-2022-0008.
  29. Naghipour S., Cox A., Peart J., Du Toit E., Headrick J. Trimethylamine N-oxide: Heart of the microbiota — CVD nexus? Nutrtion Res. Rev. 2021. 34(1). 125-146. doi: 10.1017/S0954422420000177. 
  30. He M., Tan C.Р., Xu Y.J., Liu Y. Gut microbiota-derived trimethylamine-N-oxide: A bridge between dietary fatty acid and cardiovascular disease? Food Res. Int. 2020. 138(Pt B). 109812. doi: 10.1016/j.foodres.2020.109812. 
  31. Wang Z., Tang W., Buffa J., Fu X., Britt E., Koeth R. et al. Prognostic value of choline and betaine depends on intestinal microbiota-generated metabolite trimethylamine-N-oxide. Eur. Heart J. 2014. 35 (14).  904-910. Doi: 35 904-910.10.1093/eurheartj/ehu002.
  32. Miao J., Ling A., Manthena P., Gearing M., Graham M., Crooke R. et al. Flavin-containing monooxygenase 3 as a potential player in diabetes-associated atherosclerosis. Nat. Commun. 2015. 6. 6498. Doi: 10.1038/ncomms7498.
  33. Shih D., Wang Z., Lee R., Meng Y., Che N., Charugundla S. et al. Flavin containing monooxygenase 3 exerts broad effects on glucose and lipid metabolism and atherosclerosis. J. Lipid Res. 2015. 56 (1). 22-37. doi: 10.1194/jlr.M051680.
  34. Brown J., Hazen S.L. The gut microbial endocrine organ: bacterially derived signals driving cardiometabolic diseases. Annu. Rev. Med. 2015. 66. 343-359. doi: 10.1146/annurev-med-060513-093205. 
  35. Wang Q., Guo M., Liu Y., Xu M., Shi L., Li X. et al. Bifidobacterium breve and Bifidobacterium longum attenuate choline-induced plasma trimethylamine n-oxide production by modulating gut microbiota in mice. Nutrients. 2022. 14(6). 1222. doi: 10.3390/nu14061222.
  36. Wang B., Qiu J., Lian J., Yang X., Zhou J. Gut Metabolite Trimethylamine-N-Oxide in Atherosclerosis: From mechanism to therapy. Front. Cardiovasc. Med. 2021. 8. 723886. https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.723886.
  37. Amrein M., Li X., Walter J., Wang Z., Zimmermann T., Strebel I. et al. Gut microbiota-dependent metabolite trimethylamine N-oxide (TMAO) and cardiovascular risk in patients with suspected functionally relevant coronary artery disease (fCAD). Clinical Research in Cardiology. 2022. 1-13. https://doi.org/10.1007/s00392-022-01992-6.
  38. Mohan V., George M. A Review of The Contribution of Gut-Dependent Microbiota Derived Marker, Trimethylamine N-oxide (TMAO), in Coronary Artery Disease. Curr. Res. Nutr. Food Sci. 2021. 9(3). doi: http://dx.doi.org/10.12944/CRNFSJ.9.3.01. 
  39. Troseid M., Ueland T., Hov J.R., Svardal A., Gregersen I., Dahl C.P. et al. Microbiota-dependent metabolite trimethylamine-N-oxide is associated with disease severity and survival of patients with chronic heart failure. J. Int. Med. 2015. 277 (6). 717-726. doi: 10.1111/joim.12328.
  40. Koeth R., Levison B., Culley M., Buffa J., Wang Z., Gregory J. et al. gamma-butyrobetaine is a proatherogenic intermediate in gut microbial metabolism of L-carnitine to TMAO. Cell Metab. 2014 Nov 4. 20(5). 799-812. doi: 10.1016/j.cmet.2014.10.006.
  41. Chen K., Zheng X., Feng M., Li D., Zhang H. Gut microbiota-dependent metabolite trimethylamine n-oxide contributes to cardiac dysfunction in western diet-induced obese mice. Front. Physiol. 2017 Mar 21. 8.139. doi: 10.3389/fphys.2017.00139.
  42. Guasch-Ferre M., Hu F., Ruiz-Canela M., Bullo M., Toledo E., Wang D. et al. Plasma metabolites from choline pathway and risk of cardiovascular disease in the PREDIMED (Prevention With Mediterranean Diet) Study. J. Am. Heart Assoc. 2017 Oct 28. 6(11). e006524. doi: 10.1161/JAHA.117.006524.
  43. Wang Z., Klipfell E., Bennett B., Koeth R., Levison B., Dugar B. et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011 Apr 7. 472(7341). 57-63. doi: 10.1038/nature09922.
  44. Lee Y., Nemet I., Wang Z., Lai H., de Oliveira Marcia C. Otto et al. Longitudinal plasma measures of trimethylamine n-oxide and risk of atherosclerotic cardiovascular disease events in community-based older adults. Journal of the American Heart Association. 2021. 10(17). e020646. doi.org/10.1161/JAHA.120.020646.
  45. Li X.S., Obeid S., Wang Z. et al. Trimethyllysine, a trimethylamine N-oxide precursor, provides near- and long-term prognostic value in patients presenting with acute coronary syndromes. Eur. Heart J. 2019 Aug 21. 40(32). 2700-2709. doi: 10.1093/eurheartj/ehz259.
  46. Schiattarella G.G., Sannino A., Toscano E. et al. Gut microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide as cardiovascular risk biomarker: a systematic review and dose-response meta-analysis. Eur. Heart J. 2017 Oct 14. 38(39). 2948-2956. doi: 10.1093/eurheartj/ehx342.
  47. Farhangi M.А., Vajdi M., Asghari-Jafarabadi M. Gut microbiota-associated metabolite trimethylamine N-Oxide and the risk of stroke: a systematic review and dose-response meta-analysis. Nutr. J. 2020 Jul 30. 19(1). 76. doi: 10.1186/s12937-020-00592-2.
  48. Farhangi M.A. Gut microbiota-dependent trimethylamine N-oxide and all-cause mortality: findings from an updated systematic review and meta-analysis. Nutrition. 2020. 78. 110856. doi: 10.1016/j.nut.2020.110856.
  49. Heianza Y., Ma W., DiDonato J.А., Sun Q., Rimm E.В., Hu F.В. et al. Long-term changes in gut microbial metabolite trimethylamine N-oxide and coronary heart disease risk. J. Am. Coll. Cardiol. 2020 Feb 25. 75(7). 763-772. doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.060.
  50. Senthong V., Kiatchoosakun S., Wongvipaporn C. et al. Gut microbiota-generated metabolite, trimethylamine-N-oxide, and subclinical myocardial damage: a multicenter study from Thailand. Scientific Reports. 2021. 11. 14963. doi.org/10.1038/s41598-021-93803-7.
  51. Amarasekera A.Т., Chang D. Buddhist meditation for vascular function: a narrative review. Integr. Med. Res. 2019 Dec. 8(4). 252-256. doi: 10.1016/j.imr.2019.11.002.
  52. Hoevenaars F., van der Kamp J.W., van den Brink W., Wopereis S. Next generation health claims based on resilience: the example of whole-grain wheat. Nutrients. 2020 Sep 25. 12(10). 2945. doi: 10.3390/nu12102945.
  53. Chen H., Li J., Li N., Liu H., Tang J. Increased circulating trimethylamine N-oxide plays a contributory role in the development of endothelial dysfunction and hypertension in the RUPP rat model of preeclampsia. Hypertens Pregnancy. 2019 May. 38(2). 96-104. doi: 10.1080/10641955.2019.1584630.
  54. Mills S., Stanton C., Lane J.А., Smith G.J., Ross R.P. Precision nutrition and the microbiome, part I: current state of the science. Nutrients. 2019 Apr 24. 11(4). 923. doi: 10.3390/nu11040923.
  55. Abbasian N. Vascular calcification mechanisms: updates and renewed insight into signaling pathways involved in high phosphate-mediated vascular smooth muscle cell calcification. Biomedicines. 2021 Jul 12. 9(7).  804. doi: 10.3390/biomedicines9070804.
  56. Lin H., Liu T., Li X., Gao X., Wu T., Li P. The role of gut microbiota metabolite trimethylamine N-oxide in functional impairment of bone marrow mesenchymal stem cells in osteoporosis disease. Ann. Transl. Med. 2020 Aug. 8(16). 1009. doi: 10.21037/atm-20-5307.
  57. Cai J., Zhang M., Liu Y., Li H., Shang L., Xu T. et al. Iron accumulation in macrophages promotes the formation of foam cells and development of atherosclerosis. Cell Biosci. 2020 Nov 26. 10(1). 137. doi: 10.1186/s13578-020-00500-5.
  58. Holme S., Sigsgaard T., Holme J., Holst G. Effects of particulate matter on atherosclerosis: a link via high-density lipoprotein (HDL) functionality? Particle and Fibre Toxicology. 2020. 17. 36. doi: 10.1186/s12989-020-00367-x. 
  59. Mazur О., Plaksyvyi О., Pashkovska N., Bilooka І. State of the Large Intestine Microbiota in Patients with Type 1 Diabetes Mellitus Depending on the Severity of Clinical Course. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2016. 5(77). 61-66. https://doi.org/10.22141/2224-0721.5.77.2016.78756
  60. Jaworska K., Hering D., Mosieniak G., Bielak-Zmijewska A., Pilz M., Konwerski M., et al. TMA, a forgotten uremic toxin, but not TMAO, is involved in cardiovascular pathology. Toxins (Basel). 2019 Aug 26. 11(9). 490. doi: 10.3390/toxins11090490.
  61. Li J., Zeng Q., Xiong Z., Xian G., Liu Z., Zhan Q. et al. Trimethylamine-N-oxide induces osteogenic responses in human aortic valve interstitial cells in vitro and aggravates aortic valve lesions in mice. Cardiovasc. Res. 2021. cvab 243. doi: 10.1093/cvr/cvab243.
  62. Zhu W., Gregory J.C., Org E., Buffa J.A., Gupta N., Wang Z. et al. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell. 2016. 165(1). 111-124. doi: 10.1016/j.cell.2016.02.011.
  63. Witkowski M., Witkowski М., Friebel J., Buffa J.А. Li X.S., Wang Z. et al. Vascular endothelial Tissue Factor contributes to trimethylamine N-oxide-enhanced arterial thrombosis. Cardiovasc. Res. 2021. cvab263. doi: 10.1093/cvr/cvab263.
  64. Vinchi F. Thrombosis prevention: let’s drug the microbiome! Hemasphere. 2019. 3(1). e165. doi: 10.1097/HS9.0000000000000165.
  65. Li Y., Xu Y., Jadhav K., Zhu Y., Yin L., Zhang Y. Hepatic forkhead box protein A3 regulates ApoA-I (apolipoprotein A-I) expression, cholesterol efflux, and atherogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2019. 39(8). 1574-1587. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312610.
  66. Ding L., Chang M., Guo Y., Zhang L., Xue C., Yanagita T. et al. Trimethylamine-N-oxide (TMAO)-induced atherosclerosis is associated with bile acid metabolism. Lipids Health Dis. 2018. 17(1). 286. doi: 10.1186/s12944-018-0939-6.
  67. He Z., Hao W., Kwek E., Lei L., Liu J., Zhu H. et al. Fish oil is more potent than flaxseed oil in modulating gut microbiota and reducing trimethylamine-N-oxide-exacerbated atherogenesis. J. Agric. Food Chem. 2019. 67(49). 13635-13647. doi: 10.1021/acs.jafc.9b06753.
  68. Lim T., Ryu J., Lee K., Park S.Y., Hwang K.T. Protective effects of black raspberry (Rubus occidentalis) extract against hypercholesterolemia and hepatic inflammation in rats fed high-fat and high-choline diets. Nutrients. 2020. 12(8). 2448. doi: 10.3390/nu12082448.
  69. Yang J.J., Shu X.О., Herrington D.М., Moore S.С., Meyer K.A., Ose J. et al. Circulating trimethylamine N-oxide in association with diet and cardiometabolic biomarkers: an international pooled analysis. Am. J. Clin. Nutr. 2021. 113(5). 1145-1156. doi: 10.1093/ajcn/nqaa430.

Вернуться к номеру