Газета «Новости медицины и фармации» 9(244) 2008

Незважаючи на досягнуті в останні десятиліття успіхи у профілактиці й лікуванні ішемічної хвороби серця (ІХС), оптимізація лікування даного захворювання залишається однією з найбільш актуальних проблем сучасної кардіології. Висока медико-соціальна значимість даної проблеми пов'язана з ускладнюючими перебіг ІХС інфарктом міокарда, серцевою недостатністю й раптовою коронарною смертю, частота розвитку яких значно перевищує очікувану від упровадження сучасних схем медикаментозної терапії. У зв'язку з цим пошук способів покращення тривалості та якості життя хворих на ІХС продовжується і він спрямований переважно на оптимізацію метаболічних процесів у міокарді.

Досить тривалий час антиішемічна ефективність метаболічної терапії заперечувалася й лікування ІХС розглядалося тільки з погляду покращення гемодинаміки. Дія традиційних лікарських засобів була спрямована в основному на зниження потреби міокарда в кисні чи на збільшення надходження кисню. Однак препарати, що впливають на гемодинамічні параметри, ефективні переважно тоді, коли йдеться про профілактику приступів стенокардії, але фактично не захищають клітину міокарда від метаболічних змін, що складають основу прогресування патологічного процесу.

Як відомо, у нормі між доставкою кисню до кардіоміоцитів і потребою в ньому існує чітка відповідність, що забезпечує нормальний метаболізм і, отже, функції клітин серця. У нормальних умовах основними субстратами для вироблення енергії в кардіоміоцитах служать вільні жирні кислоти (ВЖК), окислення яких забезпечує від 60 до 80 % синтезу АТФ, і глюкоза (20–40 % синтезу АТФ).

Коронарний атеросклероз призводить до розвитку дисбалансу між доставкою кисню до кардіоміоцитів і потребою в ньому, виникає порушення перфузії міокарда та його ішемія. Нестача кисню викликає зміни метаболізму кардіоміоцитів. Обмежена кількість кисню розподіляється між окисленням глюкози і ВЖК, причому активність обох шляхів метаболізму знижується. При ішемії глюкоза розщеплюється переважно шляхом анаеробного гліколізу, піруват, що утворюється, не піддається окисному декарбоксилюванню, а переходить у лактат, що потенціює внутрішньоклітинний ацидоз. Залишковий аеробний синтез АТФ здійснюється в основному за рахунок ВЖК, відбувається так зване зрушення від окислення глюкози до бета-окислення ВЖК. Відомо, що такий шлях утворення АТФ вимагає великих витрат кисню і в умовах ішемії виявляється метаболічно невигідним. Надлишок ВЖК і ацетил-КоА інгібує піруватдегідрогеназний комплекс і призводить до подальшого роз'єднання процесів гліколізу й окисного декарбоксилювання, активації вільнорадикального окислення (ВРО). Накопичення ВЖК — основного субстрату ВРО — в цитоплазмі спричинює ушкоджуючу дію на мембрану кардіоміоцита, порушує його функції [1, 2, 9].

Клітинний ацидоз, локальне запалення й пероксидація, порушення іонної рівноваги, зменшення синтезу АТФ лежать в основі розвитку електрофізіологічної й функціональної дисфункції міокарда. Клінічні прояви захворювання в даному випадку є, по суті, верхівкою айсберга, в основі якого лежать зміни метаболізму міокарда, що виникли через порушення перфузії.

У зв'язку з цим препарати, дія яких спрямована на стабілізацію метаболізму міокарда, повинні бути обов'язковим компонентом терапії ІХС.

Принципово можна виділити два основні напрямки метаболічної терапії при захворюваннях міокарда: оптимізацію процесів утворення й витрати енергії, а також нормалізацію балансу між інтенсивністю вільнорадикального окислення й антиоксидантного захисту.

Першими препаратами, покликаними поліпшити стан енергообміну міокарда при захворюваннях серцево-судинної системи, були засоби, що сприяють використанню й анаболізму макроергічних сполук (АTФ). Традиційно в дану групу включають вітаміни групи В (особливо B₁, B₆, B₁₂ та ін.), інозин (рибоксин), інозит (що також вважається вітаміном групи B). На певному етапі розвитку медичної науки ці препарати були досить популярними, однак досвід їх клінічного застосування показав низьку ефективність такої терапії. У першу чергу невдача була пов'язана з фармакологічною необгрунтованістю використання даного класу лікарських засобів. Очевидно, що введення АТФ ззовні з фармакологічного погляду не має значення, тому що даний макроерг утворюється в організмі в незрівнянно великих кількостях. Використання його попередника інозину (рибоксину) також не може гарантувати збільшення пулу «готового» АТФ у клітинах міокарда, оскільки як доставка деривата пурину, так і його проникнення в клітину в умовах ішемії досить утруднене. Не встановлено і стану дефіциту інозиту в організмі. Відомо, що інозит зустрічається в цілісних зернах, фруктах і рослинах у вигляді гексафосфату чи фітинової кислоти. Він міститься в інших формах як в овочах, так і м'ясі, тому його відсутність в організмі як макроергічної сполуки фосфату клінічно малоймовірна.

Новим етапом метаболічної терапії стало створення триметазидину — препарату, що блокує в умовах гіпоксії окислення вільних жирних кислот. Зменшення швидкості окислення жирних кислот за допомогою триметазидину позитивно впливає на обмін речовин ішемізованого міокарда, тому що підсилюється виробництво альтернативної енергії шляхом окислення глюкози, що набагато ефективніше використовує кисень, кількість якого обмежена. Крім того, глюкоза не метаболізується в лактат. На обох цих механізмах базується цитопротекторна дія триметазидину на ішемізовані клітини.

На сьогодні триметазидин достатньо добре вивчений і широко використовується в клінічній практиці. Недавній метааналіз 12 клінічних досліджень із триметазидином показав значне зменшення частоти ангінальних приступів у пацієнтів зі стабільною стенокардією. Кардіопротекторні властивості триметазидину підтверджені також для черезшкірної ангіопластики й аортокоронарного шунтування [12, 13].

Аналогічний механізм дії має препарат мілдронат, поширений у країнах СНД, що здатний обмежувати перенос через мембрани мітохондрій самих лише довголанцюжкових жирних кислот, зберігаючи при цьому здатність коротколанцюжкових жирних кислот вільно проникати в мітохондрії, окислюватися і звільняти енергію.

Другим відносно новим і перспективним напрямком створення препаратів метаболічної дії на противагу пригніченню метаболізму вільних жирних кислот є активація метаболізму глюкози. Сучасними представниками цього класу метаболічних модуляторів є ранолазин та етомоксир. Інгібітор pFOX ранолазин, що стимулює метаболізм глюкози в міокарді, показав високу антиішемічну активність у хворих зі стабільною стенокардією для монотерапії (дослідження MARISA) і в комбінації з бета-адреноблокатором (CARISA) [10, 13]. Однак у нашій країні ці препарати не зареєстровані.

Досвід використання триметазидину, мілдронату й ранолазину довів не тільки доцільність, але й практичну можливість досягнення антиішемічного ефекту при використанні препаратів метаболічної дії. Однак хоча на фоні зменшення інтенсивності бета-окислення вільних жирних кислот і відбувається відносне зростання ролі аеробного гліколізу, у силу збереження гіпоксичного стану останній може бути не цілком спроможний. Також в умовах гіпоксії й накопичення пулу ВЖК може не принести результатів активації гліколізу. Відсутність бажаного ефекту від стимуляції альтернативних шляхів синтезу макроергів значною мірою обумовлена некомпенсованою активацією ВРО — універсального механізму ушкодження клітинних систем в умовах гіпоперфузії.

Участь вільних радикалів у серцево-судинній патології на сьогодні не залишає сумнівів. Зокрема, при стенокардії активація перекисних процесів обумовлена частими ангінальними приступами, що викликають гіперкатехоламінемію, що стимулює ліполіз, у результаті якого збільшується вміст вільних жирних кислот, що є доступним субстратом для окислення. При гіпоксії (ішемії) міокарда окисні процеси в мітохондріях кардіоміоцитів порушуються (немовби не доходять до кінця), у результаті чого накопичуються проміжні метаболіти циклу Кребса, що дуже легко піддаються відновленню з утворенням вільних радикалів і перекисних сполук, які пригнічують систему антиоксидантного захисту. Врешті-решт створюється парадоксальна ситуація — зменшення кисню в клітині призводить до збільшення кисневих радикалів. Реперфузія міокарда, що розвивається після кожного епізоду транзиторної ішемії, також супроводжується значною активацією (у сотні разів) вільнорадикальних процесів і викидом ліпопероксидів у кровотік. Виражена активація процесів вільнорадикального окислення й подальша реакція тканин і систем організму отримали назву оксидативного стресу [6, 11].

Особливо значимий цей момент у людей літнього віку, у яких один із ключових патогенетичних механізмів прогресування ІХС і розвитку її ускладнень пов'язаний саме з активацією вільнорадикального окислення (переважна роль активації ВРО в патогенезі ІХС в осіб старшого віку обумовлена доведеною значимістю перекисних процесів у механізмі старіння). У зв'язку з цим терапію метаболічними препаратами в даної категорії хворих доцільно поєднувати з призначенням засобів, що мають антиоксидантний ефект.

На сьогодні основними групами препаратів, здатними протистояти оксидативному стресу, є антиоксидантні засоби, що інактивують вільні радикали й перешкоджають їх утворенню, препарати, що беруть участь у відновленні антиоксидантів, чи засоби, що мають опосередковану антиоксидантну активність. Останні безпосередньо не є антиоксидантами, але здатні або активувати антиоксидантну систему, або підвищувати ефективність природних антиоксидантів, або перешкоджати окисленню потенційних субстратів.

Слід зазначити, що антиоксиданти досить нечасто включаються в схему лікування хворих із коронарним атеросклерозом. Недостатня популярність і відсутність традицій їх широкого застосування в практичній медицині багато в чому обумовлені відсутністю ефективних медикаментозних засобів, що мають антиоксидантну активність і здатні швидко зменшити наслідки оксидативного стресу. Реальні лікарські форми, на жаль, існують тільки для вітамінів, серед яких на практиці широко застосовуються вітаміни С та Е. Ставлення до цих препаратів у лікарів вельми двозначне. З одного боку, патогенетична обумовленість застосування даного класу препаратів при ІХС не викликає сумнівів, з іншого — у проведених організованих дослідженнях (в основному ці дослідження стосувалися ішемічної хвороби серця) не вдалося переконливо довести їх ефективність [6].

Однією з можливих причин відсутності доказів ефективності вітамінів як антиоксидантів може бути те, що ці речовини є природними метаболітами людського організму, для яких існує своєрідний фізіологічний коридор концентрації присутності у тканинах і середовищах організму. Якщо концентрація такої речовини зменшується нижче норми, її дефіцит відразу проявляється виникненням якої-небудь дисфункції. Якщо ж концентрація даної речовини перевищує норму за умови нормального функціонування організму, це не покращує перебіг нормальних процесів, а навпаки, може викликати симптоматику передозування. Для попередження подібних ситуацій служать системи інактивації й елімінації подібних речовин. У випадку ж виникнення патологічного відхилення в процесі, що повинна контролювати дана речовина, його надлишкова кількість природно буде сприяти більш швидкому й повному відновленню порушених процесів. Однак збільшення концентрації даної речовини в організмі, як уже згадувалося, може відбуватися тільки до визначеної межі, а далі вона елімінується чи інактивується. Внаслідок цього досягнення терапевтичної концентрації даної речовини стає процесом, якого важко досягти.

Отже, перспективним напрямком фармакологічного пошуку нових ефективних антиішемічних препаратів є створення лікарських форм, що мають антиішемічну, метаболічну й антиоксидантну активність і при цьому відзначаються мінімальною кількістю побічних ефектів.

Як приклад такого фармакологічного засобу вітчизняна фармацевтична промисловість може запропонувати препарат Тіотриазолін, що справляє як метаболічний, так і антиоксидантний ефект.

В основі протиішемічного ефекту Тіотриазоліну лежить його здатність підсилювати компенсаторну активацію анаеробного гліколізу, знижувати ступінь пригнічення окисних процесів у циклі Кребса зі збереженням внутрішньоклітинного фонду АТФ, стабілізувати метаболізм кардіоміоцитів. У той же час Тіотриазолін активує антиоксидантну систему ферментів і гальмує процеси перекисного окислення ліпідів в ішемізованих ділянках міокарда. Тіотриазолін активує антирадикальні ферменти — супероксиддисмутазу й каталазу, глутатіонпероксидазу, сприяє економізації витрати токоферолу. Препарат гальмує утворення початкових і кінцевих продуктів реакції перекисного окислення ліпідів у патологічно змінених тканинах, тим самим захищає структурно-функціональну цілісність мембран кардіоміоцитів, а також знижує чутливість міокарда до адренергічних кардіостимулюючих впливів катехоламінів і перешкоджає прогресивному пригніченню скоротливої функції міокарда. Тіотриазолін підвищує стійкість кардіоміоцитів до гіпоксії [8].

Ефективність Тіотриазоліну доведена значною кількістю експериментальних і клінічних досліджень [3–5, 8], однак досвід застосування даного препарату в осіб літнього віку поки обмежений. У той же час вивчення антиішемічної активності препарату в даного контингенту дуже важливе, оскільки, як уже було сказано, люди літнього віку складають основну групу ризику за частотою розвитку й несприятливого прогнозу перебігу ІХС.

У зв'язку з цим метою даного дослідження було вивчення антиішемічної ефективності препарату Тіотриазолін (виробництва корпорації «Артеріум», Україна) у хворих на ІХС літнього віку. Як препарат порівняння був використаний рибоксин.

Матеріал і методи

Було обстежено 50 хворих на ІХС 60–74 років (середній вік 67,5 ± 4,5 року) з діагнозом: ІХС: стабільна стенокардія II–III ФК СН 1.

Усім хворим у вихідному стані були проведені тредміл-тест і добове моніторування ЕКГ на апараті CUSTO (Siemens, Німеччина).

Після первинного обстеження всі хворі за принципом випадкової вибірки були розподілені на 2 підгрупи по 25 осіб, першій із яких був призначений препарат Тіотриазолін 2,5% у дозі 4 мл у вигляді курсу внутрішньовенних ін'єкцій (10 ін'єкцій) з подальшим переходом на таблетоване приймання препарату в добовій дозі 60 мг/добу протягом 3 місяців.

Другій групі після первинного обстеження був призначений препарат рибоксин 2% 4 мл у вигляді курсу внутрішньовенних ін'єкцій (10 ін'єкцій) з подальшим переходом на таблетоване приймання препарату в добовій дозі 60 мг/добу протягом 3 місяців.

Як базисну терапію всі хворі отримували бета-адреноблокатори й нітропрепарати за вимогою.

Після курсів лікування препаратами було проведене повторне обстеження з оцінкою антиішемічної ефективності препаратів Тіотриазолін і рибоксин.

Дані оброблені з використанням статистичного пакета програми Excel.

Результати

Згідно з отриманими даними, усі хворі добре перенесли метаболічну терапію обома препаратами, однак вираженість антиішемічного ефекту при використанні Тіотриазоліну й рибоксину виявилася різною.

Так, відповідно до результатів тредміл-тесту, препарат Тіотриазолін вірогідно збільшував тривалість навантаження й максимально досяжну на піку навантаження ЧСС, зменшуючи при цьому сумарний середній рівень зсуву сегмента ST і рівень систолічного АТ (табл. 1). Рибоксин, односпрямовано впливаючи на тривалість навантаження, на відміну від Тіотриазоліну значно менш виражено впливав на рівень сумарного зсуву ST і максимальну ЧСС та практично не діяв на рівень АТ на піку навантаження (рис. 1).

Отримані дані свідчать про те, що Тіотриазолін має вірогідний антиішемічний ефект і справляє економізуючий вплив на роботу міокарда. При цьому антиішемічна ефективність рибоксину виявилася очікувано вірогідно нижчою, й не спостерігалося економізації роботи серцевої діяльності на фоні даного виду метаболічної терапії.

Результати навантажувального тесту були підтверджені даними добового моніторування ЕКГ, згідно з якими на фоні приймання Тіотриазоліну відзначалося вірогідне зменшення часу добової ішемії міокарда й тривалості окремих епізодів ішемії. Також заслуговує на увагу зменшення частоти шлуночкових і суправентрикулярних екстрасистол, що дозволяє говорити про покращення електрофізіологічних характеристик міокарда на фоні терапії Тіотриазоліном.

При цьому рибоксин, справивши позитивний ефект на тривалість добової ішемії, практично не вплинув на тривалість окремих епізодів ішемії міокарда і вірогідно не вплинув на частоту й характер порушень серцевого ритму (табл. 2, рис. 2).

З огляду на отримані дані можна зробити такі висновки:

— Тіотриазолін є ефективним засобом метаболічної терапії, що має антиішемічну й антиаритмічну активність;

— антиішемічна ефективність Тіотриазоліну значно перевищує таку рибоксину в терапії хворих на ІХС літнього віку;

— з огляду на добру переносимість, ефективність і безпечність Тіотриазолін може бути рекомендований як засіб метаболічної терапії для лікування ІХС в осіб похилого віку.