Журнал «» Том 15, №3-4, 2022
Вернуться к номеру
Дослідження TIME: частота серцево-судинних подій однакова при ранковому або вечірньому прийомі антигіпертензивних препаратів
Рубрики: Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
У довгоочікуваному дослідженні TIME пацієнти з артеріальною гіпертензією, які приймали антигіпертензивну терапію в ранковий або вечірній час, мали однакову частоту серцево-судинних подій протягом 5 років.
Дослідження TIME було подано на конгресі Європейського товариства кардіологів (ESC) 2022 року, який відбувався в Барселоні, Іспанія. Його результати суперечать попереднім дослідженням, які засвідчували те, що вечірній прийом препаратів може мати перевагу над ранковим.
«Ключовий висновок цього дослідження полягає в тому, що прийом терапії ввечері абсолютно не відрізняється від прийому вранці щодо профілактики інфарктів, інсультів і судинної смертності», — підсумував провідний дослідник TIME Том Макдональд, професор клінічної фармакології та фармакоепідеміології в університеті Данді, Велика Британія.
Коефіцієнт ризику становив 0,95 для первинної кінцевої точки, сукупності госпіталізацій з приводу нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту або судинної смертності в популяції.
Подібні результати з коефіцієнтом ризику близько 1,0 спостерігалися для всіх вторинних наслідків у всіх підгрупах.
«Немає що коментувати — жодної різниці стосовно первинних наслідків або будь-яких із вторинних», — прокоментував Макдональд.
Дослідження TIME також показало, що вечірнє дозування не було шкідливим щодо значного зниження артеріального тиску або інших несприятливих ефектів. Макдональд пояснив, що прийом препарату на ніч може призвести до посилення нічної гіпотензії, яка може спричинити запаморочення і пресинкопе, якщо пацієнти прокидаються, щоб сходити у вбиральню вночі. «Але, попри все, запаморочень протягом дня було більше. Частота переломів і госпіталізації через переломи була однакова в двох групах», — повідомив дослідник.
«Наш головний висновок полягає в тому, що пацієнти можуть приймати препарати від артеріальної гіпертензії в будь-який зручний для них час — у будь-який зручний для них час, якщо вони їх приймають. Імовірно, найкраще взяти за звичай приймати препарати в один і той же час кожного дня. Таким чином ви рідше будете забувати про прийом ліків, а час прийому не має значення», — сказав він.
Нон-дипери. Макдональд пояснив, що обґрунтування дослідження полягало в тому, що в деяких пацієнтів артеріальний тиск не знижується вночі (група «нон-дипери»), а нічний артеріальний тиск є найкращим передвісником поганих наслідків. Крім того, попередні дослідження показали, що вечірнє дозування антигіпертензивних препаратів знижує нічний артеріальний тиск ефективніше, ніж денне дозування.
«Ми та інші дослідники вважали, що, даючи ліки ввечері, ми отримуємо максимальний ефект препарату вночі, що може бути корисно в таких пацієнтів, — сказав він. — Ми провели це дослідження, тому що якби виявилося, що прийом таблеток увечері є корисним, це було б одним із найдешевших і найефективніших втручань, відомих людству. Це добра гіпотеза, і більшість людей сподівались, що такий підхід буде корисним, але насправді це не так».
Дослідження виявило деякі відмінності в профілі артеріального тиску між двома схемами дозування.
«Наші результати показують, що коли антигіпертензивні ліки приймають вранці, артеріальний тиск вищий вранці й нижчий увечері. При вечірньому дозуванні артеріальний тиск нижчий вранці й вищий увечері. Це не велика різниця — близько 1–2 мм рт.ст., і це не показало ніякої значимої різниці в наслідках», — сказав Макдональд.
«В ідеалі нам потрібні ліки, які ефективно знижують артеріальний тиск протягом усього 24-годинного періоду доби. Ось на чому треба зосере-дити увагу», — додав він.
У дослідженні TIME рандомізовано 21 104 пацієнти з артеріальною гіпертензією, які прий-мали антигіпертензивні препарати вранці або ввечері. Вихідні дані показують, що середній вік учасників становив 65 років, 14 % мали цукровий діабет, 4 % були курцями, 13 % мали серцево-судинні захворювання в анамнезі, а середній артеріальний тиск на початку дослідження становив 135/79 мм рт.ст.
TIME було прагматичним дослідженням, у якому учасники були набрані з первинної і вторинної ланки медичної допомоги шляхом реєстрації в Інтернеті, інформація про госпіталізації та смерті була отримана від учасників електронною поштою і через зв’язок записів із національними базами даних, а додаткова інформація була зібрана від сімейних лікарів і лікарень і незалежно оцінена.
Середня тривалість спостереження становила 5,2 року, але за деякими пацієнтами спостереження тривало понад 9 років.
Первинна кінцева точка спостерігалася у 362 (3,4 %) учасників у групі прийому вечірньої дози (0,69 події на 100 пацієнто-років) і 390 (3,7 %) — у групі ранкової дози (0,72 події на 100 пацієнто-років), що дало некоригований коефіцієнт ризику 0,95 (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,83–1,10; P = 0,53).
Що рекомендувати в клінічній практиці?
Незалежні науковці мали неоднозначні міркування щодо того, як результати TIME слід застосувати в клінічній практиці.
При обговоренні дослідження TIME на сесії ESC Ріан Туїз, університет Глазго, Велика Британія, сказала, що в дослідженні було поставлене «дуже доречне» запитання, а дані «безумовно, є провокаційними». Вона процитувала кілька попередніх досліджень, які свідчать про те, що вечірнє дозування покращує нічний артеріальний тиск і зменшує серцево-судинні події. «Виявлення відсутності різниці в частоті подій у дослідженні TIME дуже інтригує».
Вона зазначила, що інші дослідження показали переваги нічного дозування в певних групах пацієнтів, таких як пацієнти з нічним апное-гіпопное, нон-дипери і пацієнти з нічною гіпертензією.
«З огляду на всі ці попередні дані ми повинні запитати, чому дослідження TIME дало такі несподівані результати», — сказала вона.
Макдональд відповів, що дослідження було абсолютно нейтральним. «Це результат, і я вважаю, що він остаточний. Я абсолютно впевнений, що ми провели дослідження якісно. Усі події були оцінені. Прихильність була досить доброю — 60 %. Я не можу повірити, що в наших даних є щось таке, що робить результати недійсними, — сказав він. — Якщо ми хочемо розглянути конкретні групи пацієнтів, ми повинні провести більші дослідження в цих конкретних групах, але для загальної популяції пацієнтів з артеріальною гіпертензією ми не виявили жодної різниці в дозуванні вранці та ввечері».
Результати TIME прямо суперечать попередньому резонансному дослідженню — Hygia Chronotherapy Trial [1] у 2020 році, яке виявило великий протективний ефект вечірнього прийому щодо серцево-судинних подій і привернуло значну увагу ЗМІ. Але згодом це дослідження викликало критику й низку питань [2, 3].
У систематичному огляді Міжнародного товариства гіпертензії (ISH) [3] на початку цього місяця зроблено висновок, що попередні випробування дозування антигіпертензивних засобів перед сном мали «значні недоліки».
В огляді зазначається, що три триваючі проспективні рандомізовані дослідження нададуть високоякісні дані про ефективність і безпеку вечірнього прийому або перед сном порівняно з ранковим дозуванням.
«Поки ця інформація не надана, у клінічній практиці не слід регулярно рекомендувати прийом антигіпертензивних препаратів на ніч. Повний 24-годинний контроль АТ повинен бути спрямований на використання легкодоступних антигіпертензивних препаратів тривалої дії у вигляді монотерапії або комбінацій, що приймаються за одну ранкову дозу», — підсумовується в ньому.
Нові результати TIME провідний автор огляду ISH Джордж Стергіу, доктор медичних наук, прокоментував на Medscape Cardiology: «Переваги прийому препарату на ніч не були підтверджені, як ми й очікували. Тому я вважаю, що такий підхід не слід регулярно рекомендувати в клінічній практиці».
Хоча дослідження TIME не показало жодної шкоди від дозування на ніч, Стергіу додав: «Я не надто задоволений їх висновком, що пацієнти повинні робити те, що вони хочуть. У переважній більшості проведених досліджень, які ми використовуємо для лікування артеріальної гіпертензії, усі препарати призначались вранці».
Один з коментаторів, який критикував випробування Hygia, Сверре Е. К’єлдсен, доктор медичних наук, Університет Осло, Норвегія, сказав, що випробування TIME є важливим дослідженням, набагато надійнішим, ніж дослідження Hygia, і результати були такими, як і очікувалося.
«З наукової точки зору пацієнти мають вибір щодо часу прийому ліків, але ми наполегливо рекомендуємо приймати ліки від артеріального тиску вранці. Доведено, що прихильність гірша у випадку прийому ліків перед сном. Однак лікарі все одно можуть розглянути можливість прийому препаратів перед сном у пацієнтів, у яких було доведено високий нічний артеріальний тиск», — додав К’єлдсен.
Провідний науковець у дослідженні Hygia Рамон Герміда, доктор медичних наук, Університет Віго, Іспанія, розповів Medscape Cardiology, що він і його співавтори притримуються своїх результатів.
«Розробка й проведення дослідження TIME не відповідає вимогам якості, зазначеним у рекомендаціях Міжнародного товариства хронобіології щодо проведення випробувань хронотерапії гіпертонії, а результати не відповідають повідомленим результатам багатьох клінічних випробувань щодо впливу лікування артеріальної гіпертензії на контроль артеріального тиску й регуляцію циркадного ритму, функцію нирок і серцеву патологію», — повідомив Герміда.
Голова пресконференції ESC, присвяченої дослідженню TIME, Стін Делбі Крістенсен, доктор медичних наук, Орхуська університетська лікарня, Скейбі, Данія, сказав, що вважає дослідження «дуже добре проведеним».
Результати TIME, за його словами, «досить чіткі, незалежно від того, приймаєте ви антигіпертензивну терапію вранці чи ввечері, це не має значення для тяжких ускладнень і наслідків, яких ми боїмося в пацієнтів з гіпертонією».
«Я думаю, що це вирішує питання, яке ми маємо протягом тривалого часу, — прокоментував він Medscape Cardiology. — Незважаючи на те, що були певні зміни артеріального тиску, виміряного ввечері чи вранці, це не має значення з точки зору клінічних подій. Це означає, що життя пацієнтів може бути трохи легшим, оскільки вони можуть вибирати, коли приймати ліки в найбільш зручний для них час».
«Я не знаю, чому попередні дослідження показали таку велику користь вечірнього прийому, — додав він. — Я б сказав, що дослідження TIME є більш остаточним результатом. Це дуже важливе дослідження».
Діпті Ітхапорія, доктор медичних наук Каліфорнійського університету в Ірвайні та колишній президент Американського коледжу кардіології, погодилася, що дослідження TIME було добре проведене.
«На підставі цих результатів я б не рекомендувала конкретний час, — сказала вона. — Це певне полегшення, оскільки буває важко завжди прий-мати ліки у встановлений час, і це дає пацієнтам більше гнучкості».
Вона запропонувала можливий альтернативний підхід для пацієнтів, які приймають більше ніж один препарат, — один вранці, а інший увечері: «Це може забезпечити краще цілодобове покриття».
Дослідження фінансувалося Британським фондом серця. Макдональд повідомив, що отримував фінансування дослідження від Novartis і гонорари за консультації від Novartis і AstraZeneca.
Список литературы
1. Hermida R.C., Crespo J.J., Domínguez-Sardiña M. et al., for the Hygia Project Investigators, Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial. European Heart Journal. 2020. Vol. 41. 48. P. 4565-4576.
2. Kreutz R., Kjeldsen S.E., Burnier M., Narkiewicz K., Oparil S., Mancia G. Blood pressure medication should not be routinely dosed at bedtime. We must disregard the data from the HYGIA project. Blood Press. 2020 Jun. 29(3). 135-136.
3. Stergiou G., Brunström M., MacDonald T. et al. Bedtime dosing of antihypertensive medications: systematic review and consensus statement: International Society of Hypertension position paper endorsed by World Hypertension League and European Society of Hypertension. J. Hypertens. 2022. 40. 10. P. 1847-1858.