Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 18, №7, 2022

Вернуться к номеру

Медулярний рак щитоподібної залози: трохи історії

Медулярний рак щитоподібної залози: трохи історії

Авторы: Рибаков С.Й.
м. Вашингтон, США

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

В огляді літератури представлена історія розвитку сучасних уявлень про медулярний рак щитоподібної залози, яка налічує трохи більше п’ятдесяти років. Вона демонструє вражаючі досягнення сучасної науки, які дозволили протягом короткого проміжку часу перейти від клініко-морфологічних описів окремих випадків та варіантів захворювань до вивчення та з’ясування механізмів їх розвитку на молекулярно-генетичному рівні. Значною мірою це стало можливим завдяки відкриттю низки поєднаних форм ендокринної патології, зокрема синдромів множинної ендокринної неоплазії, серед яких провідна роль належить медулярному раку щитоподібної залози. На основі досягнень у цій галузі було запропоновано спосіб хірургічної корекції медулярного раку ще до його виникнення, що знаменувало появу нового напрямку у хірургії — профілактичної хірургії. Історія вивчення медулярного раку щитоподібної залози розпочинається з відкриття окремої популяції клітин, присутніх у невеликій кількості тканини щитоподібної залози. У своєму повідомленні, зробленому на засіданні Королівського товариства лікарів у Лондоні 27 січня 1876 року, «Про мікроскопічну будову щитоподібної залози собак» E. Cresswell Barber вперше описав наявність у залозі скупчень незвичайних клітин, які морфологічно відрізнялися від відомих фолікулярних клітин. Нині формується новий напрямок клінічної хірургії — профілактична хірургія. Основним принципом профілактичної хірургії є видалення того чи іншого органа, якщо доведено абсолютний ризик розвитку у ньому конкретного патологічного процесу. У ситуації, що розглядається, таким є медулярний рак щитоподібної залози, який виникає у 100 % осіб, які є спадковими носіями мутантного RET-протоонкогена. Подібна можливість існує для осіб з деякими формами колоректального раку, злоякісними пухлинами молочної залози, яєчників, при яких доведено їхнє спадкове походження на ґрунті виявлених мутацій певних генів. Резекція кишечника, мастектомія, оваріектомія призводять до ліквідації потенційної загрози розвитку пухлини або видалення її in situ, коли вона ще не набула характеру сформованого злоякісного новоутворення.

The literature review presents the history on the deve­lopment of modern ideas about medullary thyroid cancer, which is a little more than fifty years. It demonstrates the impressive achievements of modern science, which made it possible to move from clinical and morphological descriptions of individual cases and variants of diseases to studying and elucidating the mechanisms of their development at the molecular genetic level within a short period of time. To a large extent, this became possible thanks to the discovery of a number of combined forms of endocrine pathology, in particular multiple endocrine neoplasia syndromes among which medullary thyroid cancer plays a leading role. Based on achievements in this field, a method of surgical correction of medullary cancer even before its occurrence was proposed, which marked the emergence of a new direction in surgery — a preventive surgery. The history of studying medullary thyroid cancer begins with the discovery of a separate population of cells present in a small amount of thyroid tissue. In his report made at the meeting of the Royal College of Physicians in London on January 27, 1876, called Contribution to the minute anatomy of the thyroid of the dog, E. Cresswell Barber first described the presence of clusters of unusual cells in the gland, which morphologically differed from the known follicular cells. Currently, a new direction of clinical surgery is being formed — a preventive surgery. The basic principle of prophylactic surgery is the removal of one or another organ, if the absolute risk of developing a specific pathological process in it is proven. In the situation under consideration, this is medullary thyroid cancer, which occurs in 100 % of individuals who are hereditary carriers of the mutant RET proto-oncogene. A similar risk exists for persons with some forms of colorectal cancer, malignant tumors of the mammary gland, ovaries in which their hereditary origin has been proven on the basis of detected mutations of certain genes. Intestinal resection, mastectomy, oophorectomy lead to the elimination of the potential threat of tumor development or its removal in situ, when it has not yet acquired the nature of a formed malignant neoplasm.


Ключевые слова

щитоподібна залоза, медулярний рак, історія

thyroid gland; medullary cancer; history

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0721.18.7.2022.1217
Історія розвитку сучасних уявлень про медулярний рак щитоподібної залози (МРЩЗ) налічує трохи більше п’ятдесяти років. Вона демонструє вражаючі досягнення сучасної науки, які дозволили протягом короткого проміжку часу перейти від клініко-морфологічних описів окремих випадків та варіантів захворювань до вивчення та з’ясування механізмів їх розвитку на молекулярно-генетичному рівні. Значною мірою це стало можливим завдяки відкриттю низки поєднаних форм ендокринної патології, зокрема синдромів множинної ендокринної неоплазії (МЕН), серед яких провідна роль належить МРЩЗ. На основі досягнень у цій галузі було запропоновано спосіб хірургічної корекції медулярного раку ще до його виникнення, що знаменувало появу нового напрямку у хірургії — профілактичної хірургії. 
Історія МРЩЗ починається з відкриття окремої популяції клітин, присутніх у невеликій кількості тканини щитоподібної залози (ЩЗ). Як було встановлено, вони ембріологічно, гістологічно та за функціональними характеристиками відрізнялися від фолікулярних клітин, які становлять основу тиреоїдної паренхіми. У своєму повідомленні, зробленому на засіданні Королівського товариства лікарів у Лондоні 27 січня 1876 року, «Про мікроскопічну будову щитоподібної залози собак» E. Cresswell Barber [1] вперше описав наявність у залозі скупчень незвичайних клітин, які морфологічно відрізнялися від відомих фолікулярних клітин. Взагалі E. Barber займався вивченням будови лімфатичного апарату ЩЗ і в передмові до своєї доповіді вказав, що «...щитоподібна залоза є одним із тих органів, відомих під ім’ям безпротокових або кров’яних залоз, знання про які на даному етапі недостатні». Виявлені ним клітини він назвав паренхіматозними клітинами. У подальшому за пропозицією J. Nonindez (1932) [2] вони отримали назву «парафолікулярні клітини». Цей термін також виявляється не зовсім правильним, оскільки ці клітини розташовуються як парафолікулярно, так і інтрафолікулярно.
Ранні дослідження цього виду клітин проводилися на тваринах, у яких таких клітин у ЩЗ набагато більше, ніж у людини. J. Nonindes, анатом з Cornell Medical Colledge (New York), вивчав іннервацію ЩЗ у собак, і частина його робіт була присвячена гістохімічним дослідженням. Використовуючи метод спеціального забарвлення, що включає сполуки срібла, він виявив відмінності парафолікулярних клітин за наявністю в них специфічних аргірофільних гранул. Ці клітини характеризувалися великими розмірами та великими прозорими ядрами. Дослідник ніби заново «відкрив» клітини, описані E. Barber, і припустив, що виявлені аргірофільні гранули є джерелами ендокринної секреції і продукція їх надходить у кровоток [2–4]. За даними W. Roediger [5] і J. Hazard [6], ці клітини в подальшому неодноразово виявлялися в ЩЗ ссавців. Їм давали різні назви: багаті протоплазмою клітини, овоїдні клітини, інтерфолікулярні клітини, нейрогормональні клітини, гігантські світлі клітини, багаті на мітохондрії клітини, макротиреоцити, аргірофільні клітини, сірі клітини, стовбурові клітини. Походження цих найменувань пояснювали їх гістологічними характеристиками та особливостями локалізації. Остаточний варіант запропонував A. Pears [6], назвавши їх С-клітинами за відмінною функціональною ознакою — здатністю секретувати гормон кальцитонін.
Причинами відтермінованого виявлення С-клітин ЩЗ було те, що у людини вони виявлялися у невеликій кількості та мали неспецифічний вигляд при рутинному гістологічному дослідженні. У тиреоїдній паренхімі вони зустрічаються у вигляді невеликих скупчень або розташовані одинично і мало відрізняються від оточуючих фолікулярних клітин, якщо використовуються звичайні методики забарвлення гістологічних препаратів. При забарвленні гематоксилін-еозином ці клітини виглядають дещо блідішими, ніж фолікулярні, але цього буває недостатньо, щоб чітко диференціювати їх. Найбільш ефективним методом виявлення С-клітин є забарвлення Гримеліус з використанням нітрату срібла, за допомогою якого в їх цитоплазмі виявляються численні темні секреторні гранули. Методики імунопероксидазного забарвлення, що дозволяють ідентифікувати гормон кальцитонін, надали можливість визначати поширення С-клітин у тканині залози. Ультраструктурні С-клітини характеризуються наявністю в цитоплазмі численних секреторних гранул, вираженого апарату Гольджі та невеликої кількості мітохондрій. При електронній мікроскопії вони виявляються в тісному контакті з фолікулярними клітинами, переважно ближче до базальної мембрани фолікулів. Розташовуються вони як парафолікулярно, так і інтрафолікулярно. С-клітини розподіляються у тканині ЩЗ нерівномірно. Вони становлять менше ніж 0,1 % усієї клітинної маси залози і локалізуються переважно у внутрішніх відділах середньої та верхньої третини часток залози; у перешийку вони відсутні. Ці факти мають клінічне підтвердження. Медулярний рак частіше локалізується в ділянці середньої та верхньої третини часток ЩЗ [3–5, 7–10].
Подальшим кроком у вивченні морфологічних та гормональних функцій ЩЗ було встановлення факту, що С-клітини є секреторними. Вони продукують, накопичують та секретують гормон кальцитонін. D. Copp et al. у 1962 р. [11] виявили кальцитонін у препаратах щитоподібної та прищитоподібних залоз (ПЩЗ) собак і вважали, що джерелом його продукції є прищитоподібні залози. G. Foster et al. [12] встановили, що ця сполука викликає гіперкальціємію у піддослідних собак, і запропонували назвати її «кальцитонін». Через декілька років G. Bussolati і A. Pears [13] гістохімічним методом виявили кальцитонін у ЩЗ свиней, і останній запропонував найменування «С-клітини», що найточніше відображає їх функцію.
С-клітини належать до описаної A. Pears [6, 14, 15] значно поширеної в організмі мережі клітин у різних органах та тканинах, які продукують численні гормони та пептиди і отримали назву «amine precursor uptake and decarboxylation cells» (APUD); іноді їх називають дифузною ендокринною системою. Клітини цієї системи мають низку подібних ультраструктурних та цитохімічних характеристик і, як він припустив, походять з нервового гребінця. У подальші роки концепція APUD-системи набула визнання та значного поширення.
Ідея про наявність системи специфічних клітин, розсіяних в організмі, була висунута ще 1938 р. австрійським дослідником F. Freyter [16, 17]. Морфофункціональна сутність цієї концепції полягала в тому, що в епітеліальних тканинах слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, повітроносних шляхів легенів та інших порожнистих органів, що контактують із зовнішнім середовищем, містяться дифузно розташовані «світлі» ендокринні клітини. Вони продукують гормони, які мають як місцевий, так і дистанційний (ендокринний) вплив на різні органи та системи. Автор запропонував називати її «дифузний ендокринний епітеліальний орган».
Припущення F. Freyter, незважаючи на їхню певну обґрунтованість, у той період ще не мали суворої доказової бази. Вона була створена та вдосконалена видатним англійським вченим A. Pearse [18] на основі розроблених ним методів гістоморфологічних та гістохімічних досліджень. Його класичне енциклопедичне дослідження «Гістохімія теоретична та прикладна» [19] стало настільною книгою декількох поколінь фахівців, які працюють у цій галузі. У зв’язку з темою цього повідомлення слід згадати, що у 1965–1969 рр. A. Pears, працюючи у своїй лабораторії в Лондоні, встановив, що кальцитонін продукується парафолікулярними С-клітинами ЩЗ та клітинами медулярного раку. Ця знахідка стала однією з підстав для використання даного тесту для діагностики такого виду пухлин [20].
У 1959 р. J. Hazard, W.A. Hawk, G. Crile вперше виділили медулярний рак як самостійний тип раку ЩЗ та запропонували його найменування [21]. Їх класичний опис має такий вигляд: «Медулярна карцинома характеризується солідною, нефолікулярною гістологічною структурою, наявністю амілоїду в стромі та високою частотою метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах. Клінічно пухлина швидше помірно, ніж високозлоякісна, попри її недиференційований характер. Важливо відрізняти її від високозлоякісної солідної форми анапластичної тиреоїдної карциноми і від папілярного раку ЩЗ, який має низький рівень злоякісності». З 600 випадків раку ЩЗ, оперованих у Clevlend Clinic Hospital у 1926–1957 рр., автори виявили 21 пухлину, клінічні та морфологічні характеристики яких не вкладалися у загальні рамки, притаманні відомим карциномам ЩЗ. Ця група містила відомості про 21 хворого віком від 33 до 66 років. У 48 % випадків спостерігалися метастази у шийних лімфатичних вузлах та у 38 % — віддалені, у легенях, печінці, кістках. Амілоїд у різних кількостях виявлявся у стромі всіх пухлин. Захворювання перебігало досить довго: 12 % пацієнтів жили від 6 до 27 років після оперативного лікування, 29 % — померли. Пізніше, у 1977 р. J. Hazard [22] у великому огляді остаточно сформулював концепцію МРЩЗ. Він зазначив, що у недавньому минулому солідна клітинна структура цих пухлин була основою включення їх у групу недиференційованих тиреоїдних карцином, які характеризувалися високим рівнем агресивності. Насправді автор навів опис окремого підвиду раку ЩЗ. Він писав: «...однотипна клітинна структура, помірна кількість мітозів порівняно з недиференційованою або анапластичною карциномою, однотипне розташування клітинних скупчень, що відокремлюються стромальними елементами, особливо наявність амілоїду дозволяє ідентифікувати ці пухлини як певний гістологічний тип».
Слід зазначити, що згадки про подібні пухлини виникали ще на початку ХХ ст., але вони не привернули уваги. У 1906 р. A. Jaquet [23] описав пухлину з високим вмістом амілоїду в стромі і назвав її «злоякісним амілоїдним зобом». Пізніше, в 1951 р. R. Horrn [24] описав серію із семи хворих, у яких пухлини мали відносно сприятливий прогноз, на вигляд і за клітинними характеристиками відповідали медулярному раку, але амілоїду він не приділив уваги. У 1954 р. W. Brandenberg [25] описав пухлину ЩЗ, яку назвав «метастазуюча амілоїдна струма». Пізніше J. Laskowsky [26] запропонував найменування «гіалінізована тиреоїдна карцинома».
Припущення, що медулярний рак походить із С-клітин ЩЗ, вперше було висловлено в 1966 р. E. Williams [27], який вважав, що ці пухлини виділяють субстанцію, що має гіпокальціємічний ефект. Це досягнення стало плодом спільних зусиль морфологів, біохіміків та хірургів. Встановили цей факт таким чином: у хворого з карциномою ЩЗ було виявлено високий рівень кальцитоніну в крові, особливо у венах, дренуючих залозу, підвищення його вмісту після інфузії кальцію, зникнення після тиреоїдектомії та високий вміст у тканині пухлини, яка виявилася медулярним раком. 
J. Meyer et al. [28, 29] за допомогою ультраструктурних досліджень підтвердили ідентичність цитоплазматичних секреторних гранул у С-клітинах та клітинах медулярного раку. Паралельно було з’ясовано, що кальцитонін, який продукується С-клітинами залози, ідентичний екстракту з кальцитонін-подібною активністю в культурі тканини медулярного раку ЩЗ [30, 31]. Ще одним характерним продуктом, що секретується клітинами пухлини, став амілоїд, аморфна субстанція, у продукції якої також беруть участь секреторні гранули С-клітин [28, 29, 32]. 
У 1964 р. P. Hirsh et al. [33] ізолювали з екстракту ЩЗ свиней речовину, яка мала здатність знижувати рівень кальцію та неорганічного фосфору в крові щурів. Сполука, названа тиреокальцитоніном, була поліпептидом, відмінним від тироксину та трийодтироніну. Згодом було встановлено, що тиреокальцитонін є високо вірогідним маркером медулярного раку ЩЗ. Кальцитоніну належить істотна роль у регуляції метаболізму кальцію у тварин і, меншою мірою, у людини. Як і багато нейроендокринних клітин дифузної ендокринної системи, описаних A. Pearsе, С-клітини мають здатність синтезувати ще низку пептидів, біогенних амінів, простагландинів [34], а також мають здатність до ектопічної секреції багатьох гормонів, наприклад АКТГ та ін. [36]. S. Baylin et al. [37] виявили підвищення рівня гістаміну у сироватці крові хворих на медулярний рак ЩЗ. Вони ж встановили, що відповідальними є С-клітини злоякісних пухлин, і пропонували використовувати цей тест для ранньої діагностики медулярного раку. Також у цих хворих було виявлено підвищення вмісту в крові карциноембріонального антигену [38], що дозволило вважати його ще одним маркером медулярного раку. S. Wells et al. [39] при обстеженні 37 хворих виявили підвищений рівень у крові карциноембріонального антигена у 62 % випадків та кальцитоніну — у 72 %. Було також з’ясовано, що пентагастрин має здатність стимулювати секрецію кальцитоніну. Це сприяло розробці ще одного діагностичного тесту для медулярного раку ЩЗ, особливо на початкових стадіях, коли пухлина не визначається ні клінічними, ні інструментальними методами [40–43]. Встановлено, що кальцитонін секретується нормальними С-клітинами і в надлишкових кількостях — клітинами медулярного раку ЩЗ, а його секреція регулюється низкою сполук. Це стало істотним фактором у вдосконаленні діагностики пухлин такого типу.
Розпочинаючи із середини 30-х років минулого століття, клініцисти відзначали доволі рідкісне, але закономірне поєднання вузлового зоба або раку ЩЗ із феохромоцитомою [44–46]. У 1961 р. J. Sipple [47] при автопсії чоловіка 33 років виявив рідкісний варіант поєднаної ендокринної патології у вигляді двобічної феохромоцитоми надниркових залоз, фолікулярного раку ЩЗ та збільшення паращитоподібних залоз (можливо, аденоматозних). Пізніше рак був ідентифікований як медулярний. Нами виявлено інформацію ще про 5 (1 %) випадків тиреоїдного раку серед описаних 537 хворих з феохромоцитомою, що було в 14 разів вище від показника частоти цих пухлин у загальній популяції. Ще через рік P. Cushman et al. [48] описали поєднаний синдром, що складався з феохромоцитоми, аденоми паращитоподібної залози та медулярного раку ЩЗ, мав спадковий характер і спостерігався у трьох поколіннях однієї родини. Він звернув увагу на те, що у всіх випадках був один тип раку — медулярний, а спадкування відбувалося за домінантно-рецесивним типом. Тоді ж G. Friedell et al. [49] повідомили про ізольоване спостереження медулярного раку ЩЗ у двох близнюків, мати яких померла під час операції з приводу раку ЩЗ. Паралельно R. Shimke i W. Hartman [50] описали дві родини зі спадковим медулярним раком ЩЗ. В одній він спостерігався як єдина патологія, в іншій — у поєднанні з феохромоцитомою. Більш детальний аналіз подібних спостережень було зроблено у роботі E. Williams [51], де наведено аналіз 17 хворих (2 власні спостереження). Відзначено, що феохромоцитома у частини хворих була двобічною, у деяких хворих виявлялися аденоми ПЩЗ, а рак ЩЗ був однотипним — медулярним у всіх пацієнтів. У деяких випадках спостерігалися множинні невроми. Подібне поєднання відрізнялося від синдрому множинної ендокринної неоплазії (МЕН-1), описаного в 1954 році P. Wermer [52]. До його складу в різних комбінаціях найчастіше входять аденома ПЩЗ, нейроендокринна ентеропанкреатична пухлина (гастринома, інсулінома, глюкагонома, віпома), аденома гіпофіза, рідко — карциноїд тимуса, бронхів, кишечника, пухлина надниркових залоз; всього понад 20 нейроендокринних та неендокринних пухлин. 
У 1968 р. A. Steiner et al. [53] підбили проміжні підсумки вивчення нововиявленого спадкового клінічного синдрому із поєднаних спадкових форм ендокринної патології, наведених вище, і запропонували його найменування — «синдром множинної ендокринної неоплазії другого типу» (МЕН-2), яке утвердилося у клінічній практиці. Паралельно були описані [54–56] різні варіанти цього синдрому, що включають наявність у хворих, крім медулярного раку та феохромоцитоми, множинних шкірно-слизових невром, характерного зовнішнього вигляду (марфаноїдний габітус), мезодермальних порушень, хвороби Гіршпрунга. Цей синдром надалі отримав назву «МЕН-2B». 
Значна варіабельність компонентів, що становлять синдром МЕН-2, спонукала G. Chong et al. [56] систематизувати та розділити синдром МЕН-2 на два варіанти: синдром МЕН-2А та МЕН-2В, здебільшого за відмінностями фенотипового характеру та наявністю паратиреоїдної патології. Феохромоцитома та медулярний рак ЩЗ обов’язково входили в обидва підтипи, але для першого була характерна наявність нормального фенотипу та гіперпаратиреозу, а для другого — медулярний рак ЩЗ, феохромоцитома, множинні невриноми, марфаноїдний габітус, мезенхімальні, кісткові аномалії і, що істотно, відсутність патології ПЩЗ. Крім синдрому МЕН-2, медулярний рак трапляється у вигляді ізольованих спадкових сімейних форм, які не супроводжуються іншими видами ендокринопатій [50, 57–59]; інші належать до спорадичних. Для синдрому МЕН-2А залишено найменування «синдром Сіппла» (Sipрle syndrome) на знак визнання авторства дослідника, який вперше описав цю патологію.
Поглиблені дослідження спадкових форм медулярного раку дозволили у 80–90-х роках минулого століття впритул наблизитися до розшифрування механізмів його виникнення. Декількома групами дослідників були наведені докази, що локус генетичного дефекту, зумовлюючого розвиток спадкового медулярного раку ЩЗ, відповідає перицентромірній ділянці хромосоми 10q11.2, і реалізується він у вигляді точкової мутації RET-протоонкогена (Rearranged during Transfection) [60–65]. Уперше RET-протоонкоген був ідентифікований у 1985 р. M. Takahashi et al. [66]. У 1993 р. незалежно двома групами дослідників, L. Mulligan et al. [64] та H. Donnis-Keller et al. [63], було встановлено, що розвиток сімейного медулярного раку ЩЗ та раку в складі синдрому МЕН-2А пов’язаний з мутаціями RET-протоонкогена, а в 1994 р. S. Eng et al. [67] підтвердили цю залежність і для синдрому МЕН-2В.
Хірургічне лікування медулярного раку ЩЗ розвивалося за принципами, що формувалися для папілярних та фолікулярних форм, але з урахуванням його більшої агресивності та, відповідно, більшої радикальності. Загальноприйнятою тактикою є виконання тотальної тиреоїдектомії з центральною лімфодисекцією (VI рівень). Втручання на латеральних зонах локалізації лімфовузлів є предметом дискусії, воно абсолютно показано за наявності латеральних метастазів та обговорюється за їх відсутності. Променева та цитостатична хіміотерапія призначається після операції за показаннями. Мініінвазивні втручання (радіочастотна, мікрохвильова, лазерна, ультразвукова, кріохірургічна абляція, емболізація судин пухлини, ін’єкційна склеротерапія) виконуються поки що в обмеженому обсязі, частіше за наявності метастазів. У даний час поширення набувають методики таргетної терапії препаратами спрямованої дії, що впливають на метаболічні процеси в клітинах пухлин з метою гальмування росту та руйнування. Подібні підходи обговорюються у численних публікаціях з цих питань.
Науковці звертають особливу увагу на питання лікування спадкових форм медулярного раку ЩЗ. Можливість передбачити ймовірність розвитку тієї чи іншої патології, у разі медулярного раку ЩЗ — виходячи з певних, генетично виявлених дефектів, відкрила перспективу запобігти виникненню цього захворювання шляхом профілактичного видалення органа, у якому воно розвивається, тобто ЩЗ.
Нині формується новий напрямок клінічної хірургії — профілактична хірургія. Основним принципом профілактичної хірургії є видалення того чи іншого органа, якщо доведено абсолютний ризик розвитку у ньому конкретного патологічного процесу. У ситуації, що розглядається, таким є медулярний рак ЩЗ, який виникає у 100 % осіб, які є спадковими носіями мутантного RET-протоонкогена. Подібна можливість існує для осіб з деякими формами колоректального раку, злоякісними пухлинами молочної залози, яєчників, при яких доведено їхнє спадкове походження на ґрунті виявлених мутацій певних генів. Резекція кишечника, мастектомія, оваріектомія призводять до ліквідації потенційної загрози розвитку пухлини або видалення її in situ, коли вона ще не набула характеру сформованого злоякісного новоутворення [68–75].
У цьому плані цікаві дані M. Skinner et al. [76] з результатами лікування 50 дітей, яким було виконано профілактичну тиреоїдектомію, показаннями для якої стали спадкові мутації RET-протоонкогена. Об’єм операції включав стандартну екстрафасціальну тиреоїдектомію з паратиреоїдектомією, центральну дисекцію лімфатичних вузлів, автотрансплантацію тканини видалених ПЩЗ у м’язи передпліччя. Після операції хворі перебували під ретельним клінічним, біохімічним та інструментальним наглядом з контролем рівнів базального та стимульованого кальцитоніну. За даними 5-річного спостереження, у 44 (88 %) дітей ознак персистенції або рецидиву захворювання не було виявлено. Післяопераційний гіпопаратиреоз, що компенсується медикаментозно, спостерігався у 6 % пацієнтів. 
Резюмуючи викладене, слід визнати, що медулярний рак ЩЗ в силу особливостей його походження, більш агресивного клінічного перебігу і наявності низки невирішених питань лікування є патологією, що потребує підвищеної уваги. На особливу увагу заслуговують спадкові варіанти цих пухлин у плані вдосконалення генетичної діагностики, розробки комплексних схем лікування супутніх захворювань (феохромоцитома, гіперпаратиреоз), розширення застосування профілактичних тиреоїдектомій, але це вже питання наступної публікації.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 01.09.2022
Рецензовано/Revised 05.10.2022
Прийнято до друку/Accepted 14.10.2022

Список литературы

  1. Barber E. Contribution to the minute anatomy of the thyroid of the dog. Proc. Roy. Soc. London. 1876. 24. 240-243. https://www.jstor.org/stable/109205.
  2. Nonindez J. The origin of the “parafollicular cells”, a second epithelial component of the thyroid gland of the dog. Am. J. Anat. 1932. 49(3). 479-505. DOI: 10.1002/aja.1000490307.
  3. Nonindez J. Farther observations of the parafollicular cells of the mammalian thyroid. Anat. Res. 1932. 53. 339-347. https://doi.org/10.1002/ar.1090530306.
  4. Nonindez J. The “parenchymatous cells” of Barber the “protoplasma reiche Zellin” of Hurtle and the “paraphollicular cells” of the mammalian thyroid. Anat. Res. 1935. 56. 131-141.
  5. Roediger W.E. The oxyphil and C cells of the human thyroid gland. A cytochemical and histopathologic review. Cancer. 1975. 36(5). 1758-70. doi: 10.1002/1097-0142(197511)36:5<1758::aid-cncr2820360531>3.0.co. 2-j. PMID: 53094.
  6. Pearse A.G. The cytochemistry of the thyroid C cells and their relationship to calcitonin. Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1966. 164(996). 478-87. doi: 10.1098/rspb.1966.0044. PMID: 4379579.
  7. Cote G.J., Grubbs E.G., Hofmann M.C. Thyroid C-Cell Biology and Oncogenic Transformation. Recent Results Cancer Res. 2015. 204. 1-39. doi: 10.1007/978-3-319-22542-5_1. PMID: 26494382; PMCID: PMC5640981.
  8. Tashjian A.H. Jr, Wolfe H.J., Voelkel E.F. Human calcitonin. Immunologic assay, cytologic localization and studies on medullary thyroid carcinoma. Am. J. Med. 1974. 56(6). 840-9. doi: 10.1016/0002-9343(74)90813-4. PMID: 4598527.
  9. Wolfe H.J., DeLellis R.A., Voelkel E.F., Tashjian A.H. Jr. Distribution of calcitonin-containing cells in the normal neonatal human thyroid gland: a correlation of morphology with peptide content. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1975. 41(06). 1076-81. doi: 10.1210/jcem-41-6-1076. PMID: 1206094.
  10. McMillan P.J., Hooker W.M., Deptos L.J. Distribution of calcitonin-containing cells in the human thyroid. Am. J. Anat. 1974. 140(1). 73-9. doi: 10.1002/aja.1001400106. PMID: 4824765.
  11. Copp O. Evidence for calcitonin: a new hormone from the parathyroid that lowers blood calcium. Endocrinology. 1962. 70. 638-649. https://doi.org/10.1210/endo-70-5-638.
  12. Foster G.V., Macintyre I., Pearse A.G. Calcitonin production and the mitochondrion-rich cells of the dog thyroid. Nature. 1964. 203. 1029-30. doi: 10.1038/2031029a0. PMID: 14223068. 
  13. Bussolati G., Pearse A.G. Immunofluorescent localization of calcitonin in the ’C’ cells of pig and dog thyroid. J. Endocrinol. 1967. 37(2). 205-9. doi: 10.1677/joe.0.0370205. PMID: 5334670.
  14. Pearse A.G. Common cytochemical and ultrastructural characteristics of cells producing polypeptide hormones (the APUD series) and their relevance to thyroid and ultimobranchial C cells and calcitonin. Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1968. 170(1018). 71-80. doi: 10.1098/rspb.1968.0025. PMID: 4384885.
  15. Pearse A.G. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone-producing cells of the APUD series and the embryologic, physiologic and pathologic implications of the concept. J. Histochem. Cytochem. 1969. 17(5). 303-13. doi: 10.1177/17.5.303. PMID: 4143745.
  16. Champaneria M.C., Modlin I.M., Kidd M., Eick G.N. Friedrich Feyrter: a precise intellect in a diffuse system. Neuroendocrinology. 2006. 83(5-6). 394-404. doi: 10.1159/000096050. 
  17. Feyrter F., Hartmann G. On the carcinoid growth form of the carcinoma mammae, especially the carcinoma solidum (gelatinosum) mammae. Frankf. Z. Pathol. 1963. 73. 24-39 (in German). PMID: 14097474.
  18. Utekhin V.I., Churilin L.P. Professor Anthony Guy Everson Pierce: on the centenary of his birth. Crimean Journal of Experimental and Clinical Medicine. 2016. 6(4). 83-90. (in Russian)
  19. Pierce A. Histochemistry theoretical and applied. M.: Foreign Literature, 1962. 964. (in Russian)
  20. Bussolati G. C and APUD cells and endocrine tumours. Pearse’s laboratory in the years 1965-1969: a personal recollection. Endocr. Pathol. 2014. 25(2). 133-40. doi: 10.1007/s12022-014-9311-1. PMID: 24756777.
  21. Hazard J.B., Hawk W.A., Crile G. Jr. Medullary (solid) carcinoma of the thyroid; a clinicopathologic entity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1959. 19(1). 152-61. doi: 10.1210/jcem-19-1-152. PMID: 13620740.
  22. Hazard J.B. The C cells (parafollicular cells) of the thyroid gland and medullary thyroid carcinoma. A review. Am. J. Pathol. 1977. 88(1). 213-50. PMID: 18012; PMCID: PMC2032150.
  23. Jajuet A. Ein fall von metastasierenden amyloidtumoren (lymphosarcoma). Vircows Arch. 1906. 185. 251-267. DOI: 10.1007/BF01948712.
  24. Horn R. Carcinoma of the thyroid. Descriotion of the distinctive morphological variant and report of 7 cases. Cancer. 1951. 4. 697-707.
  25. Brandenburg W. Metastasizing amyloid goiter. Zentralbl. Allg. Pathol. 1954. 91(9-11). 422-8. PMID: 13170542. (in German)
  26. Nosé V., Volante M., Papotti M. Hyalinizing trabecular tumor of the thyroid: an update. Endocr. Pathol. 2008. 19(1). 1-8. doi: 10.1007/s12022-007-9002-2. PMID: 17960500.
  27. Williams E.D. Histogenesis of medullary carcinoma of the thyroid. J. Clin. Pathol. 1966. 19(2). 114-8. doi: 10.1136/jcp.19.2.114. PMID: 5948665; PMCID: PMC473198. 
  28. Meyer J. Fine structure of two amyloid-forming medullary carcinoma of the thyroid. Cancer. 1968. 21(3). 406-425. https://doi.org/10.1002/1097-0142(196803)21:3<406::AID-CNCR2820210310>3.0.CO. 2-6.
  29. Meyer J.S., Abdel-Bari W. Granules and thyrocalcitonin-like activity in medullary carcinoma of the thyroid gland. N. Engl. J. Med. 1968. 278(10). 523-9. doi: 10.1056/NEJM196803072781002. PMID: 5637238. 
  30. Melvin K.E., Tashjian A.H. Jr. The syndrome of excessive thyrocalcitonin produced by medullary carcinoma of the thyroid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1968. 59(4). 1216-22. doi: 10.1073/pnas.59.4.1216. PMID: 5240025; PMCID: PMC224854. 
  31. Cunliffe W.J., Hudgson P., Fulthorpe J.J., Black M.M., Hall R., Johnston I.D., Shuster S. A calcitonin-secreting medullary thyroid carcinoma associated with mucosal neuromas, marfanoid features, myopathy and pigmentation. Am. J. Med. 1970. 48(1). 120-6. doi: 10.1016/0002-9343(70)90106-3. PMID: 5415403.
  32. Albores-Saavedra J., Rose G.G., Ibanez M.L., Russell W.O., Grey C.E., Dmochowski L. The amyloid in solid carcinoma of the thyroid gland. Staining characteristics, tissue culture, and electron microscopic observations. Lab. Invest. 1964. 13. 77-93. PMID: 14104480.
  33. Hirsch P.F., Voelkel E.F., Munson P.L. Thyrocalcitonin: hypocalcemic hypophosphatemic principle of the thyroid gland. Science. 1964. 146(3642). 412-3. doi: 10.1126/science.146.3642.412. PMID: 14186470.
  34. Williams E.D., Karim S.M., Sandler M. Prostaglandin secretion by medullary carcinoma of the thyroid. A possible cause of the associated idarrhoea. Lancet. 1968. 1(7532). 22-3. doi: 10.1016/s0140-6736(68)90010-x. PMID: 4169067.
  35. Melvin K. Cushing’s syndrome caused by ACTH- and calcitonin secreting medullary carcinoma of the thyroid. Metabolism. 1970. 19(10). 831-838. https://doi.org/10.1016/0026-0495(70)90080-6.
  36. Lairmore T.C., Wells S.A. Jr. Medullary carcinoma of the thyroid: current diagnosis and management. Semin. Surg. Oncol. 1991. 7(2). 92-9. doi: 10.1002/ssu.2980070209. PMID: 2034946.
  37. Baylin S.B., Beaven M.A., Buja L.M., Keiser H.R. Histaminase activity: a biochemical marker for medullary carcinoma of the thyroid. Am. J. Med. 1972. 53(6). 723-33. doi: 10.1016/0002-9343(72)90189-1. PMID: 4628882. 
  38. Ishikawa N., Hamada S. Association of medullary carcinoma of the thyroid with carcinoembryonic antigen. Br. J. Cancer. 1976. 34(2). 111-5. doi: 10.1038/bjc.1976.133. PMID: 962990; PMCID: PMC2025162.
  39. Wells S.A. Jr, Haagensen D.E. Jr, Linehan W.M., Farrell R.E., Dilley W.G. The detection of elevated plasma levels of carcinoembryonic antigen in patients with suspected or established medullary thyroid carcinoma. Cancer. 1978. 42(3 Suppl). 1498-503. doi: 10.1002/1097-0142(197809)42:3+<1498::aid-cncr2820420821>3.0.co. 2-t. PMID: 709521.
  40. Cooper C.W., Schwesinger W.H., Mahgoub A.M., Ontjes D.A. Thyrocalcitonin: stimulation of secretion by pentagastrin. Science. 1971. 172(3989). 1238-40. doi: 10.1126/science.172.3989.1238. PMID: 5576157.
  41. Hennessy J.F., Gray T.K., Cooper C.W., Ontjes D.A. Stimulation of thyrocalcitonin secretion by pentagastrin and calcium in 2 patients with medullary carcinoma of the thyroid. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1973. 36(1). 200-3. doi: 10.1210/jcem-36-1-200. PMID: 4681885.
  42. Hennessy J.F., Wells S.A. Jr, Ontjes D.A., Cooper C.W. A comparison of pentagastrin injection and calcium infusion as provocative agents for the detection of medullary carcinoma of the thyroid. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1974. 39(3). 487-95. doi: 10.1210/jcem-39-3-487. PMID: 4471967. 
  43. Wells S.A. Jr, Ontjes D.A., Cooper C.W., Hennessy J.F., Ellis G.J., McPherson H.T., Sabiston D.C. Jr. The early diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid gland in patients with multiple endocrine neoplasia type II. Ann. Surg. 1975. 182(4). 362-70. doi: 10.1097/00000658-197510000-00002. PMID: 1180576; PMCID: PMC1343993.
  44. Eisenberg R., Wallerstein H. Pheochromocytoma of suprarenal medulla. Arch. Pathol. Lab. Med. 1992. 14. 818-836. 
  45. DeCourcy J., DeCourcy C. Pheochromocytoma and general practitioner. Cincinati: Barley Newman Publishing Co., 1952. 163. 
  46. Manning P., Molnar G., Black B. Pheochromocytoma, hyperparathyroidism and thyroid carcinoma occurring coincidentaly. N. Engl. J. Med. 1963. 268. 68-72. DOI: 10.1056/NEJM196301102680202.
  47. Sipple J. The association of pheochromocytoma with carcinoma of the thyroid gland. Am. J. Mel. 1961. 31. 163-166. https://doi.org/10.1016/0002-9343(61)90234-0.
  48. Cushman P. Jr. Familial endocrine tumors;  report of two unrelated kindred affected with pheochromocytomas, one also with multiple thyroid carcinomas. Am. J. Med. 1962. 32. 352-60. doi: 10.1016/0002-9343(62)90126-2. PMID: 13882784. 
  49. Alsanea O., Clark O.H. Familial thyroid cancer. Curr. Opin. Oncol. 2001. 13(1). 44-51. doi: 10.1097/00001622-200101000-00009. PMID: 11148685.
  50. Schimke R.N., Hartmann W.H. Familial amyloid-producing medullary thyroid carcinoma and pheochromocytoma. A distinct genetic entity. Ann. Intern. Med. 1965. 63(6). 1027-39. doi: 10.7326/0003-4819-63-6-1027. PMID: 5844561.
  51. Williams E.D. A review of 17 cases of carcinoma of the thyroid and pheochromocytoma. J. Clin. Pathol. 1965. 18(3). 288-92. doi: 10.1136/jcp.18.3.288. PMID: 14304238; PMCID: PMC472926.
  52. Wermer P. Genetic aspects of adenomatosis of endocrine glands. Am. J. Med. 1954 Mar. 16(3). 363-71. doi: 10.1016/0002-9343(54)90353-8. PMID: 13138607.
  53. Steiner A.L., Goodman A.D., Powers S.R. Study of a kindred with pheochromocytoma, medullary thyroid carcinoma, hyperparathyroidism and Cushing’s disease: multiple endocrine neoplasia, type 2. Medicine (Baltimore). 1968. 47(5). 371-409. doi: 10.1097/00005792-196809000-00001. PMID: 4386574.
  54. Gorlin R.J., Sedano H.O., Vickers R.A., Cervenka J. Multiple mucosal neuromas, pheochromocytoma and medullary carcinoma of the thyroid — a syndrome. Cancer. 1968. 22(2). 293-9 passim. doi: 10.1002/1097-0142(196808)22:2<293::aid-cncr2820220206>3.0.co. 2-r. PMID: 5660196.
  55. Schimke R.N., Hartmann W.H., Prout T.E., Rimoin D.L. Syndrome of bilateral pheochromocytoma, medullary thyroid carcinoma and multiple neuromas. A possible regulatory defect in the differentiation of chromaffin tissue. N. Engl. J. Med. 1968. 279(1). 1-7. doi: 10.1056/NEJM196807042790101. PMID: 4968712.
  56. Chong G. Medullary carcinoma of the thyroid gland. Cancer. 1975. 35. 695-704.
  57. Farndon J.R., Leight G.S., Dilley W.G., Baylin S.B., Smallridge R.C., Harrison T.S., Wells S.A. Jr. Familial medullary thyroid carcinoma without associated endocrinopathies: a distinct clinical entity. Br. J. Surg. 1986. 73(4). 278-81. doi: 10.1002/bjs.1800730411. PMID: 3697657.
  58. Alsanea O., Clark O.H. Familial thyroid cancer. Curr. Opin. Oncol. 2001. 13(1). 44-51. doi: 10.1097/00001622-200101000-00009. PMID: 11148685. 
  59. McHenry C.R., Oppenheim D.S., Murphy T., Broughan T., Vogt D., Goldfarb W.B. Familial nonmultiple endocrine neoplasia medullary thyroid carcinoma: an evolving clinical entity. Surgery. 1992. 112(4). 728-32; discussion 732-3. Erratum in: Surgery. 1992 Dec. 112(6). 1165. PMID: 1411944.
  60. Mathew C.G., Chin K.S., Easton D.F., Thorpe K., Carter C., Liou G.I., Fong S.L., et al. A linked genetic marker for multiple endocrine neoplasia type 2A on chromosome 10. Nature. 1987. 328(6130). 527-8. doi: 10.1038/328527a0. PMID: 2886917.
  61. Simpson N.E., Kidd K.K., Goodfellow P.J., McDermid H., Myers S., Kidd J.R., Jackson C.E., et al. Assignment of multiple endocrine neoplasia type 2A to chromosome 10 by linkage. Nature. 1987. 328(6130). 528-30. doi: 10.1038/328528a0. PMID: 2886918.
  62. Wells S.A. Jr, Pacini F., Robinson B.G., Santoro M. Multiple endocrine neoplasia type 2 and familial medullary thyroid carcinoma: an update. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. 98(8). 3149-64. doi: 10.1210/jc.2013-1204. 
  63. Donis-Keller H., Dou S., Chi D., Carlson K.M., Toshima K., Lairmore T.C., Howe J.R., et al. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum. Mol. Genet. 1993. 2(7). 851-6. doi: 10.1093/hmg/2.7.851. PMID: 8103403.
  64. Mulligan L.M., Kwok J.B., Healey C.S., Elsdon M.J., Eng C., Gardner E., Love D.R., et al. Germ-line mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A. Nature. 1993. 363(6428). 458-60. doi: 10.1038/363458a0. PMID: 8099202. 
  65. Hofstra R.M., Landsvater R.M., Ceccherini I., Stulp R.P., Stelwagen T., Luo Y., Pasini B., et al. A mutation in the RET proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma. Nature. 1994. 367(6461). 375-6. doi: 10.1038/367375a0. PMID: 7906866.
  66. Takahashi M., Ritz J., Cooper G.M. Activation of a novel human transforming gene, ret, by DNA rearrangement. Cell. 1985. 42(2). 581-8. doi: 10.1016/0092-8674(85)90115-1. PMID: 2992805. 
  67. Eng C., Smith D.P., Mulligan L.M., Nagai M.A., Healey C.S., Ponder M.A., Gardner E., et al. Point mutation within the tyrosine kinase domain of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2B and related sporadic tumours. Hum. Mol. Genet. 1994. 3(2). 237-41. doi: 10.1093/hmg/3.2.237. 
  68. Ogilvie J.B., Kebebew E. Indication and timing of thyroid surgery for patients with hereditary medullary thyroid cancer syndromes. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2006. 4(2). 139-47. doi: 10.6004/jnccn.2006.0014. PMID: 16451770.
  69. Sakorafas G.H., Friess H., Peros G. The genetic basis of hereditary medullary thyroid cancer: clinical implications for the surgeon, with a particular emphasis on the role of prophylactic thyroidectomy. Endocr. Relat. Cancer. 2008. 15(4). 871-84. doi: 10.1677/ERC-08-0098. PMID: 19015274.
  70. Shuman A.G., Shaha A.R., Tuttle R.M., Fins J.J., Morris L.G. Medullary thyroid carcinoma: ethical issues for the surgeon. Ann. Surg. Oncol. 2012. 19(7). 2102-7. doi: 10.1245/s10434-012-2235-4. 
  71. Elisei R., Romei C., Renzini G., Bottici V., Cosci B., Molinaro E., Agate L., et al. The timing of total thyroidectomy in RET gene mutation carriers could be personalized and safely planned on the basis of serum calcitonin: 18 years experience at one single center. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. 97(2). 426-35. doi: 10.1210/jc.2011-2046. 
  72. Shepet K., Alhefdhi A., Lai N., Mazeh H., Sippel R., Chen H. Hereditary medullary thyroid cancer: age-appropriate thyroidectomy improves disease-free survival. Ann. Surg. Oncol. 2013. 20(5). 1451-5. doi: 10.1245/s10434-012-2757-9. 
  73. Wang T.S., Opoku-Boateng A., Roman S.A., Sosa J.A. Prophylactic thyroidectomy: who needs it, when, and why. J. Surg. Oncol. 2015. 111(1). 61-5. doi: 10.1002/jso.23697. 
  74. Wells S.A. Jr, Asa S.L., Dralle H., Elisei R., Evans D.B., Gagel R.F., Lee N., et al.; American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015. 25(6). 567-610. doi: 10.1089/thy.2014.0335. PMID: 25810047; PMCID: PMC4490627.
  75. Matsushita R., Nagasaki K., Todauki T. Present status of prophylactic thyroidectomy in pediatric multiple endocrine neoplasia type 2: A Nation wide survey 1997-2017. J. Pediat. Endocrinol. Metab. 2019. 32(6). 585-595. https://doi.org/10.1515/jpem-2018-0444.
  76. Skinner M.A., Moley J.A., Dilley W.G., Owzar K., Debenedetti M.K., Wells S.A. Jr. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A. N. Engl. J. Med. 2005. 353(11). 1105-13. doi: 10.1056/NEJMoa043999. PMID: 16162881.

Вернуться к номеру