Международный неврологический журнал 2(18) 2008

Введение

Среди неврологов, занимающихся проблемой рассеянного склероза (РС), метод магнитно-резонансной томографии (МРТ) признан методом выбора или золотым стандартом для диагностики и мониторинга течения РС in vivo. Это связано не только с широким применением МРТ для установления активности процессов демиелинизации, оценки степени нарушения нейрональной интеграции и характеристики нейронального дефицита, но и благодаря современным методикам МРТ (протонной in vivo спектроскопии и функциональной МРТ), а также с возможностью понимания природы РС.

МРТ-критерии диагностики рассеянного склероза. Стандартный и расширенный протоколы МРТ-исследования

МРТ-критерии диагностики РС были сформулированы уже в одной из первых работ по клиническому применению метода МРТ [1]. Развитие этого метода способствовало расширению областей его применения и одновременно вывело МРТ из сферы научных исследований в практическую медицину. В частности, существенно возросла роль МРТ как метода, позволяющую прогнозировать развитие РС у пациентов с первыми признаками демиелинизирующего процесса в ткани головного мозга. На основании десятилетних клинических наблюдений были разработаны МРТ-критерии прогноза развития диссеминирующих патологических процессов различной этиологии, характеризующихся изолированными синдромами поражения центральной нервной системы (ЦНС) [2]. В работе [3] были сформулированы следующие топические признаки локализации очагов демиелинизации, используемые для дифференциальной диагностики РС. Наличие одновременно любых трех из следующих четырех признаков является топическим дифференциальным диагностическим признаком РС [3]:

1. Наличие одного очага демиелинизации, накапливающего контрастное вещество (КВ), или девяти очагов демиелинизации, гиперинтенсивных на Т₂-взвешенном изображении.

2. Наличие не менее одного очага демиелинизации, расположенного в инфратенториальных структурах головного мозга.

3. Наличие не менее одного очага демиелинизации в субкортикальных участках головного мозга.

4. Наличие не менее трех очагов демиелинизации в перивентрикулярных областях головного мозга.

С включением топических МРТ-признаков РС были сформулированы универсальные критерии дифференциальной диагностики РС [3, 4], стимулировавшие исследования по классификации различных форм РС. Расширенные критерии дифференциальной диагностики РС, представленные в работах [5, 6], содержат наряду с характеристиками демиелинизирующего поражения ткани головного мозга диагностические признаки поражения спинного мозга и используются для диагностики первичной прогрессирующей формы РС. В дальнейшем наряду с топическими в критерии диагностики были включены признаки, характеризующие изменение во времени численности обнаруживаемых на МР-изображениях очагов демиелинизации и накопление в этих очагах контрастного вещества. В отличие от топических признаков эти характеристики называют временными признаками РС. В работах [4–6] сформулированы следующие временные признаки РС:

1. Выявление на МР-изображениях, полученных спустя три месяца после дебюта заболевания, очагов демиелинизации, накапливающих КВ. Для дифференциальной диагностики различных форм РС рекомендуется проведение повторного МРТ-исследования с интервалом три месяца.

2. Выявление на МР-изображениях, полученных не ранее чем спустя 30 дней после первичной МРТ-диагностики, новых очагов демиелинизации.

Тридцатидневный срок между первым и последующим МРТ-исследованиями установлен для того, чтобы пронаблюдать активность процесса в первые недели с момента впервые клинически верифицированного РС, даже без ухудшения клинической картины, но при этом исключить демиелинизирующие поражения ЦНС отличной от РС природы. Кроме того, проведение повторного МРТ-исследования позволит на начальном этапе заболевания подобрать оптимальную, патогенетически значимую для РС терапию.

Для первичной диагностики РС используется стандартный протокол проведения МРТ-исследований, включающий получение:

1. Т₁-взвешенных изображений (до и после введения парамагнитных КВ).

2. Т₂-взвешенных изображений, получаемых с помощью импульсных последовательностей спинового эха и изображений, взвешенных по протонной плотности (PD) [7].

На Т₂- и PD-взвешенных изображениях в белом веществе головного мозга, в субпиальных областях и в сером веществе головного мозга обнаруживаются очаги демиелинизации с повышенной, а на Т₁-взвешенных изображениях — с пониженной интенсивностью МР-сигнала. Несмотря на высокую информативность таких МР-изображений для визуализации очагов демиелинизации, с их помощью не удается стопроцентно дифференцировать РС от множества заболеваний иной природы, связанных с воспалительными процессами в центральной нервной системе, а также вызванных нейродегенерацией [5].

Для дифференциальной диагностики РС и мониторинга эффективности терапии используют расширенный протокол МРТ-исследований, с помощью которого получают следующие изображения [7–11]:

1. Т₁-взвешенные изображения с подавлением сигнала от жидкости (FLAIR, импульсная последовательность инверсия/восстановление). Эти изображения используют для количественной характеристики нейродегенеративных процессов в ткани головного мозга, а также для обнаружения очагов демиелинизации, неактивных в момент проведения исследования, имеющих пониженную по сравнению с интактной тканью интенсивность МР-сигнала (так называемые черные дыры).

2. Т₁-взвешенные изображения с усилением сигнала за счет переноса поляризации. Эти изображения используют для определения активности очагов демиелинизации и эффективности терапии на различных этапах заболевания.

3. Диффузионно-взвешенные изображения позволяют исследовать процессы диффузии молекул воды в ткани головного мозга, а также получать информацию об ориентации, размерах и геометрии очагов демиелинизации в белом и сером веществе головного мозга.

4. Двумерные и трехмерные спектроскопические изображения (¹Н МРС in vivo), с помощью которых строятся карты распределения метаболитов в структурах головного мозга, содержащих очаги демиелинизации и участки интактной ткани. Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) in vivo применяется в клинических исследованиях для изучения биохимии мозга и установления связей между церебральным метаболизмом и его функциями. Метод МРС in vivo используется в клинических исследованиях для дифференциальной диагностики РС, изучения механизмов действия препаратов, визуализации участков головного мозга, обладающих повышенной чувствительностью к определенного класса препаратам, в частности к препаратам, обладающим нейропротекторными свойствами.

Чувствительность и специфичность топических и временных признаков РС на примерах изображений, полученных с помощью стандартного протокола МРТ-исследований

На рис. 1–10 представлены МР-изображения, полученные с помощью стандартного протокола МРТ-исследований. Чувствительность и специфичность топических и временных МРТ-признаков, используемых для диагностики РС, иллюстрируется конкретными клиническими примерами.

Диагностика РС с помощью расширенного протокола МРТ-исследований: чувствительность и специфичность Т₁-взвешенных изображений с переносом поляризации, диффузионно-взвешенных изображений, двумерных и трехмерных спектроскопических изображений (по данным протонной МРС in vivo)

Для оценки чувствительности и специфичности МРТ-критериев диагностики РС проанализируем несколько причин, лежащих в основе несоответствия между данными, получаемыми с помощью стандартных МР-изображений, и клиническим статусом пациента с РС. Одна из причин состоит в том, что по МР-изображениям, полученным с помощью стандартных протоколов, не удается установить корреляцию между оцениваемой (по интенсивности МР-сигнала в очагах РС) активностью процесса демиелинизации и фактически существующей степенью восстановления целостности миелиновых оболочек. Как известно, в остром периоде РС очаги демиелинизации выглядят гиперинтенсивными на Т₂-взвешенных изображениях и гипоинтенсивными на Т₁-взвешенных изображениях [12]. Такая же картина наблюдается в процессе лечения при частичном восстановлении целостности миелиновых оболочек. Если в процессе мониторинга эффективности лечения наблюдается следующая картина: на Т₂-взвешенных изображениях интенсивность МР-сигнала в очагах демиелинизации незначительно уменьшается и приближается к интенсивности сигнала от интактной ткани мозга, а на Т₁-взвешенных изображениях эти участки из черных превращаются в серые, это означает, что целостность миелиновых оболочек постепенно восстанавливается [13]. При полном восстановлении целостности миелиновых оболочек на Т₁-взвешенных изображениях сигнал от очагов демиелинизации имеет меньшую интенсивность по сравнению с окружающей тканью мозга, и они выглядят как тени от имевшихся ранее очагов [14]. Причинами того, что впервые обнаруживаемые на Т₁-взвешенных изображениях очаги демиелинизации активно накапливают КВ, являются локальное нарушение целостности гематоэнцефалического барьера и локальная воспалительная реакция мозговой ткани. Оба этих признака характерны для острого периода заболевания продолжительностью от четырех до шести недель [12]. В некоторых случаях острый период РС протекает без выраженной воспалительной реакции, в результате чего на Т₁-, а также на Т₂-взвешенных изображениях не удается обнаружить эти участки. Как упоминалось ранее, однозначно оценить степень восстановления целостности миелиновых оболочек по МР-изображениям, полученным с помощью стандартного протокола проведения МР-исследований, не удается, однако это возможно с помощью диффузионно-взвешенных изображений, позволяющих зафиксировать различие в скоростях диффузии молекул воды в восстановленных миелиновых оболочках и во внеклеточном пространстве. Эти различия характеризуются значениями коэффициентов диффузии молекул воды. Как известно, большое число заболеваний, проявляющихся воспалительными реакциями мозговой ткани, отеком, демиелинизацией, реактивным глиозом и аксональным дефицитом, но не связанных с РС, не могут быть отдифференцированными от РС по изображениям, взвешенным по Т₂, и изображениям, полученным методом FLAIR [12]. В участках интактной ткани головного мозга пациентов с РС может наблюдаться увеличение значений измеряемого коэффициента диффузии (ИКД) и уменьшение локальной анизотропии мозговой ткани по сравнению с величинами, характерными для белого вещества головного мозга здоровых людей. По величине ИКД можно обнаружить очень мелкие очаги демиелинизации (микробляшки РС), мелкие участки глиоза мозговой ткани и участки поражения, вызванного вторичной валлеровской дегенерацией [15]. Среди других причин несоответствия между данными, получаемыми с помощью стандартных МР-изображений, и клиническим статусом пациента с РС можно указать подобие МРТ-изображений очагов демиелинизации, причиной которых являются различные по природе патологические процессы.

На рис. 11, 12 представлены МР-изображения, полученные с помощью расширенного протокола МРТ-исследований, и показано, как по диффузионно-взвешенным изображениям можно отличить очаги РС в острой (активной) и хронической фазах.

Увеличение ИКД и уменьшение локальной анизотропии в бляшках РС свидетельствуют о возрастании вклада свободной воды во внеклеточном пространстве, что, в свою очередь, является признаком демиелинизации и воспалительной реакции периваскулярных тканей. Воспалительная реакция, в свою очередь, сопровождается вазогенным отеком и глиозом. В бляшках РС с незначительно повышенной интенсивностью МР-сигнала наблюдается небольшое возрастание значений ИКД, что, согласно работе [16], соответствует выраженной воспалительной реакции ткани и в меньшей степени связано с демиелинизацией. Таким образом, по характеру изменения значений ИКД в нескольких участках мозговой ткани можно оценивать степень активности РС на различных этапах заболевания. Измерения КД, в частности, открывают новые пути оценки эффективности терапии РС с помощью МРТ. В работе [17] показано, что значения ИКД при вторично-прогрессирующей форме РС выше, чем при ремиттирующей форме РС.

На рис. 13, 14 приведены примеры диффузионно-взвешенных изображений, которые иллюстрируют возможность понимания природы очагов РС по значениям ИКД. Из анализа представленных изображений следует, что в некоторых, достаточно редких, случаях в острой фазе РС наблюдается уменьшение значений ИКД. В этом случае необходимо привлечение дополнительных методов исследований, например, протонной спектроскопии in vivo (1Н МРС) [18].

Протонная магниторезонансная спектроскопия (1Н МРС in vivo) — метод, основанный на том же физическом явлении, что и МРТ — явлении ядерного магнитного резонанса [19]. В отличие от метода МРТ, в котором для построения изображения соответствующей анатомической области человеческого тела используется МР-сигнал протонов воды, спектроскопические изображения строятся по сигналам протонов, входящих в структуру органических молекул, содержащихся в биологических тканях. В спектрах, полученных в ткани головного мозга человека, наблюдается около двадцати сигналов протонов различных органических соединений. Из спектров in vivo МРС может быть получена информация о содержании в головном мозге свободных аминокислот (глутамата, глутамина, таурина, аспартата и N-ацетиласпартата (NАА)); о веществах, участвующих в процессе гликолиза (лактат, Lac); о веществах, ответственных за метаболизм нейротрансмиттеров (глутамат, гамма-аминобутират), процессы энергообмена (креатин, Cr), пролиферацию клеток (холин, Cho) и их структуру (липиды, Lip), а также о соединениях, ответственных за транспорт веществ внутрь клеток (миоинозитол, mI). Воспалительные процессы в ткани головного мозга сопровождаются увеличением содержания Cho и Lac, а процессы демиелинизации — возрастанием Cho, свободных Lip и Lac [20]. Как отмечается в работе [21], NAA содержится в основном в нейронах и аксонах, и поэтому уменьшение концентрации этого метаболита может быть диагностическим маркером РС, сопровождающегося снижением нейрональной активности [11]. В работе [22] были установлены строгая корреляция между уменьшением отношения NAA/Cr и клиническим статусом пациентов, оцениваемым по шкале EDSS, а также исключительно высокая информативность данных о NAA/Cr для мониторинга эффективности терапии РС.

Рис. 15 иллюстрирует возможности метода ¹Н МРС для установления активности процесса демиелинизации, когда имеет место несоответствие клинической картины и данных МРТ.

Дифференциальная диагностика РС с помощью расширенного протокола МРТ-исследований: эффективность диффузионно-взвешенных изображений и протонной МРС in vivo

Как упоминалось выше, разнообразие клинических симптомов РС не позволяет однозначно трактовать наблюдаемые на МР-изображениях головного мозга участки демиелинизации как специфичные для РС. Кроме того, у некоторых пациентов с клинически установленным диагнозом РС на МР-изображениях вообще отсутствуют какие-либо признаки демиелинизации, а в ряде случаев эти признаки маскируются диффузными изменениями в ткани головного мозга (как в белом, так и в сером веществе). Сказанное в значительной мере относится к системным заболеваниям ЦНС.

Рис. 16, 17 иллюстрируют возможности современных методов МРТ для дифференциальной диагностики РС и некоторых демиелинизирующих поражений ЦНС иной природы.

На рис.16 показаны МР-изображения, на основе анализа которых был поставлен диагноз «острый рассеянный энцефаломиелит» (ОРЭМ).

По данным МРТ [23], характерным признаком ОРЭМ является наличие очагов демиелинизации, численность которых при последующих МРТ-исследованиях уменьшается за счет частичного или даже полного восстановления структуры ткани, в то время как при РС численность очагов и их размеры, а также активность накопления КВ изменяются на каждом этапе течения заболевания. Величины ИКД в нормальной ткани головного мозга пациентов с ОРЭМ незначительно отличаются от таковых у здоровых людей [23]. На диффузионно-взвешенных изображениях очаги демиелинизации характеризуются повышением интенсивности МР-сигнала с возрастанием значений ИКД в белом веществе головного мозга [23]. На рис. 17 приведен спектр пациента 16 лет с ОРЭМ.

На рис. 18 приведены МР-изображения пациентки с прогрессирующей лейкоэнцефалопатией.

В заключение приведем несколько МР-изображений, неверная интерпретация которых может привести к ошибочной трактовке природы очагов демиелинизации (рис. 19–24).

Заключение

Несмотря на то что метод МРТ признан золотым стандартом для установления активности процессов демиелинизации, оценки степени нарушения нейрональной интеграции и характеристики нейронального дефицита, протоколы МРТ-исследований постоянно совершенствуются и дополняются современными методиками. Наиболее перспективным направлением развития методов МРТ является возможность прогнозирования течения РС на основе анализа МР-изображений. Ограничение Т₁- и Т₂-взвешенных изображений для прогноза развития РС объясняется прежде всего их низкой специфичностью и чувствительностью в отношении патофизиологических механизмов РС. Использование современных методик открывает возможности решения принципиально новых задач: регистрация и одновременно понимание природы неактивных очагов (так называемых черных дыр), оценка степени выраженности нейродегенерации по данным волюметрических измерений, изучение особенностей церебрального метаболизма при РС.

Адрес для переписки: пр. Бажана, 12-а, 02140, Киев
E-mail: invivo@ukr.net
Тел.: 8 (044) 291-01-82 (служебн.), 8 (067) 998-60-81 (моб.)