Мобильная версия

Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 18, №7, 2022

Кліщовий енцефаліт — особливості перебігу (огляд літератури)

Авторы: Москалюк В.Д., Сирота Б.В., Баланюк І.В., Андрущак М.О., Давиденко О.М.
Буковинський державний медичний університет, м.Чернівці, Україна

Рубрики: Медицина неотложных состояний

Разделы: Справочник специалиста

Інфекційні хвороби завжди були й залишаються актуальними протягом усієї історії існування людства. Зокрема, останніми роками збільшилась кількість випадків природно-вогнищевих зооантропонозних захворювань, збудники яких передаються переважно через укуси кліщів. Щорічно змінюється епідеміологічна ситуація щодо такої інфекційної хвороби, як кліщовий енцефаліт. Із зростанням популярності туризму ця інфекція стає проблемою не тільки в межах ендемічних регіонів. Реєструється все більше випадків захворювань, не пов’язаних з факторами ризику професійного характеру, що привертає до себе увагу та вимагає перегляду ставлення до хвороби, глибшого дослідження і вивчення особливостей її патогенезу, клінічних проявів, методів діагностики, лікування, а також пошуку й застосування максимально ефективних методів профілактики.

Infectious diseases have always been and remain relevant throughout the entire history of human existence. In particular, in recent years, the number of cases of naturally occurring zooanthroponous diseases the causative agents of which are transmitted mainly through tick bites has increased. The epidemiological situation regarding such an infectious disease as tick-borne encephalitis changes every year. With the growing popularity of tourism, this infection is becoming a problem not only within endemic regions. More and more cases of diseases not related to risk factors of a professional nature are being registered, which attracts attention and requires a review of the attitude to the disease, a deeper study of the features of its pathogenesis, clinical manifestations, methods of diagnosis, treatment, as well as the search and application of the maximum effective prevention methods.

Ключевые слова

кліщі; кліщовий енцефаліт; специфічна профілактика

ticks; tick-borne encephalitis; specific prevention

Вступ

Кліщовий енцефаліт — це інфекція центральної нервової системи, спричинена вірусом кліщового енцефаліту, що передається людям через укуси кліщів. Протягом останніх десятиліть захворюваність на цю хворобу зросла та створює значну проблему майже у всіх ендемічних країнах Європи та Азії. Більшість випадків реєструється у період найбільшої активності кліщів (у Центральній Європі з квітня по листопад). Кліщовий енцефаліт частіше зустрічається у дорослих, ніж у дітей. Варіабельність клінічної симптоматики коливається від легкого менінгіту до тяжкого менінгоенцефаліту з паралічем або без нього. Клінічний перебіг і наслідок варіюють залежно від підтипу вірусу кліщового енцефаліту, віку пацієнтів (збільшення віку пов’язане з менш сприятливим результатом) та генетичних факторів. Звичайне лабораторне підтвердження вірусної інфекції кліщового енцефаліту базується в основному на виявленні специфічних антитіл у сироватці крові за допомогою імуноферментного аналізу. Специфічного противірусного лікування кліщового енцефаліту не існує. Вакцинація може ефективно запобігти захворюванню та показана особам, які проживають в ендемічних регіонах кліщового енцефаліту або відвідують їх.

Мета: розглянути сучасні дані щодо особливостей перебігу кліщового енцефаліту.

Результати та обговорення

Нейротропний вірус кліщового енцефаліту як безпосередня причина захворювання на кліщовий енцефаліт уперше був згаданий радянським мікробіологом Левом Зільбером ще понад 75 років тому [1]. За будовою вірус кліщового енцефаліту є сферичним РНК-вірусом, оточений ліпідною оболонкою. Зрілий віріон складається з 3 структурних білків — капсиду (С), мембрани (М) та оболонки (Е). Протеїн Е є основним антигеном, який індукує вироблення нейтралізуючих антитіл. Його можна інактивувати шляхом пастеризації [2].

Генетична структура вірусу кліщового енцефаліту неоднорідна, на сьогодні встановлено 5 його генотипів. Штам Соф’їн (генотип 1) найчастіше зустрічається на території Далекого Сходу. Европейський штам, штам Найдорф (генотип 2), що суттєво відрізняється за гомологією від далекосхідного Соф’їна, поширені здебільшого у східноєвропейських країнах. Генотип 3 представлений урало-сибірським і греко-турецьким штамами — Лісопарк-11. Ці штами найчастіше виявляють в однойменних регіонах — у Західному та Східному Сибіру, а також на Уралі. Окремо виділяють також східносибірський штам (генотип 4). Штам Айна, або генотип 5, здатний викликати хронізацію кліщового енцефаліту; на сьогодні його вважають недостатньо вивченим [3, 4].

Варто зазначити, що в ізольованих регіонах можна ідентифікувати близькоспоріднені віруси кліщового енцефаліту: так, штам Айна, за результатами низки філогенетичних аналізів, майже на 100 % збігається із штамом Васильченка за нуклеотидною послідовністю. Поясненням цієї еволюційної спорідненості може бути факт міграції птахів, які є переносниками даного збудника, з одного регіону до іншого. Природними резервуарами вірусу кліщового енцефаліту є Ixodes ricinus — собачий кліщ та Ixodes persulcatus — тайговий [5]. Після укусу інфікованого кліща реплікація вірусу кліщового енцефаліту відбувається локально. Вважається, що дендритні клітини шкіри (клітини Лангерганса) є клітинами для реплікації вірусу та транспортування вірусу до лімфатичних вузлів. З цього початкового місця вірус кліщового енцефаліту потім поширюється в позаневральні тканини, особливо в селезінку, печінку та кістковий мозок, де подальше розмноження підтримує віремію протягом кількох днів [6]. Під час віремічної фази (яка клінічно відповідає початковій фазі кліщового енцефаліту) вірус, ймовірно, досягає мозку. Основною мішенню вірусу кліщового енцефаліту в центральній нервовій системі є нейрони. За досить обмеженою інформацією, невропатологічні ознаки неспецифічні. Церебральна та спинномозкові оболонки зазвичай мають дифузну інфільтрацію лімфоцитами, а іноді й нейтрофілами. Найбільш масштабне запалення менінгеальних оболонок знаходиться в ділянці мозочка [7].

Особливості клінічних проявів. Розрізняють такі клінічні форми хвороби: інапарантна, малосимптомна (субклінічна), лихоманкова, менінгеальна, а також вогнищеві: енцефалітична, поліоенцефалітична (стовбуровий синдром з переважним ураженням ядер черепних нервів), поліомієлітична (спінальний синдром з переважним ураженням передніх рогів спинного мозку, частіше на рівні шийного потовщення), поліоенцефаломієлітична (стовбурово-спінальний синдром) [8].

Приблизно у 70 % пацієнтів кліщовий енцефаліт проявляється лихоманкою з подвійним піком. Середня тривалість інкубаційного періоду становить 10 днів (5–28 днів). Продромальна фаза триває приблизно 1 тиждень. Вона супроводжується загальним нездужанням, головним болем, підвищенням температури тіла. Іноді хворі можуть скаржитись на біль у животі. На цьому етапі при проведенні серологічного дослідження змін у лікворі не виявляють [9]. Початок другої фази проявляється приблизно у 50 % випадків як ізольований менінгіт, приблизно в 40 % — як запалення оболонок мозку (менінгоенцефаліт) і приблизно у 10 % — як запалення оболонок спинного мозку (менінгоенцефаломієліт) (Kaiser, 1999). Інколи лихоманка може бути єдиною клінічною ознакою кліщового енцефаліту (Meyer et al., 2010).

Основними клінічними проявами менінгоенцефаліту є атаксія, порушення свідомості, параліч кінцівок і черепно-мозкових нервів. Менінгоенцефаломієліт проявляється переважно в ділянці передніх рогів, що призводить до млявих паралічів мускулатури кінцівок (картина схожа на поліомієліт, наприклад, з двосторонніми парезами й тяжкою атрофією м’язів) (Kuntzer et al., 1995). Оскільки ці види паралічів часто асоційовані із стовбуровим енцефалітом, спостерігаються розлади ковтання та мовлення, параліч м’язів обличчя та шиї, а також параліч дихання [10].

Діагностика та лікування. При діагностиці кліщового енцефаліту слід встановити факт перебування хворого в ендемічних районах, чи мало місце присмоктування кліща, відповідність сезону (активність кліщів у весняно-літній і літньо-осінній періоди) початку хвороби, вживання в їжу сирого молока [11].

Зокрема, в Італії висловлюють занепокоєння щодо можливої появи нового хазяїна у ланцюзі «кліщ — ссавець (тварина) — людина». Щоб привернути увагу громадськості до проблеми кліщового енцефаліту, групою італійських дослідників була опублікована стаття у журналі Viruses, у якій повідомлялося про випадок зараження представника родини оленячих. 2 червня 2021 року поліція провінції Belluno натрапила на однорічну самку косулі у регіоні Modolo (46◦07058.000 N; 12◦15011.300 E; 390 мa.s.l.). Поліцейські звернули увагу на поганий загальний стан тварини. Косуля виглядала ослабленою, похитувалась при русі, тремтіла, широко розставляла передні кінцівки. Мали місце також повторювані рухи головою, скреготіння зубами та значне слиновиділення. Через тяжкість клінічних проявів та з метою пасивного моніторингу епідемічної ситуації у регіоні, зміна якої могла загрожувати інтересам громадського здоров’я, тварина була гуманно приспана та негайно передана до Istituto Zooprofilattico Sperimentale delle Venezie (IZSVe) для патологоанатомічного дослідження. На автопсії головного мозку спостерігали лише незначні застійні явища в судинах. На шкірі самки було знайдено та вилучено 17 наповнених кров’ю кліщів, морфологічно ідентифікованих як дорослі I. ricinus. Мозок косулі був вилучений для проведення вірусологічного та гістологічного досліджень. За результатами вірусологічних і молекулярних досліджень було виключено зараження вірусом сказу. Дані результати було отримано за допомогою методу прямих флуоресцентних антитіл (DFA), тест у поєднанні з полімеразною ланцюговою реакцією (ПЛР) у режимі реального часу (RT-PCR) та спробою виділення вірусу [12]. Молекулярні дослідження тканини мозку дали позитивні результати щодо вірусу кліщового енцефаліту.

На гістологічному дослідженні середнього мозку було виявлено помірний мультифокальний енцефаліт у вигляді периваскулярних муфт та нейропільних інфільтратів лімфоцитів і гістіоцитів упереміш з невеликою кількістю еозинофілів та поодиноких нейтрофілів як у сірій, так і в білій речовинах. Окрім цих змін, у сірій речовині було виявлено гліоз, нейрональний хроматолізис та поодинокі мікрогліальні вузлики. Наявність активної мікроглії була додатково підтверджена за допомогою імунофлюоресцентного забарвлення маркера Iba1. Підвищена кількість активних імунних клітин у середньому мозку інфікованої косулі була встановлена шляхом порівняння з кількістю клітин Iba1 у неінфікованому мозку контрольної косулі [13].

Даний клінічний випадок можна вважати неспростовним доказом циркуляції вірусу кліщового енцефаліту в ендемічному районі Північно-Східної Італії. Вірус кліщового енцефаліту, яким була заражена косуля, охарактеризували як європейський підтип, що має найвищий відсоток нуклеотидної подібності (100 %) гена E з частковою послідовністю (520 нт) TBEV (MN746771), отриманий з пулу кліщів, зібраних у провінції Тренто в 2018 році, розташованій приблизно за 100 км від місця, де трапився описаний випадок [14].

Автори дослідження вважають, що даний випадок не варто сприймати як грізне попередження про поширення косулями кліщового енцефаліту. Тим не менше випадки кліщового енцефаліту серед тварин слід постійно відстежувати, а також прогнозувати, як вони можуть вплинути на екопатологічний сценарій. Насправді, як і інші великі дикі та домашні ссавці, косулі не відіграють великої ролі в підтримці вірусу кліщового енцефаліту, оскільки, як правило, рівень віремії після природного зараження занадто низький для зараження кліщів — саме тому у кліщів, зібраних з туші косулі, не було виявлено вірусу кліщового енцефаліту. Однак косулі відіграють певну роль в екології вірусу кліщового енцефаліту, оскільки є ключовим хазяїном у забезпеченні виживання популяції I. ricinus [15].

Про клінічний випадок захворювання на кліщовий енцефаліт у 8,5-місячної дитини повідомляють у Чехії. Регіон, де був зафіксований випадок, вважають ендемічним для даного захворювання. Про укус кліща в лівій паховій ділянці без місцевої реакції повідомлено за 16 днів до надходження до стаціонару. За тиждень після укусу кліща у пацієнта спостерігалося підвищення температури до субфебрильних показників. Після триденного афебрильного періоду було зафіксовано підвищення ректальної температури до 40 °С. Батьками повідомлено також про симетричні судоми нижніх кінцівок та втрату свідомості тривалістю до 1 хвилини. Встановлено попередній діагноз: фебрильні судоми. Після епізоду генералізованих судом на тлі афебрильного статусу хворого переведено до університетської клініки. При об’єктивному обстеженні не виявлено нічого суттєвого, окрім підвищення температури до 38,1 °С. Протягом 5 днів зниження температури не відбулося. За цей період проведена низка лабораторних досліджень. В аналізі крові виявлено лейкоцитоз 27,52 × 109/л (норма 6–17,5 × 109/л), при цьому 53,5 % нейтрофілів, 37,8 % лімфоцитів, 6,2 % моноцитів і 1,3 % еозинофілів. Гемоглобін знижений до 98 г/л (нормальний рівень 105–135 г/л), а кількість тромбоцитів підвищилася до 917 × 109/л (нормальна кількість 150–450 × 109/л). Швидкість осідання еритроцитів становила 65/91 за 1/2 год. С-реактивний білок — 27,6 мг/л (нормальне значення 0–5 мг/л) [16].

При першому неврологічному огляді патології не було виявлено, окрім вибухання тім’ячка та ригідності м’язів шиї. Рекомендована люмбальна пункція та електроенцефалографія. В аналізі спинномозкової рідини виявлено плеоцитоз (440/мкл лейкоцитів з 70% переважанням лімфоцитів) і підвищена концентрація білка — 0,93 г/л (нормальне значення 0,15–0,45 г/л). Глюкоза та лактат у спинномозковій рідині — норма.

Мікробіологічний аналіз — дослідження вірусів герпесу (HSV1/2, VZV, HHV6) проводили за допомогою методу ПЛР. Результати були негативними як у спинномозковій рідині, так і в сироватці крові. Антитіла проти Borrelia burgdorferi досліджували в сироватці та спинномозковій рідині методом ІФА — ймовірно, мало місце порушення гематоенцефалічного бар’єра. Відповідно до рекомендованих стандартів був визначений IgM- та IgG-індекс антибореліальних антитіл. Обидва показники були негативними для інтратекального синтезу антибореліальних антитіл [17]. Аналіз культури спинномозкової рідини не дав результатів. За допомогою методу ІФА було виявлено антитіла проти вірусу КЕ у спинномозковій рідині (IgM 11,9 і IgG 3,8) і сироватці (IgM 5,8 і IgG 2,2) (індекс позитивності є граничним від 0,9 до 1,1, а позитивний результат > 1,1). Титр специфічних анти-ВКЕ у реакції нейтралізації антитіл у сироватці становив 1 : 80; таким чином, був встановлений остаточний діагноз кліщового енцефаліту.

Електроенцефалограф не виявив епілептиформної активності та латералізації. На записі переважали тета- та дельта-хвилі, що спорадично корелювало із віком пацієнта. Негайно розпочате лікування пацієнта: цефтріаксон (100 мг/кг на добу) та дексаметазон (0,5 мг/кг на добу) протягом п’яти днів. Після спростування діагнозу «хвороба Лайма» та підтвердження діагнозу «кліщовий енцефаліт» цефтріаксон був викреслений зі схеми лікування [18]. Виявлено підвищений титр антитіл до ВКЕ у сироватці (IgG 5,2 та IgM 1,3) 1 : 320 та 1 : 640 за місяць та за пів року відповідно.

Досі залишається нез’ясованим питання, чому кліщовий енцефаліт характеризується відносно легким перебігом у дитинстві порівняно із перебігом інфекції у дорослому віці. Літературні джерела повідомляють усього про 5 випадків кліщового енцефаліту в дітей віком до 1 року, серед них і наведений вище клінічний випадок.

Специфічні заходи профілактики. Статистичні дані Швейцарії свідчать, що в 2005 та 2006 роках було зареєстровано 200–250 випадків захворювання на кліщовий енцефаліт. Після цього частота знову зросла до 100–120 випадків на рік, проте про абсолютний приріст повідомлять у 2016 році (> 350 випадків у 2018 році). Причини такого зростання, ймовірно, обумовлені багатьма факторами (кліматичні умови, які сприяють як більшому поширенню кліщів, так і діяльності людини на відкритому повітрі). Хоча ризик захворіти на кліщовий енцефаліт відносно низький, люди, які живуть в ендемічних районах або перебувають там тимчасово, належать до групи ризику зараження кліщовим енцефалітом [19]. Інфекція кліщового енцефаліту може загрожувати серйозними наслідками для життя і здоров’я людини та завдаванням постійної шкоди. Оскільки кліщовий енцефаліт не піддається лікуванню, вакцинація є єдиним надійним способом профілактики цього захворювання.

У Швейцарії на сьогодні схвалено дві вакцини, які містять інактивовані віруси кліщового енцефаліту. Це Encepur N від Novartis і FSME-Immun CC від компанії Pfizer. Обидві вакцини в зменшених дозах є також доступними для дітей.

Висновки

Нами було проаналізовано інформацію із сучасних закордонних і вітчизняних джерел. Отримані дані свідчать про актуальність обраної теми.

Усе вищенаведене вказує на недосконалість профілактичної ланки, а саме санітарно-просвітницької діяльності, на тяжкість перебігу захворювання, на ускладнення як після захворювання, так і після його лікування. Усе це спонукає шукати шляхи розв’язання даних проблем з метою запобігання появі нових випадків і удосконалення лікувальних заходів.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Отримано/Received 20.10.2022

Рецензовано/Revised 01.11.2022

Прийнято до друку/Accepted 10.11.2022

Список литературы

Pulkkinen L.I., Barrass S.V., Domanska A., Överby A.K., Anastasina M., Butcher S.J. Molecular Organisation of Tick-Borne Encephalitis Virus. Viruses. 2022. 14(4). 792.
Pulkkinen L.I., Butcher S.J., Anastasina M. Tick-borne encephalitis virus: a structural view. Viruses. 2018. 10(7). 350.
Golovljova I., Vene S., Sjölander K.B., Vasilenko V., Plyusnin A., Lundkvist Å. Characterization of tick-borne encephalitis virus from Estonia. Journal of Medical Virology. 2004. 74(4). 580-588.
Riccò M. Epidemiology of Tick-borne encephalitis in North-Eastern Italy (2017–2020): international insights from national notification reports. Acta Bio Medica: Atenei Parmensis. 2021. 92(5).
Kaiser R. Incidence and occurrence of tick-borne encephalitis and neuroborreliosis in Germany. Ticks and Tick-borne Diseases. 2022. 13(2). 101867.
Yoshii K. Epidemiology and pathological mechanisms of tick-borne encephalitis. Journal of Veterinary Medical Science. 2019. 18-0373.
Du Y., Mi Z., Xie Y., Lu D., Zheng H., Sun H., et al. Insights into the molecular basis of tick-borne encephalitis from multiplatform metabolomics. PLoS Neglected Tropical Diseases. 2021. 15(3). e0009172.
Kohlmaier B., Schweintzger N.A., Sagmeister M.G., Švendová V., Kohlfürst D.S., Sonnleitner A.; Eu-Tick-Bo Study Group. Clinical characteristics of patients with tick-borne encephalitis (TBE): a European multicentre study from 2010 to 2017. Microorganisms. 2021. 9(7). 1420.
Shin A., Tukhanova N., Ndenkeh Jr J., Shapiyeva Z., Yegemberdiyeva R., Yeraliyeva L., Essbauer S. Tick-borne encephalitis virus and West-Nile fever virus as causes of serous meningitis of unknown origin in Kazakhstan. Zoonoses and Public Health. 2022.
Liebmann N., Sterker I., Sorge I., Opitz S., Merkenschlager A., Gburek-Augustat J. Unusual Localisation of a Borrelia Lymphocytoma. Klinische Monatsblatter fur Augenheilkunde. 2021.
Da Rold G., Obber F., Monne I., Milani A., Ravagnan S., Toniolo F., et al. Clinical tick-borne encephalitis in a roe deer (Capreolus capreolus L.). Viruses. 2022. 14(2). 300.
Salat J., Ruzek D. Tick-borne encephalitis in domestic animals. Acta Virol. 2020. 64(2). 226-232.
Alfano N., Tagliapietra V., Rosso F., Ziegle, U., Arnoldi D., Rizzoli A. Tick-borne encephalitis foci in northeast Italy revealed by combined virus detection in ticks, serosurvey on goats and human cases. Emerging microbes & infections. 2020. 9(1). 474-484.
Kriz B., Daniel M., Benes C., Maly M. The role of game (wild boar and roe deer) in the spread of tick-borne encephalitis in the Czech Republic. Vector-Borne and Zoonotic Diseases. 2014. 14(11). 801-807.
Knap N., Avšič-Županc T. Correlation of TBE incidence with red deer and roe deer abundance in Slovenia. PLoS One. 2013. 8(6). e66380.
Krbková L., Čapovová I., Homola L., Lindušková J., Salát J., Růžek D. Tick-Borne Encephalitis in an 8.5-Month-Old Boy Suspected of Febrile Seizures. Microorganisms. 2021. 9(7). 1425.
Kantele A., Rombo L., Vene S., Kundi M., Lindquist L., Erra E.O. Three-dose versus four-dose primary schedules for tick-borne encephalitis (TBE) vaccine FSME-immun for those aged 50 years or older: A single-centre, open-label, randomized controlled trial. Vaccine. 2022. 40(9). 1299-1305.
Panatto D., Domnich A., Amicizia D., Reggio P., Iantomasi R. Vaccination against Tick-Borne Encephalitis (TBE) in Italy: Still a Long Way to Go. Microorganisms. 2022. 10(2). 464.
Bodnárová S., Čížková D., Hudáková N., Mangesh B.M. Vaccines for Lyme Borreliosis: Facts and Challenges. Folia Veterinaria. 2022. 66(1). 49-59.