Журнал «Практическая онкология» Том 5, №1, 2022
Вернуться к номеру
Роль і місце оваріальної супресії в лікуванні раку молочної залози в молодих пацієнток
Авторы: Тетяна Чистик
Рубрики: Онкология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Еволюція ендокринної терапії (ЕТ) раку молочної залози (РМЗ) налічує понад 120 років (оваріоектомія, застосування тестостерону, тамоксифену). У 1982 р. уперше описано застосування агоністів гонадотропін-рилізинг-гормону (аГнРГ) замість оваріоектомії в жінок з метастатичним РМЗ і збереженою менструальною функцією. У 2017 році в об’єднаному аналізі досліджень SOFT/TEXT було доведено, що в пременопаузальних пацієнток з раннім гормонопозитивним РМЗ із збереженням пременопаузального рівня естрогенів після ад’ювантної хіміотерапії (ХТ) додавання оваріальної супресії до ад’ювантної гормонотерапії знижує ризик смерті й рецидиву порівняно з монотерапією тамоксифеном.
24 червня відбулася фахова школа «UkraineOncoGlobal-2022. Session 3», у рамках якої були розглянуті актуальні питання сучасної онкології — еволюція опцій ендокринної фармакотерапії раку молочної залози, роль персонального фармацевтичного компаундингу в умовах воєнного часу, лікування пацієнток з метастатичним HR+/HER2– РМЗ, BRCA-позитивним раком молочної залози, а також роль оваріальної супресії в лікуванні РМЗ у молодих пацієнток.
З доповіддю «Роль і місце оваріальної супресії в лікуванні раку молочної залози в молодих пацієнток» виступив доцент кафедри онкології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця Олексій Сергійович Зотов.
Не існує чіткого визначення поняття «РМЗ у молодих», однак більшість дослідників визначають його як рак молочної залози в жінок, молодших за 35–40 років.
Ризик РМЗ є залежним від віку: імовірність його розвитку щорічно збільшується на 0,04 %, у жінок 30–39 і понад 80 років — на 10 % на рік. За даними ESMO, у 2019 році РМЗ у жінок віком 15–39 років становив 8,9 % від усіх уперше діагностованих випадків раку. Згідно з епідеміологічним дослідженням L. You et al. (2021) у цій віковій категорії РМЗ посідає перше місце серед пухлин інших локалізацій у 77 країнах Європи, Північної Америки і Південно-Східної Азії, поступаючись тільки раку матки, який поширений у 86 країнах світу.
Згідно з Корейським реєстром раку (2014) захворюваність на РМЗ жінок віком 30–49 років становить понад 50 %, у Пакистані — 55 %, у В’єтнамі — 48 %. В Австралії в кожних 3 жінок, молодших за 40 років, уперше діагностують рак молочної залози. Така ж невтішна статистика в Саудівській Аравії, де в 17,8 % жінок, молодших за 40 років, уперше виявляють РМЗ. В Ізраїлі в 2017 році серед 5279 нових випадків РМЗ 22 % жінок були молодші за 50 років, і цей показник переважав у арабських жінок.
За даними SEER (Cathearf-Pake E.-J. et al., 2018), спостерігається стійкий тренд зростання захворюваності молодих жінок на уперше виявлений місцево-поширений або метастатичний РМЗ. Відзначається, що з 2004 по 2017 рік частота діагностики метастатичного раку серед жінок, які захворіли вперше, зросла на 46 %.
Слід зазначити, що когорта молодих жінок, які страждають від РМЗ, відрізняється від інших когорт низкою соціальних і психологічних факторів. Перш за все молоді жінки стикаються з потенційно фатальним захворюванням на піку своєї професійної кар’єри й планування сім’ї. Толерантність до токсичності лікування в них нижче, ніж у старших пацієнток, що обумовлено порушенням фертильності й виникненням передчасної менопаузи. У зв’язку з цим молоді пацієнтки менш прихильні до використання системної ад’ювантної, особливо ендокринної терапії, що може збільшувати ризик рецидиву.
У виживаності молодих пацієнток з РМЗ важлива роль відводиться економічним факторам. У великому шведському дослідженні C.B. Trewin et al. (2020), яке включало близько 7000 пацієнток із РМЗ, розподілених за рівнем освіти й соціального забезпечення, було показано, що 15-річна виживаність (період 2000–2015 роки) помітно покращується в пацієнток з високим рівнем освіти й достатку, тоді як у хворих з низьким рівнем цей показник був незначним. Автори дослідження дійшли висновку, що навіть при широкій доступності медичної допомоги соціально-економічний статус пацієнток з РМЗ відіграє помітну роль в їх виживаності.
У дослідженнях Azim et al. (2014) та Anders et al. (2011) було встановлено, що в молодих пацієнток віком до 40 років частота прогностично несприятливих форм РМЗ, таких як HER2+ і потрійний негативний рак молочної залози, вище, ніж в інших вікових групах. Крім того, молоді пацієнтки з люмінальним РМЗ мають більш високий ризик пізнього рецидиву. Так, схильність до рецидиву РМЗ виявлена в 97 % жінок до 40 років, тоді як у віці 60–69 років і 70–79 років цей показник становить 79 і 48 % відповідно.
З огляду на актуальність даної проблеми у 2020 році ESO-ESMO було створено нове керівництво з діагностики й лікування РМЗ у молодих пацієнток. У ньому постулюється, що:
— у молодих жінок діагностується рак молочної залози більш високої стадії;
— частота трипл-негативного і HER2/neu-позитивного раку вище;
— генетична обумовленість РМЗ впливає на всі аспекти діагностики й лікування;
— молоді пацієнтки мають менш сприятливий результат, особливо при гормонопозитивних (ER+) пухлинах;
— багато молодих жінок можуть піддаватися надмірному лікуванню виключно з вікових міркувань.
Також у керівництві підкреслюється, що більшість досліджень з РМЗ включало більш старших пацієнток; серед учасників дослідження було небагато молодих пацієнток, що ускладнює імплементацію рекомендацій, заснованих на дослідженнях більш старших пацієнток.
Інші публікації повідомляють, що вплив віку на прогноз РМЗ, швидше за все, пов’язаний з молекулярним підтипом раку молочної залози. Молоді пацієнтки з люмінальним типом РМЗ мають гірший прогноз, і, як правило, це пов’язано з низькою прихильністю молодих жінок до ад’ювантної ендокринної терапії.
Разом з тим експерти 5-го міжнародного консенсусного керівництва ESO-ESMO щодо поширеного раку молочної залози стверджують, що стратегії лікування поширеного РМЗ повинні ґрунтуватися на тих самих критеріях, що й у більш старших пацієнток, тобто з урахуванням HR, HER2/neu, стадії, індексу проліферації, супутніх захворювань і схильностей пацієнток. Отже, молодий вік пацієнток із РМЗ не є приводом для призначення більш агресивного лікування.
У рекомендаціях ESO-ESMO підкреслюється, що при лікуванні гормончутливого РМЗ перевага віддається ендокринотерапії, навіть якщо є вісцеральні метастази, тоді як хіміотерапію слід зберегти для випадків швидко прогресуючого захворювання або доведеної ендокринної резистентності.
У керівництві NCCN-2022 вказується на те, що всім пацієнткам з поширеним ER+ РМЗ, які перебувають у пременопаузі, слід проводити оваріальну абляцію або оваріальну супресію, після чого їх слід лікувати як постменопаузальних жінок з використанням ендокринотерапії із засобами таргетної терапії або без них.
Початок застосування оваріальної абляції/супресії датується ще 27.11.1872, коли німецьким хірургом Alfred Hegar була вперше виконана оваріоектомія для лікування доброякісної патології. У подальших роботах він описав вплив штучної менопаузи на інші органи (крім молочної залози). Однак ці дані були опубліковані тільки в 1878 році. 17 серпня 1872 року американський хірург Robert Battey вперше виконав білатеральну оваріоектомію, опублікувавши повідомлення про цю операцію, тому саме він є основоположником цього відкриття.
У 1882 році Thomas William Nunn встановив зв’язок оваріальної функції і РМЗ: через 6 місяців після припинення менструації у жінки з РМЗ стався регрес пухлини. Albert Schinzinger довів, що прогноз РМЗ кращий у літніх жінок, припустивши, що оваріоектомія може «зістарити» молодих пацієнток, викликати атрофію молочних залоз і ракової пухлини.
Від широкого застосування оваріоектомії при РМЗ хірургів початку ХХ століття утримувала висока післяопераційна летальність, пов’язана з її виконанням, що послужило поштовхом до застосування променевої кастрації, яка не мала післяопераційних ускладнень. Тільки в 1950 році Charles Huggins і Thomas Dao повернули оваріоектомію до арсеналу широко використовуваних лікувальних методів при РМЗ. У 1992 році Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group опублікувала порівняльний метааналіз хірургічної і променевої кастрації, проведеної в 60–70 роках ХХ століття, показавши збільшення безрецидивного періоду й загальної виживаності в пацієнток з РМЗ при їх застосуванні.
Надалі почали розвиватися методи фармакологічного впливу на функцію яєчників. Щодо цього великий інтерес становить група аналогів гонадотропін-рилізинг-гормону — ендогенних пептидних сполук, що впливають на вивільнення гіпофізом гонадотропних гормонів (у тому числі лютеїнізуючого й фолікулостимулюючого гормонів).
Гонадотропін-рилізинг-гормон (гонадорелін, гонадоліберин, гонадотропін-рилізинг-фактор) більшою мірою впливає на секрецію лютеїнізуючого гормону, ніж фолікулостимулюючого, тому часто його також називають рилізинг-гормоном лютеїнізуючого гормону. Встановлено, що він секретується в імпульсному режимі: у жінок — кожні 15 хвилин (у фолікулярну фазу) і 45 хвилин (у лютеїнову фазу циклу і в період вагітності); у чоловіків — кожні 90 хвилин.
У 1971 році Ендрю Віктором Шаллі та Роже Гійменом була встановлена хімічна структура гіпоталамічного рилізинг-фактора лютеїнізуючого гормону (LHRH). Для отримання першої порції LHRH масою всього 800 мкг знадобилося 4 тонни гіпоталамусів від 165 тисяч свиней. За цей внесок Шаллі і Гіймен були удостоєні Нобелівської премії з фізіології і медицини в 1977 році.
Гонадотропін-рилізинг-гормон за хімічною структурою являє собою декапептид, що складається з 10 амінокислот. Амінокислоти в положенні 1, 6 і 10 мають структурну конфігурацію, необхідну для зв’язування з рецепторами клітин гіпофіза. Заміщення молекул ГнРГ у положенні 6 і 10 дозволило створити агоністи рилізинг-гормону.
Синтетичні гонадоліберини (аналоги ГнРГ) містять D-амінокислоти в положенні 6 і етилзамінний гліцин у положенні 10. Результатом заміни амінокислотних залишків у молекулі природного гормону є більш виражена спорідненість до рецепторів ГнРГ і більш тривалий період напіврозпаду. Період напіввиведення Т1/2 синтетичних гонадотропінів становить 90–120 хв, що набагато перевищує Т1/2 нативного ГнРГ.
Аналоги ГнРГ застосовують в онкології як засоби для оваріальної супресії при раку молочної залози й раку простати. Серед них найбільшого поширення набув трипторелін, що обумовлено його сприятливими фармакокінетичними властивостями: при внутрішньом’язовому введенні біодоступність триптореліну становить 38,8 %, при підшкірному — 69 %. При підшкірному введенні ТСмах — 1 година, на 4-й день відбувається повторне підвищення концентрації. Причому в інтервалі 28 діб повторні ін’єкції триптореліну не викликають підвищення його концентрації. Розподіл по органах і тканинах закінчується через 4 год, час напіввиведення — 7,6 год. У зв’язку з низькою швидкістю метаболізації трипторелін елімінується в 3 рази повільніше за природний ГнРГ і виводиться нирками (менше за 4 % дози).
Як ад’ювантне лікування HR+ РМЗ може призначатися оваріальна супресія аналогами ГнРГ з тамоксифеном або використовується монотерапія тамоксифеном.
Про необхідність застосування оваріальної абляції/супресії свідчить дослідження EBCTCG, результати якого показали, що оптимальною тактикою лікування РМЗ у жінок у пременопаузальному періоді є ендокринотерапія з оваріальною абляцією (ОА). Аналіз 12 досліджень, у яких брали участь 3500 пацієнток, показав істотне покращання 15-річної виживаності (52 vs 46 %) у жінок, молодших за 50 років, які отримували оваріальну абляцію, порівняно з її відсутністю.
У клінічному практичному керівництві ESMO з діагностики, лікування й спостереження первинного РМЗ, опублікованому в 2011 р., було визначено, що застосування аналогів ГнРГ викликає супресію яєчників, достатню для терапевтичного ефекту, як і оваріектомія. Автори керівництва вказували, що аналоги ГнРГ слід призначати не менше ніж на 2 роки, хоча оптимальна тривалість лікування не встановлена. Комбінація ГнРГ та інгібіторів ароматази (ІА) в пацієнток у період пременопаузи не показана поза рамками клінічних досліджень; найкращі варіанти використання ГнРГ (разом або послідовно з ХТ) невідомі. Подібну думку з цього приводу мали й експерти ASCO.
Однак у 2011 році ставлення до оваріальної абляції/оваріальної супресії (ОА/ОС) змінилося, що було пов’язано з появою публікації в офіційному журналі ASCO — Journal of Clinical Oncology, фактичною основою якої став звіт групи канадських онкологів у рамках дослідницької ініціативи декількох онкологічних організацій (Program in Evidence-based Care, Cancer Care Ontario, Breast Cancer Disease site Group). Три групи експертів провели масштабне вивчення опублікованих даних для оцінки результатів використання ГнРГ у лікуванні РМЗ. Було проаналізовано близько 50 авторитетних публікацій, відібраних з більше ніж 700, реферованих у базах даних MEDLINE (з 1966 до 2009 р.), EMBASE (1980–2009 рр.), бібліотеки Кокранівського співтовариства (до 2009 р.), матеріали низки американських і канадських професійних онкологічних організацій.
Дослідження повинно було відповісти на питання: яким чином ОА/ОС як системна терапія в ад’ювантному режимі може покращувати клінічно значущі результати (безрецидивний період, загальна виживаність, якість життя, токсичність) порівняно і/або на додаток до інших видів системної терапії, особливо ХТ і тамоксифену?
З цією метою були вивчені різні комбінації цих видів лікування: ОА порівняно з відсутністю ад’ювантного лікування; ОА + ХТ проти тільки ХТ та інші, у цілому 9 різних варіантів ад’ювантної терапії. На підставі проаналізованих результатів автори дослідження дійшли висновку, що рутинне додавання ОА до системної поліхіміотерапії (ПХТ), тамоксифену або їх поєднання не рекомендується.
Також ОА самостійно не рекомендується як альтернатива будь-якій іншій формі системної терапії, крім специфічних випадків, коли пацієнтки, яким така системна терапія показана, не можуть її отримувати з яких-небудь причин (наприклад, через непереносимість або бажання отримувати альтернативні варіанти системної терапії).
У зв’язку з невирішеними питаннями значення ОА/ОС в ад’ювантній терапії РМЗ International Breast Cancer Study Group (IBCSG) у 2003 році ініціювала 2 багатоцентрових рандомізованих дослідження з оцінки ефективності ОС, ХТ і ІА в ад’ювантному режимі в пременопаузі на ранніх стадіях.
TEXT і SOFT — це рандомізовані клінічні дослідження III фази, у які в період з листопада 2003 р. по квітень 2011 р. було включено 2672 і 3066 жінок відповідно в пременопаузі з раннім ГР+ РМЗ. В обох дослідженнях сумарно 4690 пацієнток були рандомізовані на групи ад’ювантної ендокринної терапії екземестаном у комбінації з ОС, або тамоксифеном + ОС, або тільки тамоксифеном. Для пригнічення функції яєчників використовували щомісячні ін’єкції агоніста ГнРГ триптореліну протягом 5 років (найбільш поширений вибір у SOFT і TEXT), хірургічне видалення яєчників або опромінення яєчників. В обох дослідженнях пацієнтки могли отримувати ХТ як частину ад’ювантного лікування так, як це було прийнято в клінічній практиці (близько 55 % включених пацієнток отримували ад’ювантну ХТ, яка призначалася і проводилася до рандомізації на ЕТ або ЕТ + ОС відповідно до загальноприйнятих клініко-морфологічних факторів ризику).
Як було показано в первинному аналізі цих досліджень, додавання ОС до терапії тамоксифеном статистично значимо збільшило безподійну (без рецидиву РМЗ, інвазивного раку другої молочної залози і злоякісних пухлин інших локалізацій) і загальну виживаність. Заміна тамоксифену на екземестан у комбінації з ОС додатково знижувала частоту рецидивів, включно з віддаленими рецидивами, особливо в жінок з HER2-негативним РМЗ. У той же час відмінностей у загальній виживаності при заміні тамоксифену на екземестан не спостерігали. Також було встановлено, що комбінація ОА і тамоксифену в ЕR-позитивних пацієнток щонайменше так само ефективна, як ПХТ за програмою CMF, і може використовуватися як її альтернатива.
У 2017 р. на конференції в Сан-Антоніо було повідомлено про останні результати дослідження SOFT. Безрецидивна 8-річна виживаність у групі пацієнток до 35 років, які отримували тамоксифен, становила 78,9 %; тамоксифен + ОС — 83,2 %; екземестан + ОС — 85,9 %. Поєднання ОС і тамоксифену порівняно з монотерапією тамоксифеном продемонструвало покращання безрецидивної виживаності — первинної кінцевої точки дослідження й загальної виживаності. Тим часом поєднання екземестану і ОС значимо не покращувало загальну виживаність порівняно з тамоксифеном.
На ASCO-2018 були окремо проаналізовані випадки HER2-негативного гормон-рецептор-позитивного РМЗ (86 % від усіх пацієнток). Дослідники вивчили вплив режиму ад’ювантної ендокринотерапії на виживання без віддалених рецидивів захворювання (тобто безметастатичну виживаність) при медіанах часу спостереження 8 і 9 років для досліджень SOFT і TEXT відповідно. При цьому всі пацієнтки були розподілені на групи залежно від вихідного ризику віддаленого рецидиву. При оцінці вихідного ризику рецидиву враховували вік (з інтервалом 5 років), число уражених регіонарних лімфатичних вузлів (0, 1–3, ≥ 4), розмір первинної пухлини (≤ 2 см, > 2 см), експресію рецепторів естрогенів (< 50 %, ≥ 50 %), експресію рецепторів прогестерону (< 20 %, 20–49 %, ≥ 50 %), ступінь диференціювання (G1, G2, G3), експресію Ki-67 (< 14 %, 14–19 %, 20–25 %, ≥ 26 %). Виходячи зі значень ризику для кожного із зазначених параметрів (згідно з моделлю пропорційних ризиків Кокса), розраховували сумарний ризик для кожної пацієнтки. Відмінності між групами терапії вивчали окремо в кожному дослідженні та залежно від того, чи отримувала пацієнтка ад’ювантну хіміотерапію, чи ні.
За підсумками аналізу автори дійшли висновку, що ступінь відмінностей між вивченими режимами ендокринотерапії (ОС + екземестан, ОС + тамоксифен або один тамоксифен) значною мірою залежав від вихідного ризику рецидиву. У хворих з високим ризиком застосування екземестану на тлі оваріальної супресії порівняно з тамоксифеном на тлі оваріальної супресії або тамоксифеном у монотерапії збільшувало 8-річну виживаність без віддалених рецидивів на 10–15 %. У пацієнток проміжного ризику, більшість з яких отримували ад’ювантну хіміотерапію, відмінності становили 4–5 %. У пацієнток з низьким ризиком рецидиву потенційний ефект досліджуваної гормональної терапії (тамоксифен + ОС та екземестан + ОС) порівняно з монотерапією тамоксифеном може бути мінімальним, оскільки навіть у групі монотерапії тамоксифеном 8-річна виживаність без віддалених рецидивів перевищила 97 %.
Також на форумі ASCO-2018 було повідомлено про результати рандомізованого клінічного дослідження III фази ASTRRA, у якому оцінювалася роль додавання ОС до ад’ювантної терапії тамоксифеном у молодих жінок з ГР+ РМЗ та індукованою ад’ювантною ХТ пременопаузою або відновленою менструальною функцією.
На відміну від попередніх досліджень SOFT і TEXT у програму ASTRRA включали тільки пацієнток після ад’ювантної ХТ (тобто з високим ризиком рецидиву); 1293 пацієнтки були рандомізовані, 1282 отримували лікування за протоколом. Тамоксифен призначали терміном на 5 років, в експериментальній групі додавали ОС протягом перших 2 років терапії (це коротша тривалість ОС порівняно з дослідженнями SOFT і TEXT, у яких ОС проводилася протягом усіх 5 років лікування).
При медіані спостереження 63 місяці 5-річна безрецидивна виживаність становила 91,1 % у групі тамоксифену + ОС і 87,5 % у групі монотерапії тамоксифеном; 5-річна загальна виживаність — 99,4 % у групі тамоксифену + ОС і 97,8 % у групі монотерапії тамоксифеном. Дослідники дійшли висновку, що додавання ОС до тамоксифену вірогідно збільшує 5-річну безрецидивну й загальну виживаність.
На відміну від випробувань SOFT і TEXT дослідження ABCSG-12 не продемонструвало істотної різниці показників безподійної виживаності в групах пацієнтів у пременопаузі, які отримували анастрозол у комбінації з гозереліном або тамоксифен з гозереліном протягом 3 років із золедроновою кислотою або без неї. При більш тривалому спостереженні показник загальної виживаності був гіршим у групі анастрозолу з гозереліном.
На думку експертів, різниця в результатах досліджень ABCSG-12 та SOFT і TEXT обумовлена застосуванням різних інгібіторів ароматази й агоністів естрогенових рецепторів, різною тривалістю ендокринної терапії, відмінністю когорт пацієнток, наявністю й послідовністю ХТ, різним розміром вибірок і статистичною потужністю досліджень.
У дослідженні НОВОЕ (Нormonal Bone Effects; Perrone F. et al., 2019) 1065 пацієнток з РМЗ були рандомізовані на 3 варіанти лікування: тамоксифен + трипторелін, летрозол + трипторелін, золендронова кислота + летрозол + трипторелін. Визначалася безрецидивна виживаність при медіані спостереження 5,3 року.
Результати дослідження показали, що в пацієнток у пременопаузі з раннім РМЗ, які перенесли оваріальну супресію за допомогою триптореліну, золендронова кислота + летрозол значно покращує безрецидивну виживаність, при цьому демонструє погіршення комплаєнсу й токсичності порівняно з тамоксифеном.
Для визначення оптимального ступеня й тривалості пригнічення функції яєчників шляхом оваріальної супресії було проведено дослідження SOFT-EST (SOFT Estrogen Substudy). У 116 пацієнток з дослідження SOFT рівні репродуктивних гормонів серійно досліджувалися високочутливим і специфічним методом. Цільовий рівень визначали як середній рівень естрадіолу в постменопаузальних жінок, які отримували інгібітори ароматази.
Результати дослідження продемонстрували, що в більшості жінок спостерігається зниження рівнів гормонів, однак у 17–25 % пацієнток рівень естрадіолу був вище від 2,72 пг/мл у кожному зі зразків протягом 12 місяців дослідження. Клінічне значення цих знахідок є неясним, але оскільки ефективність інгібіторів ароматази залежить від ступеня оваріальної супресії, ці дані викликають заклопотаність. Раніше вже висловлювалися думки про необхідність рутинного моніторингу адекватності досягнення менопаузального статусу.
У рекомендаціях АSCO оваріальну супресію на додаток до стандартної ендокринної терапії в пременопаузальних жінок з ЕР+ пухлинами слід призначати в наступних підгрупах пацієнток: жінки з РМЗ у стадіях II або III, яким зазвичай рекомендують ад’ювантну поліхіміотерапію; жінки з РМЗ в стадіях І або ІІ з високим ризиком рецидиву, яким також призначають ад’ювантну ПХТ. Жінкам, які мають РМЗ в стадії I і яким не потрібне проведення ад’ювантної поліхіміотерапії, а також з пухлинами в 1 см (Т1а, Т1і) за відсутності ураження лімфатичних вузлів слід використовувати ендокринотерапію, але не оваріальну супресію.
За даними вивчених клінічних досліджень, стандартна тривалість оваріальної супресії становить 5 років. Відсутні докази користі від її застосування у жінок значного ризику (рецидиву), що потребують проведення ПХТ, порівняно з 10-річним прийомом тамоксифену. Враховуючи виражені побічні ефекти при використанні оваріальної супресії, клініцистам слід знайти компромісне рішення між користю й побічними ефектами при виборі ОС. При цьому довготривалі ефекти ОС на ризик контралатерального РМЗ ще не встановлені.
Європейський консенсус щодо лікування РМЗ у молодих пацієнток ESO-ESMO стверджує, що при використанні агоністів ГнРГ для оптимальної оваріальної супресії слід вводити їх щомісяця, а не 1 раз на 3 місяці. При підозрі на недостатню оваріальну супресію, особливо при виникненні «проривних» маткових кровотеч і/або одномоментному прийомі інгібіторів ароматази, слід контролювати рівень естрадіолу. Дослідження доцільніше проводити в одній і тій же лабораторії, бажано центральній референтній. У разі підтвердження недостатньої ОС необхідно розглянути альтернативні методики: оваріоектомію або перехід на тамоксифен. У тих випадках, коли щомісячне введення агоністів ГнРГ неприйнятне, можливе їх введення 1 раз на 3 місяці, з індивідуальним і ретельним контролем ОС.
Прогностично значущими факторами для розвитку рецидиву після 5 років ад’ювантної ендокринної терапії є стадія РМЗ, статус лімфатичних вузлів, розмір пухлини, рівень диференціювання і високий/низький рівень естрогенових рецепторів.
У поданому на ASCO-2018 дослідженні TAILORx вчені оцінили ризик розвитку рецидиву в 10 тисяч хворих із раннім (N0) гормонзалежним HER2-негативним РМЗ за допомогою аналізу експресії 21 пухлинного гена (тест OncoType DX). Близько 70 % пацієнток (6711 осіб) потрапили до групи проміжного прогнозу. Ці пацієнтки були рандомізовані на дві групи: ад’ювантної хіміо- і ендокринотерапії або тільки ендокринного лікування.
Дослідження показало, що ефективність ендокринної терапії не поступається комбінованому лікуванню. Відношення ризиків рецидиву інвазивного РМЗ, повторного й первинного РМЗ або летального результату в групах ЕТ/ХТ + ГТ становило 1,08; 95% довірчий інтервал 0,94–1,24; р = 0,26. Протягом 9 років в обох групах хворих спостерігалися приблизно однакові показники ВБП (83,3 % у групі ГТ і 84,3 % у групі ХТ + ГТ), відсутності локорегіонарного рецидивування (92,2 % проти 92,9 %) і віддаленого метастазування (94,5 % проти 95,0 %).
Аналіз підгруп продемонстрував, що вік молодше за 50 років є додатковим фактором несприятливого прогнозу, у результаті чого вдалося виділити когорту хворих, яким, швидше за все, потрібна профілактична хіміотерапія. Це жінки молодше за 50 років з ризиком розвитку рецидиву 16–25 балів за даними OncoTypeDx (р = 0,004). Якщо сума балів становила 16–20, ризик віддаленого рецидиву у таких пацієнток при проведенні ХТ був нижчим на 2 %, якщо сума 21–25 — нижчим на 7 %.
Один з авторів дослідження, J.A. Sparano, подаючи результати дослідження TAILORx на щорічній конференції ASCO у 2018 р., зробив висновок, що близько 70 % жінок з гормонзалежним HER2-негативним РМЗ без метастазів у лімфатичних вузлах можуть уникнути ад’ювантної ХТ, обмежившись тільки ЕТ.
На 4-му симпозіумі фахівців з лікування РМЗ EMO-ESMO було повідомлено, що результати лікування пацієнток для контролю пухлини не відрізняються при одночасному або послідовному застосуванні ХТ і ОС (Kegan M.M. et al., 2017). Однак первинна оваріальна недостатність, пов’язана з впливом ХТ, зустрічалася в 2 рази рідше при одночасному проведенні ХТ і ОС (14 %), тоді як після ХТ без ОС оваріальна недостатність була виявлена в 30 % пацієнток. Отже призначення триптореліну спільно з ХТ може зберегти репродуктивну функцію молодих пацієнток із РМЗ.
Також повідомлялось, що тільки 49 % молодих пацієнток з гормонзалежним РМЗ продовжують терапію і приймають ліки в установленому порядку до закінчення 4,5-річного курсу незалежно від того, приймають вони тамоксифен або інгібітори ароматази.
Згідно з рекомендаціями NCCN застосування інгібіторів ароматази як ад’ювантної терапії у пацієнток пременопаузального віку вимагає обов’язкового проведення оваріальної супресії терміном на 5 років. При призначенні тамоксифену застосування ОС повинно розглядатися індивідуально, з урахуванням факторів ризику.
У даний час на базі 170 центрів у 20 країнах проводиться дослідження POSITIVE, метою якого є визначення можливості збереження репродуктивної функції молодих пацієнток з ER+ на ранній стадії РМЗ. Усі учасниці дослідження припинили ендокринну терапію на 2 роки: «вимивання лікування» — 3 місяці, зачаття — 3–6 місяців, пологи — 9 місяців, грудне вигодовування (якщо воно можливе) — 6 місяців. Після завершення дітонародження всім пацієнткам рекомендується відновити ЕТ терміном на 5–10 років.
Отже, резюмуючи все перераховане вище, слід зазначити, що:
— проведення оваріальної супресії може бути рекомендовано в тих випадках, коли необхідна ад’ювантна хіміотерапія не проводиться. Крім того, ОС показана за наявності факторів високого ризику рецидиву РМЗ: метастазів у 4 і більше лімфовузли у віці менше за 35 років зі збереженням пременопаузального рівня естрогенів після ад’ювантної хіміотерапії за даними мультигенного молекулярного аналізу;
— серед методів виключення оваріальної функції яєчників виділяють хірургічний (необоротний) метод, який показаний для BRCA-носіїв як метод первинної профілактики раку яєчників, променевий (не рекомендується) і лікарський (оборотний). Для лікарської ОС застосовують агоністи ГнРГ (трипторелін, лейпрорелін, гозерелін). За необхідності виключення функції яєчників у молодих жінок, які не завершили репродуктивну функцію, слід віддати перевагу агоністам ГнРГ;
— в ад’ювантному режимі оваріальна супресія застосовується від 2 до 5 років (оптимальна тривалість не визначена);
— агоністи ГнРГ для оптимізації оваріальної супресії слід вводити 1 раз на 28 днів. При підозрі на недостатню оваріальну супресію необхідне проведення контролю рівня естрадіолу. Агоністи ГнРГ, що вводяться 1 раз на 3 місяці, слід призначати індивідуально з ретельним контролем якості супресії в тих випадках, коли щомісячне введення неприйнятне для пацієнтки;
— оваріальна супресія може проводитися як одночасно з ад’ювантною хіміотерапією, так і після її закінчення. Одночасне використання ОС і ХТ дозволяє зменшити гонадотоксичність останньої;
— монотерапія інгібіторами ароматази без оваріальної супресії протипоказана. У деяких випадках ОС може покращувати результати терапії тамоксифеном.