Газета «Новости медицины и фармации» 9(244) 2008

Одной из ведущих проблем современной медицины является разработка средств и методов предупреждения развития патологических изменений в организме, вызванных стрессорными реакциями различной природы. И дело здесь не только в неуклонно возрастающей профилактической направленности мировой медицинской практики. Уже сегодня, особенно в развитых странах, число лиц, принимающих различные лекарственные средства вне рамок той или иной конкретной нозологической формы, особенно с целью профилактики развития стрессиндуцированных или возрастных изменений, различных расстройств адаптации, сопоставимо с числом потребителей лекарственных препаратов с целью фармакотерапии определенного заболевания.

Итак, что же следует понимать сегодня под фармакопрофилактикой? Наиболее применимым с точки зрения клинической практики следует признать такое определение данной стратегии: «Фармакопрофилактика — это направленное длительное применение лекарственного средства с целью защиты организма от постоянно действующего патологического фактора (физической, химической, биологической или социальной природы) либо предупреждения или торможения возрастных изменений, способных привести к развитию конкретных заболеваний» [2]. Именно такое понятие фармакопрофилактики открывает перспективы максимально широкого применения упомянутой стратегии в практической медицине.

Особенно актуальной данная проблема представляется с точки зрения предупреждения нарушений центральных механизмов адаптации организма к повреждающим факторам различной природы. Нейрометаболические и цереброваскулярные расстройства возникают в результате действия: а) возрастных изменений структуры и функции мозга; б) хронического стресса; в) собственно патологического фактора. Длительное время эти изменения могут не проявляться в виде конкретной нозологической формы, т.е. организм пребывает в состоянии предболезни, но вынужден действовать в «аварийном режиме», что в конце концов приводит к срыву адаптации и развитию конкретной цереброваскулярной, психосоматической или аффективной патологии. Именно на этапе предболезни адекватная фармакологическая коррекция способна предупредить негативную динамику патологических изменений, нормализовать проявления типичного сегодня конфликта между организмом человека и окружающей средой.

В настоящее время весьма актуальной является фармакопрофилактика широкого круга заболеваний, вызванных хроническим стрессом, — различных форм психосоматической патологии и неврозов.

По современным представлениям, психосоматические заболевания являются одним из наиболее характерных проявлений так называемых болезней цивилизации. Именно развитие цивилизации непрерывно стимулирует появление все большего количества качественно новых патогенных факторов, с одной стороны, и резкое изменение условий воздействия традиционных их разновидностей — с другой. Данный процесс значительно ускорился за последние десятилетия и оказывает существенное влияние на эффективность использования нозологического принципа в медицине, «размывая» цепочку «конкретная причина — специфический патогенез и клинические проявления — нозологическая форма — соответствующее этиотропное и патогенетическое лечение» [6, 15]. В связи с этим в случаях болезней цивилизации в определенной степени затруднительно использовать традиционные методы диагностики и терапии, основанные на нозологическом принципе.

В развитии болезней цивилизации особую роль играют нарушения функций центральной нервной системы (ЦНС).

Сегодня известно, что воздействие хронического стресса индуцирует целый комплекс изменений в мозге (морфологических, физиологических, нейрохимических), служащих фундаментом последующего развития упомянутых форм патологии психосоматической природы, а также неврозов, депрессий и т.д., в патогенезе которых нарушения нейрогуморального контроля, прежде всего в виде нейромедиаторного дисбаланса, играют основополагающую роль. В итоге можно утверждать, что стрессиндуцированные изменения мозга являются ведущим механизмом последующего нарушения функций целостного организма и при своем прогрессировании манифестируют в форме той или иной патологии. Сочетание морфологического и функционального компонентов, их выраженность, соотношение и региональная специфичность определяют предрасположенность к тому или иному заболеванию и его клинические особенности.

Одним из наиболее характерных проявлений расстройств адаптации, лежащих в основе последующего развития упомянутого круга патологических состояний, является синдром менеджера — симптомокомплекс, включающий стойкое снижение памяти и концентрации внимания, умственной и физической работоспособности, нарушения сна, слабость, хроническую усталость, головную боль, чувство тревоги, страха и/или угнетенное настроение, вегетативные кризы, ослабление сексуальной активности и т.д., то есть, в первую очередь, нарушения регуляторной функции ЦНС. Вопреки своему названию указанный симптомокомплекс свойствен не только управленцам разного уровня и офисным работникам, но и всем людям, чья профессия связана с длительным, хроническим психоэмоциональным перенапряжением, — врачам, учителям, юристам, операторам, водителям и т.д., то есть значительному большинству активного, трудоспособного населения.

Опасность синдрома менеджера заключается не только в постепенном профессиональном «выгорании» и в итоге невозможности полноценно выполнять свои социальные функции. Данный синдром служит фундаментом, на котором развивается целый «букет» различных патологических форм, нередко опасных для жизни: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, нейроциркуляторная дистония, депрессия, тревожные расстройства и др. [4, 8]. Нередко на этом фоне развивается пристрастие к алкоголю, азартным играм и т.д.

В целом сегодня достаточно обосновано мнение, согласно которому синдром менеджера — это не конкретное заболевание и даже не синдром в рамках той или иной нозологической формы, а предболезнь, состояние, вызванное перенапряжением основных систем организма, готовое перерасти в поражение любого locus minoris resistentiae, которое и будет уже формировать ту или иную конкретную клиническую картину заболевания [8].

К сожалению, в подавляющем большинстве случаев устранить причинный фактор хронического стресса не представляется возможным. Поэтому ведущую роль в данной ситуации также играет фармакопрофилактика, направленная на торможение перехода организма из состояния предболезни в болезнь, на сохранение возможностей для полноценной реализации социальных функций, на поддержание оптимального метаболического и психоэмоционального баланса.

Наконец, очень важно помнить и о роли возрастных изменений головного мозга в формировании упомянутых нарушений. Как известно, молекулярно-биохимические изменения организма при старении и хроническом стрессе во многом идентичны вне зависимости от различной сути данных процессов [13]. Состояние хронического психоэмоционального стресса в сочетании с нарушениями питания и образа жизни, неблагоприятными экологическими факторами может приводить уже в 30–50-летнем возрасте к развитию комплекса нейрометаболических нарушений и, в частности, к ослаблению биосинтеза белков, нарушению проницаемости клеточных мембран, сдвигам в функционировании нейромедиаторных систем и т.д. Таким образом, у значительной части населения активного трудоспособного возраста возникают изменения, типичные для процесса старения [3, 17].

В целом при анализе основных механизмов стрессзависимых и возрастных нарушений функций мозга можно выделить следующие аспекты:

1) старение нейромедиаторных систем;

2) старение нейронов;

3) старение сосудистой системы.

Соответственно, только комплексный, всесторонний учет упомянутых аспектов позволяет обоснованно подойти к проблеме оптимизации стресс- и геропротекции и выбору конкретного лекарственного средства для коррекции проявлений синдрома менеджера и других состояний.

К фармакологическим средствам, используемым с целью профилактики, сегодня выдвигается ряд требований, позволяющих оптимизировать их применение у здоровых лиц. Важнейшими среди этих требований являются:

1) комплексность фармакологических эффектов, воздействие на разнообразные метаболические процессы в организме;

2) безопасность и переносимость при длительном применении.

Соответственно, важнейшими звеньями реализации направленного нейропротекторного эффекта с помощью фармакологических средств в рамках стресс- и геропротекции можно считать:

1) нейромедиаторное;

2) нейрометаболическое;

3) белоксинтетическое;

4) вазотропное.

Именно наличие у того или иного препарата комплексного мультимодального нейропротекторного действия является наиболее привлекательным с точки зрения клинической практики.

Таким образом, наибольший интерес как фармакологов, так и клиницистов в настоящее время направлен на группу нейротропных средств, которые не случайно называют лекарствами XXI века, — на ноотропы. Это средства, обладающие своеобразным спектром фармакологической активности в сочетании с оптимальными характеристиками безопасности и, соответственно, необычайно широкими возможностями применения.

Важнейшим механизмом действия ноотропов с точки зрения нейропротекции является их влияние: 1) на биосинтетические процессы в мозге, т.е. стимуляция процессов биосинтеза белковых структур в различных регионах ЦНС; 2) на энергетические процессы в мозге, т.е. улучшение под их влиянием процессов энергообеспечения, тканевого дыхания, накопления макроэргических соединений; 3) на нейромедиаторные процессы в мозге, т.е. нормализация нарушенного при различных негативных воздействиях баланса нейромедиаторов; 4) на кровоснабжение мозга путем реализации защитного воздействия на сосудистую стенку, торможения реакции тромбообразования, нормализации вязкости крови и т.д. [5, 16], т.е. на весь комплекс сдвигов в деятельности ЦНС при старении.

Именно нарушение или ослабление процессов биосинтеза белка, аэробного гликолиза, системы функциональных взаимосвязей нейромедиаторных систем на фоне хронической ишемии в результате длительного стрессиндуцированного функционального спазма мозговых сосудов служат фундаментом последующего развития конкретных нозологических форм в неврологической практике. Таким образом, ноотропы являются оптимальной группой средств для применения в качестве фармакопрофилактики [2]. Их уникальность основана на сочетанном воздействии на различные звенья функционально-метаболических процессов в ЦНС и вместе с тем на регулируемые этими процессами психосоматические и психоэмоциональные взаимоотношения а также, разумеется, на все многообразие высших психических функций.

В итоге воздействие ноотропов на ЦНС в отличие от других нейро- и психотропных средств носит ярко выраженный системный характер, и именно этим они интересны как потенциальные инструменты нейропротекции [3].

Одним из наиболее перспективных направлений ноотропной фармакопрофилактики и фармакотерапии стало создание лекарственных препаратов нейропептидной природы.

Открытие в 1970-х гг. ноотропных свойств вазопрессина и АКТ стимулировало поток исследований в данном направлении. Была выявлена важная роль нейропептидов в регуляции нейротрофических процессов и обеспечении нейропластичности мозга [11, 12]. Значительным достижением также явилось установление наличия ноотропной активности не только самой молекулы гормона, но и ее фрагментов, обладающих широким спектром биорегулирующей активности [10], что позволило рассчитывать на достижение с их помощью разнонаправленных нейропротекторных эффектов.

С целью создания лекарственного препарата нейропептидной природы, обладающего эффективностью, устойчивостью в организме и хорошим проникновением через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) учеными из НИИ фармакологии РАМН (г. Москва) был разработан оригинальный подход — синтез дипептидного аналога, имеющего структурное сходство с молекулой пирацетама, обладающего, как известно, пептидергическим компонентом механизма действия. Синтезированный препарат, представляющий по своей химической структуре этиловый эфир N-фенил-ацетил-L-пролилглицина, получил название Ноопепт.

Ноопепт обладает значительными преимуществами перед существующими ноотропами: проявляет выраженную мнестическую и антиамнестическую активность в значительно меньших дозах (в 1000 раз меньших, чем пирацетама), является нетоксичным соединением и не обладает побочными эффектами [10]. В отличие от применяющихся пептидов в структуру Ноопепта входят всего 2 аминокислоты. В связи с этим он является более устойчивым к действию ферментов и обладает большей биодоступностью.

В эксперименте показано, что Ноопепт благоприятно влияет на все фазы процесса памяти (в отличие от пирацетама, влияющего преимущественно на фазу ввода информации) [10, 14]. Данный препарат продемонстрировал выраженную антиамнестическую активность на широком наборе моделей когнитивного дефицита, отчетливый анксиолитический эффект, повышение резистентности организма при травме и ишемии мозга, гипоксии и старении. Важно подчеркнуть, что большинство из использованных экспериментальных моделей основаны на применении стрессорного воздействия той или иной природы и поэтому выявленные свойства Ноопепта вполне можно рассматривать как стресспротекторные.

Кроме того, Ноопепт проявил, наряду с ноотропными ряд ценных дополнительных свойств — антиоксидантное, антитромботическое, а также отсутствие привыкания и синдрома отмены [7, 10]. Наконец, на моделях иммунного воспаления острой и хронической природы были показаны противовоспалительные свойства препарата, вероятно обусловленные антиоксидантным эффектом и воздействием на систему провоспалительных цитокинов [1, 7].

По данным фармакокинетических исследований, Ноопепт при введении внутрь быстро всасывается и поступает в неизмененном виде в системный кровоток, а затем через ГЭБ проникает в мозг. При этом содержание в мозге его активного метаболита — циклопролилглицина, обладающего антиамнестической активностью, существенно превышает таковое в плазме, что свидетельствует о высокой специфической нейротропности препарата и его биодоступности (99 %). При изучении механизмов действия данного метаболита было установлено, что Ноопепт реализует свои эффекты через холино- и глутаматергические системы (активация холинергических процессов и антиглутаматергическое действие) [10], т.е. обладает точечным эффектом в отношении основных механизмов развития нарушений памяти различного генеза, в том числе и стрессзависимых.

У пациентов различного возраста с когнитивными, астеническими и психоэмоциональными нарушениями на фоне ранних стадий цереброваскулярных расстройств (часто имеющих, как известно, стрессиндуцированную природу) Ноопепт (курс лечения 4 недели) проявил целый комплекс позитивных клинико-фармакологических эффектов:

1) улучшение когнитивных функций (внимание, память, умственная работоспособность), уменьшение интеллектуально-мнестического дефицита;

2) уникальное сочетание психостимулирующего и анксиолитического действия, нормализация психоэмоционального баланса;

3) антиастеническое действие (появление чувства бодрости, повышение умственной активности);

4) нормализация сна, исчезновение головных болей [1, 9, 14].

В упомянутых исследованиях особо интересными с точки зрения реализации концепции нейрогеропротекции и фармакопрофилактики представляются эффекты у пациентов пожилого возраста с начальными проявлениями цереброваскулярной недостаточности. Именно у данной категории больных может быть наиболее ценно сочетание фармакотерапевтического и фармакопрофилактического действия препарата, выявляющееся в эксперименте.

В рамках сравнительных исследований с пирацетамом Ноопепт проявил достоверно более высокую эффективность, прежде всего в отношении коррекции когнитивной, невротической (тревожность, астения) и психовегетативной симптоматики, причем в более ранние сроки терапии (уже к концу 1-й недели приема, что нетипично для конвенционных ноотропов в целом) [1, 9], и представляется чрезвычайно ценным именно в плане применения при синдроме менеджера, при котором упомянутый симптомокомплекс играет ведущую роль в клинической картине и, по сути, определяет состояние и уровень социальной дезадаптации пациента.

Наконец, важнейшей характеристикой Ноопепта является его переносимость и безопасность. Ноопепт и по этому показателю (данные анализа шкалы CGI) существенно превосходил пирацетам. Помимо потенциальных аллергических реакций, возможных при приеме любого лекарственного средства, единственным выявленным редким побочным эффектом при приеме Ноопепта является кратковременный подъем артериального давления у отдельных пациентов с выраженной артериальной гипертензией, о чем следует помнить при назначении препарата.

Соответственно, минимален и перечень противопоказаний к приему Ноопепта. Он включает, как и для большинства препаратов, индивидуальную непереносимость, периоды беременности и лактации, выраженные нарушения функции печени и почек.

Важно отметить отсутствие какого-либо потенциала межлекарственного взаимодействия Ноопепта с другими нейро- и соматотропными препаратами, а также с алкоголем.

Таким образом, Ноопепт представляет собой весьма привлекательное средство с точки зрения реализации сочетанной фармакопрофилактической и фармакотерапевтической стратегии при стрессиндуцированных расстройствах, и в частности, при синдроме менеджера. Данный препарат направленно влияет на все основные механизмы развития упомянутого синдрома, обладая выраженным нормализующим действием в отношении его ведущих клинических проявлений. Высокий уровень безопасности Ноопепта позволяет применять его длительное время, необходимое для достижения стресспротекторного эффекта.

Дозовый режим при приеме Ноопепта достаточно прост: в большинстве случаев достаточно приема 1 таблетки (10 мг) два раза в день (утром и вечером). Иногда возможно повышение суточной дозы до 30 мг, распределенной на три приема в течение дня. В связи с наличием активирующего компонента действия не рекомендуется принимать препарат после 18 часов. Средний курс лечения продолжается 1,5–3 месяца с возможным последующим повторением после 1-месячного перерыва.

В Украине Ноопепт доступен в виде оригинального препарата в таблетках по 10 мг в упаковке № 50.

В заключение следует отметить, что Ноопепт является сегодня одним из наиболее привлекательных ноотропов с точки зрения реализации стратегии фармакопрофилактики. Дальнейшие клинические исследования в данном направлении позволят существенно расширить рамки практического применения ноотропов в целом нейропептидных препаратов и в частности — одних из наиболее перспективных инструментов современной нейрофармакологии.