Международный неврологический журнал 2(18) 2008

Винпоцетин — алкалоид барвинка — обусловливает снижение вязкости плазмы одновременно с повышением церебрального кровотока благодаря угнетению агрегации тромбоцитов и улучшению способности эритроцитов к деформации (F. Kuzuya, 1985; M. Hayakawa, 1992a, 1992b). Винпоцетин стимулирует поглощение глюкозы мозгом, хотя непосредственно не улучшает ее церебральный метаболизм (M. Jucker et al., 1988). Нейропротекторный эффект проявляется интенсификацией экстракции и утилизации кислорода мозговой тканью (K. Biro et al., 1976), а также антиоксидантным влиянием (M. Miyamoto et al., 1989) и способностью блокировать потенциалзависимые Na⁺-каналы, которая была недавно выявлена (B. Kiss, E. Karpati, 1996).

В нашей стране (Венгрии. — Прим. ред.) винпоцетин традиционно назначают перорально или внутривенно (в/в) (Z. Nagy, 1994). Были проведены детальные исследования эффектов винпоцетина in vitro. Много работ также посвящено изучению клинического действия препарата in vivo (Z. Nagy еt al., 1996, 1998).

Однако эффекты винпоцетина в отношении регионарного и общего мозгового кровотока и метаболизма у человека до этого времени не исследовались.

В нашем исследовании влияние винпоцетина на величины регионарной и общей церебральной утилизации и метаболизм глюкозы изучали у 12 больных, которые перенесли инсульт. Метаболизм глюкозы исследовали с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), регионарный церебральный кровоток оценивали по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ); скорость кровотока в средней мозговой артерии (СМА) и изменения пульсового индекса (показатель сопротивления кровотока) определяли методом транскраниальной допплерографии (ТКД) до и после лечения. Основные результаты исследования были недавно опубликованы (B. Gulyas et al., 1998).

Пациенты и методы

Исследование проводили в неврологическом отделении, Центральной лаборатории ядерной медицины и в Центре позитронно-эмиссионной томографии Дебреценского университета. Возраст пациентов составил 55–70 лет. Больным и/или их родственникам сообщили о цели, подробностях процедуры исследования и связанном с ним риске и получили от них информированное согласие в соответствии с Хельсинской декларацией (Declaration of Helsinki, 1964). Проведение исследования было одобрено этическим комитетом Дебреценского университета.

В исследовании приняли участие 12 пациентов (8 мужчин и 4 женщины), которые получали лечение винпоцетином (Кавинтон^®, «Гедеон Рихтер Кемикал Лимитед», Будапешт). Все они перенесли острые нарушения мозгового кровообращения, которые не привели к инвалидности. Период от момента инсульта до проведения исследования составил не менее пяти месяцев (среднее ± стандартное отклонение — 13,4 ± 11,9 мес.). У всех больных инсульт локализовался в бассейне СМА. У 5 пациентов было унилатеральное поражение мозга (у 3 — правого, у 2 — левого полушария), у 7 — билатеральный инсульт с преобладающими проявлениями с одной стороны (считали симптоматической (заинтересованная, или пораженная) гемисферой, противоположную — контралатеральной). Наличие инсульта было подтверждено двумя независимыми нейрорадиологами по Т2-взвешенным данным магнитно-резонансной томографии (МРТ). По некоторым причинам (наличие лакунарных инсультов, сахарного диабета, отсутствие данных анализов крови) результаты ПЭТ у 2 больных и данные ТКД у 1 пациента были исключены из материалов исследования.

Протокол исследования

В прошлом больные были госпитализированы в связи с острыми нарушениями мозгового кровообращения, подтвержденными клиническими данными и результатами компьютерной томографии и МРТ головного мозга. Степень тяжести клинических симптомов оценивали по шкале Оргогозо (Orgogozo Scale), скандинавской неврологической шкале (СНШ) и унифицированной шкале инсультов (УШИ) (D.F. Edwards et al., 1995). После окончания острой фазы заболевания дальнейшее наблюдение за пациентами регулярно проводили неврологи из отделения неврологии. До проведения ПЭТ всем пациентам еще раз провели общее и неврологическое обследование, повторно выполнили МРТ и лабораторные тесты. Для этого всех участников исследования госпитализировали на 3 дня в клиническое отделение. В первый день оценивали клинический статус, проводили МРТ и изготавливали индивидуальный шлем для фиксации головы больного. На следующий день пациентам вводили в/в 500 мл изотонического раствора натрия хлорида, после чего сразу проводили ПЭТ, ОФЭКТ и ТКД. На 3-й день пациенты получали 20 мг винпоцетина, разведенного в 500 мл физиологического раствора. Сразу после этого больным снова проводили те же исследования (ПЭТ, ОФЭКТ и ТКД) с повторным определением клинического статуса.

Анатомическая визуализация

При выполнении МРТ, ОФЭКТ и ПЭТ обеспечивали параллельность плоскости выполняемых срезов и линии от угла глаза к отверстию внешнего слухового прохода. Все МР-исследования (Т1- и Т2-взвешенные результаты) выполняли на сканере Shimadzu SMT-100X 1.0 T. Объем (зону) интереса (ЗИ) для проведения ПЭТ определяли по данным МРТ. Особое внимание уделяли поиску соответствующих слоев срезов МРТ и ПЭТ для обеспечения четкого определения контуров ЗИ по данным указанных методик.

ПЭТ-сканирование

Во время проведения ПЭТ использовали индивидуально изготовленные пластиковые шлемы (T. Greitz et al., 1980; M. Bergstrom et al., 1981) для фиксации головы пациента в одном положении на протяжении обоих сеансов сканирования (то есть до введения дозы винпоцетина и после этого). В локтевые вены с обеих сторон устанавливали катетеры. Один из них использовали для введения изотонического раствора натрия хлорида (самостоятельно или с винпоцетином), другой — для введения трейсера (меченого препарата для визуализации. — Прим. ред.), а также получения крови для определения изменений активности трейсера в крови и плазме во времени с последующим построением соответствующей кривой. Активность определяли по методам, описанным соответственно Phelps и соавт. и Huang и соавт. (S.C. Huang et al., 1980). ПЭТ выполняли в условиях сенсорной супрессии, рекомендованной Roland и Friberg. Трейсер вводили сразу после завершения инфузии.

В первый день исследования пациентам проводили инфузию 500 мл изотонического раствора натрия хлорида на протяжении 45 мин, после чего — исходное ПЭТ-исследование.

На следующий день до начала повторного ПЭТ-сканирования пациенты получали 20 мг винпоцетина в 500 мл физиологического раствора на протяжении 45 мин.

Количественные ПЭТ-измерения выполняли на ПЭТ-камере для сканирования всего тела GE 4096 Plus с плоскостной разрешительной способностью 5 мм при расстоянии между срезами 6,5 мм.

Как трейсер использовали 2-18F-дезокси-D-глюкозу, ее вводили болюсно на протяжении 10 с в одну из локтевых вен. Параллельно начинали регистрацию данных (активность 0,15 ± 0,02 мКи/кг в 5 мл изотонического раствора натрия хлорида). Забор крови для определения активности во времени начинали вместе с ПЭТ и болюсной инъекцией. Данные сканирования эмиссии получали на протяжении 60 мин. Образцы крови для построения кривых зависимости «время — активность трейсера» получали вручную с определенными интервалами.

Обработка и интерпретация данных ПЭТ

На основе данных ПЭТ и кривых «время — активность» для каждого пациента рассчитывали регионарные уровни интенсивности церебрального метаболизма глюкозы (УИЦМГ), а также кинетические константы (k1, k2, k3). Расчеты выполняли, исходя из Kuwabara-модели, которая основывается на классической трехкомпонентной модели кинетики трейсера. Для каждого пациента устанавливали величину сосредоточенной постоянной (СП = 0,42) (H. Kuwabara et al., 1990; L. Balkay еt al., 1998). Коррекцию погрешностей, обусловленных возможными изменениями положения головы пациента (несмотря на применение фиксирующих шлемов) между проведением двух сеансов ПЭТ, проводили по методу Woods и соавт. в модификации Emri и соавт. (с использованием автоматизированного алгоритма) (H. Forstl et al., 1989).

УИЦМГ вместе с кинетическими константами k1, k2 и k3 определяли для таких зон:

— весь головной мозг;

— вся контралатеральная гемисфера;

— вся заинтересованная гемисфера;

— зона поражения;

— зона вокруг инсульта в пределах бассейна СМА в заинтересованной гемисфере (периинсультная зона);

— зона вокруг инсульта за пределами бассейна СМА в заинтересованной гемисфере (зоны бассейнов передней и задней мозговых артерий).

Общие и регионарные уровни утилизации глюкозы вместе с кинетическими константами для отдельных зон до и после введения винпоцетина сравнивали по одностороннему t-критерию Стьюдента.

Исследование методом ТКД

ТКД проводили до и после введения винпоцетина на допплер-приборе TCD-EME-64-2B (Eden Medizinische Elektronik, Uberlingen) с использованием мониторингового датчика с частотой 2 МГц. Глубина сканирования составила 55 мм. Определяли такие параметры:

— изменения скоростей кровотока после введения винпоцетина в процентах;

— соотношение величин скоростей в заинтересованной и контралатеральной гемисферах;

— пульсовый индекс (ПИ = (пиковая систолическая скорость – пиковая диастолическая скорость) / средняя по времени величина скорости кровотока);

— изменения ПИ в процентном отношении;

— соотношение величин ПИ в заинтересованной и контралатеральной гемисферах.

Исследование методом ОФЭКТ

Однофотонную эмиссионную компьютерную томографию проводили с использованием 7-800 МБк 99TC-ГMПAO (гексаметилен-пропилен-амин-оксим) на ОФЭКТ-камере Apex-Helix (Elscint, Israel). Пациента укладывали в положении на спине. Дозы при первом и повторном измерениях были почти одинаковыми. Голову пациента укладывали так, чтобы обеспечить параллельность плоскостей выполняемых срезов и линий от угла глаза до отверстия внешнего слухового прохода с обеих сторон. Это позволило также обеспечить одинаковое положение головы пациента при выполнении сканирования до и после введения препарата. Количественный анализ данных основывался на величинах скорости подсчета импульсов, полученных из зоны интереса. Для оценки результатов проводили суммацию визуализационных данных по четырем соседним срезам. Исходя из совокупного результата визуализации определяли такие заинтересованные зоны:

— бассейн передней мозговой артерии (ПМА);

— бассейн СМА;

— бассейн задней мозговой артерии (ЗМА);

— полушария большого мозга.

Зоны интереса определяли по отношению к бассейнам церебральных артерий в соответствии с общепринятой практикой в радиологии и ядерной медицине. Отмечали также области инсультного поражения. При дальнейшем анализе проводили усреднение данных по соседним ЗИ, то есть количественные показатели определяли в псевдотрехмерном объеме.

Поскольку данные ОФЭКТ не являются абсолютными величинами, можно было анализировать лишь относительные изменения:

— в каждом из ОФЭКТ-исследований величины скорости подсчета импульсов, полученных из бассейна обеих ЗМА, усредняли и среднюю величину из расчета на каждый пиксель (единичная точка изображения. — Прим. ред.) принимали за 100 %;

— средние значения для ЗИ (импульсов/пикселей), полученные в других бассейнах, сравнивали с указанным средним и выражали результат в процентах;

— на следующем этапе сравнивали полученные до и после введения винпоцетина величины, а изменения, вызванные воздействием препарата, выражали в процентах.

Поскольку полученные до и после инъекции винпоцетина усредненные общемозговые величины скорости подсчета у всех больных существенно не отличались (100 и 98 % соответственно), то рассчитывали лишь относительные изменения скорости подсчета, то есть относительные изменения регионарного кровотока в пределах ЗИ (H. Matsuda et al, 1993; A.M. Catafau et al., 1996).

Результаты

Неврологический статус пациентов

Данные оценки состояния пациентов по неврологическим шкалам до и после применения винпоцетина свидетельствовали об отсутствии существенных изменений (баллы по шкале Оргогозо — 81,66 ± 16,06 и 82,08 ± 16,71; по СНШ — 51,51 ± 8,91 и 51,58 ± 8,80; по УШИ — 26,75 ± 5,11 и 26,83 ± 5,02 соответственно до и после инфузии винпоцетина).

ПЭТ-исследование

Метаболические и кинетические параметры до применения винпоцетина

Показатели интенсивности церебрального метаболизма глюкозы и кинетические константы по результатам ПЭТ-измерений в исследуемых зонах мозга до и после инфузии винпоцетина приведенны в табл. 1. Средний УИЦМГ в заинтересованной гемисфере (5,62 мг/100 г за 1 мин) был существенно ниже такового в контралатеральной гемисфере (6,86 мг/100 мг за 1 мин; р = 0,006). Однако снижение уровня метаболизма в заинтересованной гемисфере не было однородным: снижение в зоне инсульта (5,47 мг/100 мг за 1 мин) сопровождалось повышением уровня обмена в периинсультной зоне (8,73 мг/100 мг за 1 мин; р = 0,003).

Аналогичные регионарные отличия наблюдали также и для кинетических констант (табл. 1). Их величины были снижены в зоне инсульта и вместе с тем повышены в периинсультной зоне. Расхождения величин в двух указанных зонах были достоверными для всех трех кинетических констант (p < 0,01).

Метаболические и кинетические параметры после применения винпоцетина

Однократное введение винпоцетина в/в не привело к существенным изменениям общего уровня ИЦМГ, УИЦМГ и k3 как для всего головного мозга, так и для отдельных его областей.

Вместе с тем введение препарата способствовало достоверным изменениям таких параметров, как k1 и k2, с существенным их увеличением на общемозговом уровне. Происходило также достоверное повышение регионарных показателей k1 и k2 во всей контралатеральной гемисфере и даже в зонах вне бассейна СМА заинтересованной гемисферы (табл. 1). Такие изменения наблюдались как на отдельных, так и на обобщенных (с усредненными данными. — Прим. ред.) ПЭТ-сканограммах.

ТКД-исследование

Скорость кровотока в бассейне СМА заинтересованного полушария мозга характеризовалась несущественным снижением после применения винпоцетина (57,1 ± 6,3 и 55,8 ± 6,2 см/с); в аналогичном бассейне контралатеральной гемисферы происходило незначительное повышение этого показателя (56,6 ± 3,6 и 58,7 ± 5,7 см/с). ПИ после инфузии препарата возрастал в обоих полушариях мозга, хотя в заинтересованной гемисфере больше, чем в контралатеральной (22,3 ± 9,6 и 8,3 ± 6,6 %). Тем не менее ни в одном из этих случаев изменения не были статистически достоверными. Соотношение регистрированных параметров (пораженная/контралатеральная сторона) характеризовалось для скоростных показателей снижением после введения винпоцетина (0,99 ± 0,07), для ПИ — возрастанием (1,14 ± 0,13 и 1,22 ± 0,13), хотя отличия также не были достоверными.

ОФЭКТ-исследование

Выявленные изменения не были статистически достоверными. Происходило увеличение показателей кровотока в бассейнах ПМА и СМА на 2 и 1,9 % соответственно в контралатеральной гемисфере и на 1,7 и 0,2 % — в заинтересованной.

Обсуждение

Главной целью исследования было определение эффектов однократной инфузии винпоцетина. Отбор пациентов в зависимости от зоны поражения головного мозга основывался на предположении, что у таких больных можно определить необходимые показатели как минимум в трех разных метаболических зонах:

— зона инсульта;

— периинсультная зона;

— контралатеральная, непораженная гемисфера.

Интенсивность церебрального метаболизма глюкозы и его кинетические параметры у больных, которые перенесли острые нарушения мозгового кровообращения, определяли с помощью ПЭТ. Кроме того, изменения гемодинамических параметров оценивали методом ТКД и ОФЭКТ.

ПЭТ-исследование

Количественная оценка результатов данного исследования основывалась на использовании трейсерной (радиолигандной) кинетической модели поглощения и утилизации глюкозы головным мозгом. Для анализа использовали показатели УИЦМГ и кинетических констант (L. Balkay et al., 1998). При однократном в/в введении винпоцетина общемозговые и регионарные показатели метаболизма глюкозы существенно не изменялись, но достоверно увеличивались значения кинетических констант (k1 и k2) (параметров, которые характеризуют скорости поглощения и высвобождения глюкозы) во всем мозге и в отдельных его областях. Существенное повышение k1 происходило как в контралатеральной гемисфере, так и в периинсультной области за пределами бассейна СМА в заинтересованной гемисфере. Параметр k2 достоверно возрастал как в пораженной, так и в контралатеральной гемисфере, а также в периинсультной зоне за пределами бассейна той же артерии в заинтересованном полушарии. Достоверных изменений параметра k3, который характеризует величину гексокиназной активности в разных участках мозга, выявлено не было.

Анатомический состав зон интереса среди обследуемых пациентов был неоднородным, причем оценка значения индивидуальных зон при расчетах в отдельности не проводилась.

Если зоны интереса для всего мозга или контралатеральной гемисферы охватывали серое вещество коры и подкорковых структур вместе с белым веществом и вентрикулярными пространствами, то инсультные зоны интереса были представлены преимущественно серым веществом и в меньшей мере подкорковым белым веществом. Периинсультные зоны в пределах бассейна СМА пораженной гемисферы включали преимущественно серое вещество коры мозга. Оставшиеся зоны интереса в пораженных гемисферах (то есть заинтересованных полушариях вне двух указанных зон) состояли из коркового серого вещества, подкоркового серого и белого вещества, а также желудочковых пространств. Неоднородность метаболических и кинетических параметров зон интереса может быть объяснена не только отличиями их анатомического состава, но и патофизиологическими характеристиками заболевания. В зонах инсульта по данным МРТ выявляли значительное снижение уровней метаболизма глюкозы, вместе с тем в сером веществе периинсультной зоны имели место в одинаковой мере гипо-, нормо- и гиперметаболические состояния.

Показатели метаболизма глюкозы вместе с кинетическими константами были достоверно ниже в зонах инсульта по сравнению с периинсультными зонами. Отличия были особенно значительными при сравнении зоны инсульта с окружающей, однако в пределах бассейна СМА, причем показатели метаболизма глюкозы и кинетические константы для указанного бассейна были существенно выше, чем рассчитанные для всего головного мозга. Данный факт свидетельствует о том, что гипометаболическая зона инсульта окружена корой, которая находится в гиперметаболическом состоянии. Поскольку к участию в данном исследовании были привлечены хронические больные, которые перенесли острые нарушения мозгового кровообращения, можно предположить, что повышенные уровни метаболизма в периинсультных зонах обусловлены постинсультными процессами (в том числе реактивной реваскуляризацией). С другой стороны, указанные зоны являются относительно инертными к эффектам однократного применения винпоцетина, что указывает на анатомические и/или физиологические отличия между пораженной инсультом и интактной тканью головного мозга.

Статистически достоверные эффекты винпоцетина выявлены в относительно интактной ткани мозга — во всей контралатеральной гемисфере и в периинсультной зоне за пределами бассейна СМА в заинтересованном полушарии (бассейны ПМА и ЗМА) инфузия однократной дозы винпоцетина существенно повышала величину параметров k1 и k2 в указанных зонах, причем такой эффект был наиболее значимым в интактных областях пораженной гемисферы. Константа k3 была повышенной в зоне вокруг очага инсульта, но за пределами бассейна СМА в заинтересованной гемисфере (бассейны ПМА и ЗМА), хотя указанные изменения не были статистически значимыми. Однако в любом случае выполненные наблюдения выявили четкую тенденцию: интенсивность метаболизма глюкозы в неповрежденной мозговой ткани у хронических больных, которые перенесли инсульт, увеличивается под влиянием инфузии однократной дозы винпоцетина, что подтверждают экспериментальные данные, полученные ранее на лабораторных животных (M. Jucker et al., 1988).

ТКД-исследование

У больных, которые перенесли острые нарушения мозгового кровообращения, методом допплерографии, как правило, определяют два важных параметра, а именно: скорость кровотока и ПИ (R.G. Gosling, D.H. King, 1974). На оба параметра влияет целый ряд факторов, включая сопротивление дистальных сосудов, сократительную функцию сердца, повышенное внутричерепное давление, церебральную микроангиопатию и т.п. (H. Forstl et al., 1989; H. Kuwabara et al., 1992; Y. Isaka et al., 1994). Вообще ПИ возрастает параллельно с величиной сопротивления периферических сосудов. Инфузия винпоцетина способствует увеличению ПИ в обеих гемисферах, причем особенно выраженно в заинтересованном полушарии (22,3 ± 9,6 по сравнению с 8,3 ± 6,6 в контралатеральной гемисфере). А поскольку факторы, которые влияют на ПИ (сократительная функция сердца, аортальная недостаточность, повышенное внутричерепное давление, церебральная микроангиопатия и т.п.), оставались неизменными до и после инфузии винпоцетина, то вероятно, что именно исследуемый препарат предопределял такие изменения. Тенденции, которые наблюдались на протяжении исследования, могут свидетельствовать, что артериолы бассейна СМА в пораженной и контралатеральной гемисферах у больных, перенесших инсульт, реагируют по-разному на введение винпоцетина (с повышением величины периферического сопротивления в бассейне СМА заинтересованного полушария).

ОФЭКТ-исследование

Несмотря на невозможность количественных оценок при выполнении ОФЭКТ, полученные результаты подтвердили данные наблюдений методом ТКД: применение винпоцетина приводит к умеренному перераспределению регионарного церебрального кровотока (после инфузии винпоцетина все контралатеральное полушарие мозга получает больше крови, чем пораженное, хотя отличия не являются достоверными).

Выводы

Результаты исследования свидетельствуют, что винпоцетин является причиной повышения уровня поглощения и высвобождения глюкозы из крови. Возрастание утилизации глюкозы наблюдается преимущественно в интактной мозговой ткани (то есть во всей контралатеральной гемисфере и в периинсультной зоне, которая получает кровоснабжение от ПМА или ЗМА). Поскольку ПИ, который соответствует величине периферического сосудистого сопротивления, повышается больше в бассейне СМА заинтересованной гемисферы по сравнению с контралатеральной, вероятно, что винпоцетин приводит к перераспределению кровотока в полушариях головного мозга. Отсутствие достоверности выявленных отличий при ТКД определяет необходимость проведения дальнейших исследований.

В них должно быть выяснено: обусловлены ли гемодинамические эффекты винпоцетина изменениями поглощения и высвобождения глюкозы; не связаны ли они с состоянием транспорта моносахарида; или же гемодинамические изменения являются первичным эффектом.

Полученные нами результаты дали возможность определить влияние винпоцетина на состояние церебрального метаболизма и гемодинамики и показали необходимость дальнейших исследований в данном направлении.