Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Практическая онкология» Том 6, №1, 2023

Вернуться к номеру

Аденокарцинома порожньої кишки при PMS2-асоційованому синдромі Лінча. Огляд літератури та клінічний випадок

Аденокарцинома порожньої кишки при PMS2-асоційованому синдромі Лінча. Огляд літератури та клінічний випадок

Авторы: Кропельницький В.О., Зайвелєва Ю.І., Кондратенко Б.М.
Національний інститут хірургії та трансплантології імені О.О. Шалімова НАМН України, м. Київ, Україна

Рубрики: Онкология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Пухлини тонкої кишки — це рідкісна патологія. За даними українського канцер-реєстру, вони становлять 0,2 % усіх злоякісних новоутворень. Аденокарциноми становлять 40,9 % усіх пухлин цієї локалізації. Частіше вони виявляються у дванадцятипалій кишці, рідше у здухвинній, і найбільш рідкісна локалізація — порожня кишка (5,9 %). Аденокарцинома тонкої кишки може бути пов’язана із синдромом Лінча. Синдром Лінча — гетерогенна патологія, зумовлена гермінальними мутаціями у генах, що кодують білки MMR-системи: MLH1, PMS2, MSH2, MSH6, EPCAM. Частіше при цьому синдромі зустрічаються пухлини колоректальної зони, ендометрія, шлунка, проте рідше можуть виявлятися пухлини багатьох локалізацій, у тому числі тонкої кишки. Залежно від того, у якому саме гені відбулася мутація, прояви синдрому Лінча можуть варіювати. PMS2-асоційовані випадки характеризуються більш старшим віком виникнення пухлин, меншою пенетрантністю, меншою кількістю випадків колоректального раку та раку ендометрія. Це призводить до того, що такі пацієнти не підпадають під класичні клінічні критерії діагностики синдрому Лінча. Усі випадки пухлин при синдромі Лінча характеризуються мікросателітною нестабільністю. Наявність мікросателітної нестабільності впливає на прийняття рішення про післяопераційну тактику лікування. У нашій роботі наведено огляд літератури та клінічний випадок діагностики та лікування аденокарциноми порожньої кишки у пацієнта з PMS2-асоційованим синдромом Лінча. Пропонуємо тестувати усі випадки аденокарцином тонкої кишки на наявність мікросателітної нестабільності.

Small intestine tumors are rare pathology. According to the Ukrainian cancer registry, they account for 0.2 % of all malignant neoplasms. Adenocarcinomas make up 40.9 % of all tumors of this location. They are more often found in the duodenum, less often in the ileum, and the rarest localization is the jejunum (5.9 %). Small bowel adenocarcinoma may be associated with Lynch syndrome. Lynch syndrome is a heterogeneous pathology caused by germline mutations in the genes encoding the MMR-system proteins: MLH1, PMS2, MSH2, MSH6, EPCAM. Colorectal, endometrial and gastric cancers occur more often in this syndrome; tumors of many other locations, including the small intestine, can be detected less often. Depending on the specific gene in which the mutation occurred, Lynch syndrome manifestations may vary. PMS2-associated cases are characterized by an older age of tumor diagnosis, lower penetrance, fewer cases of colorectal and endometrial cancer. This leads to the fact that such patients do not meet classic clinical criteria for Lynch syndrome diagnosis. All cases of tumors in Lynch syndrome are characterized by microsatellite instability. The presence of microsatellite instability affects the decision making about postoperative management. In our work, we present a literature review and a clinical case of diagnosis and treatment of jejunal adenocarcinoma in a patient with PMS2-associated Lynch syndrome. We suggest testing all small bowel adenocarcinoma cases for the presence of microsatellite instability.


Ключевые слова

рак тонкої кишки; аденокарцинома порожньої кишки; синдром Лінча; мікросателітна нестабільність; PMS2

small bowel cancer; jejunal adenocarcinoma; Lynch syndrome; microsatellite instability; PMS2

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2663-3272.6.1.2023.81

Вступ

Злоякісні новоутворення тонкої кишки — рідкісна патологія. В Україні за період 2018–2021 рр. встановлено 1157 випадків таких новоутворень, що в середньому становить 289 на рік [1]. У цю статистику, окрім пухлин епітеліального походження (аденокарцинома), входять інші типи злоякісних новоутворень: нейроендокринні пухлини, мезенхімальні пухлини, як-от наприклад, гастроінтестинальна стромальна пухлина, лімфопроліферативні процеси. На відміну від інших відділів шлунково-кишкового тракту аденокарциноми тонкої кишки зустрічаються дуже рідко. За даними літератури, їх кількість не перевищує 3 % всіх епітеліальних новоутворень шлунково-кишкового тракту [2]. За даними Національного канцер-реєстру України за 2018–2021 рр. було виявлено 1157 випадків злоякісних новоутворень тонкої кишки, що становило 0,2 % всіх випадків. Серед них аденокарциноми становили 474 випадки (40,9 %). Для порівняння: за даними SEER, у 2022 р. у США випадки раку тонкої кишки становили 0,6 % [2]. Розподіл за локалізаціями за кодами МКХ-10 С17.0-С17.9 був такий: дванадцятипала кишка — 153 випадки (32,2 %); порожня кишка — 28 випадків (5,9 %); клубова кишка — 85 випадків (17,9 %). Також було виявлено 154 випадки (32,4 %) без уточнення чіткої локалізації, 49 випадків (10,3 %), що виходили за межі однієї локалізації. Схожі дані отримані іншими дослідниками [3]. Згідно з цими даними, порожня кишка — найбільш рідкісна локалізація аденокарциноми у тонкій кишці. А беручи до уваги загальну рідкісність злоякісних новоутворень тонкої кишки, можна дійти висновку, що порожня кишка — найрідкісніша локалізація аденокарциноми у всьому шлунково-кишковому тракті. Рідкісність виявлення епітеліальних злоякісних пухлин цієї локалізації може бути пов’язана з декількома факторами: особливості локальної імунної відповіді у слизовій оболонці тонкої кишки, лужне середовище, дія травних ензимів тощо [4]. Проте однозначно це питання не вирішене.
Клінічно пухлини тонкої кишки можуть проявлятися больовим синдромом або дискомфортом у животі, кровотечею, жовтяницею. Частина випадків перебігає безсимптомно. Пізня діагностика пухлин цієї локалізації пов’язана із недоступністю цієї зони для езофагогастродуоденоскопії та колоноскопії, особливо це стосується порожньої та здухвинної кишки. Частина випадків діагностується за допомогою комп’ютерної томографії. У деяких випадках діагноз встановлюється під час лапаротомії та ревізії.
Рак тонкої кишки може бути частиною спадкового синдрому, такого як, наприклад, синдром Лінча (СЛ). Хоча класичним для СЛ являються аденокарциноми товстої кишки, ендометрія та шлунка, трапляються більш рідкісні нозології, як-от: рак панкреатобіліарної системи, молочної залози, яєчників, тонкої кишки, шкіри, сечовидільних шляхів, пухлини головного мозку, коркового шару наднирника тощо [5].
СЛ — спадковий автосомно-домінантний патологічний стан, який виникає внаслідок мутацій у генах, що відповідають за один з механізмів репарації ушкодження дванадцятиперсної кишки, а саме за систему репарації помилково спарених нуклеотидів (mismatch repair system, MMR). MMR-система відповідає за виправлення мутацій типу випадіння/вставки нуклеотида. Це гени MLH1, PMS2, MSH2, MSH6. Також у невеликій частині випадків виявляється мутація у гені EPCAM, що призводить до епігенетичного виключення MSH2 [5, 6]. Унаслідок відсутності одного або декількох протеїнів з цього переліку виникає збій у MMR-системі, що призводить до стану клітини, який має назву «мікросателітна нестабільність» (MSI). Цей стан характеризується гіпермутабельністю та гіперімуногенністю. Гіпермутабельність веде до швидкого накопичення генетичних поломок, у тому числі у протоонкогенах. Як наслідок, пухлини при СЛ виникають у більш ранньому віці. Друга сторона гіпермутагенності — усередині пухлини виникає генетична гетерогенність, що проявляється морфологічною гетерогенністю різних субпопуляцій пухлинних клітин. Гіперімуногенність приводить до підвищеної активності власної імунної системи пацієнта щодо мікросателітно нестабільних пухлинних клітин, і це, скоріше за все, дозволяє відносно довго контролювати пухлину та стримує її метастазування [6].
Потрібно відмітити, що MSI може виникати в умовах відсутності гермінальних мутацій у MMR-генах. Це так звана спорадична MSI, яка зумовлена епігенетичними механізмами інактивації MMR-генів. Частіше за все виявляється гіперметилювання промотора MLH1, що призводить до відсутності білка MLH1. Спорадична MSI не пов’язана зі спадковістю.
Характер проявів СЛ залежить від того, у якому саме гені виникла мутація [7]. Частота виявлення мутацій за чотирма головними генами, згідно з даними літератури, така: MLH1 — 39 %, PMS2 — 9 %, MSH2 — 33 %, MSH6 — 19 % [8]. Класична картина СЛ виникає при мутаціях у генах MLH1 та MSH2. 
Мутація PMS2 — найбільш рідкісна генетична подія при СЛ. Це пов’язано з тим, що прояви PMS2-асоційованого синдрому дещо відрізняються від класичного СЛ. По-перше, імовірність виникнення колоректального раку значно нижча, по-друге, вік пацієнтів старший, по-третє, кількість уражених членів родини менша унаслідок слабкої пенетрантності. Це призводить до того, що такі пацієнти не підпадають під критерії діагностики СЛ — Амстердам ІІ та переглянуті рекомендації Бетесда [9]. Отже, реальна кількість випадків PMS2-асоційованого синдрому у популяції більша, проте не всі пацієнти отримують належне тестування.
Рак тонкої кишки при СЛ зустрічається рідко. Загальний ризик розвитку раку тонкої кишки у пацієнта із СЛ становить 1–4 %. Частіше, як і в спорадичних випадках, процес локалізується у дванадцятипалій кишці. Більша кількість випадків пов’язана з мутаціями у MLH1 або MSH2. За даними Sanne W. ten Broeke, серед 526 випадків пухлин у пацієнтів з PMS2-асоційованим СЛ виявлено лише 5 випадків пухлин тонкої кишки (0,9 %) [10].
Частота виявлення MSI в аденокарциномах тонкої кишки, за різними даними, становить 22–26 % [11, 12]. Сюди входять як випадки, що пов’язані із СЛ, так і спорадичні випадки, що пов’язані з епігенетичними механізмами інактивації MMR-генів [13].
Діагностика СЛ проводиться у два етапи. Спочатку, у разі підозри на СЛ, тестують пухлину пацієнта на наявність дефектів білків MMR-системи за допомогою імуногістохімічного методу як найбільш доступного. У разі виявлення випадіння експресії одного або декількох MMR-протеїнів приймається рішення про подальше генетичне тестування пацієнта, бажано за допомогою NGS-методики [14].
У нашій публікації ми наводимо результати обстеження та лікування хворого, у якого виявлена аденокарцинома порожньої кишки, що пов’язана з гермінальною мутацією гена PMS2.

Клінічний випадок

Хворий, 33 р., надійшов до НІХТ зі скаргами на нудоту, тяжкість після їжі, періодичне блювання, схуднення на 10 кг, що турбували його останні пів року. За даними МСКТ були виявлені ознаки тонкокишкової непрохідності, обумовленої обструкцією через напівциркулярне нерівномірне потовщення стінки петлі порожньої кишки. Ознак регіонарної лімфаденопатії, віддаленого ураження в рамках дослідження не виявлено. Додатково у пацієнта виявлена залізодефіцитна анемія III ст.
Із сімейного анамнезу відомо, що у бабусі за материнською лінією було діагностовано рак шийки матки у 64 роки. У сестри бабусі — рак товстої кишки у 70 років. 
Пацієнту було виконане оперативне втручання — резекція тонкої кишки. Під час операції на 40 см від зв’язки Трейтца виявлена ділянка втяжіння стінки порожньої кишки через пухлину. Виконана резекція фрагмента стінки тонкої кишки з утворенням.
При макроскопічному дослідженні: фрагмент тонкої кишки 13,5 см із брижею радіально 6,5 см. На відстані 2 см від одного із країв резекції та 8 см від іншого краю резекції наявна циркулярна пухлина протяжністю 3,5 см, що перекриває просвіт кишки на 90 %. У проєкції пухлини наявне втяжіння серози, макроскопічно вогнищева інвазія жирової клітковини. У брижі наявні поодинокі лімфатичні вузли, ідентифікований апікальний лімфатичний вузол. 
Мікроскопічно пухлина складається з атипових тубулярних структур, що побудовані з псевдостратифікованого епітелію з округлим або овальним ядром, еозинофільною цитоплазмою (рис. 1). Пухлинні комплекси хаотично інфільтрують підслизовий м’язовий шар, поширюються на прилеглу жирову клітковину. Місцями навколо пухлинних комплексів змішано-клітинна запальна інфільтрація (рис. 2). Пухлинні структури виявлені у просвіті судин мікроциркуляторного русла та венах. Наявна інвазія вісцеральної очеревини. У всіх лімфатичних вузлах виявлені явища розширення кортикальних та мозкових синусів, що заповнені макрофагами, ознак метастатичного ураження не виявлено.
Був встановлений остаточний патогістологічний діагноз: аденокарцинома порожньої кишки, G-2, з вогнищевою інвазією жирової клітковини та вісцеральної очеревини, з ознаками лімфоваскулярної та венозної інвазії, без ознак периневральної інвазії. Краї резекції по стінці кишки негативні. В апікальному лімфатичному вузлі брижі (0/1) — реактивна гіперплазія. В окремо надісланому лімфатичному вузлі (0/1), лімфатичних вузлах брижі (0/10) — реактивна гіперплазія. pT4 pN0 (0/12), G-2, LVI+, VI+, PNI–, R0. ICD-O code 8140/3.
З огляду на молодий вік хворого та обтяжений сімейний анамнез було вирішено дослідити стан експресії MMR-протеїнів MLH1, PMS2, MSH2, MSH6. Під час дослідження виявлена збережена ядерна експресія протеїнів MLH1, MSH2, MSH6 та ізольоване випадіння експресії PMS2 при позитивному внутрішньому контролі (рис. 3). Такі результати були трактовані як dMMR — пухлина мікросателітно нестабільна. За даними літератури, ізольоване випадіння експресії PMS2 дуже характерне для СЛ. Пацієнт був направлений на генетичне дослідження, методом NGS виявлена гермінальна мутація гена PMS2 c.1939A>T(p.Lys647.Ter), що підтвердило СЛ.
Отже, за результатами обстежень пацієнту було встановлено діагноз: рак порожньої кишки pT4аN0M0G2R0 (LVI+, VI+, PNI–), ст. IIB. MSI-H/dMMR. Стан після хірургічного лікування. Клінічна група ІІ. Синдром Лінча. З огляду на поширеність процесу та наявність несприятливих факторів (проростання пухлиною вісцеральної очеревини, лімфоваскулярна та венозна інвазія), згідно з NCCN Guidelines Version.2.2022. Small Bowel Adenocarcinoma [15], пацієнту була рекомендована ад’ювантна поліхіміотерапія за програмою CAPEOX (внутрішньовенно оксаліплатин 130 мг/м2 у 1-й день 21-денного циклу, внутрішньо капецитабін 2000 мг/м2 у 1–14-й день 21-денного циклу) протягом 3 місяців, з подальшими етапними контролями. 
На момент написання статті пацієнт отримав 3 курси поліхіміотерапії зі стандартними дозуваннями, переносить задовільно.

Обговорення

Хоча злоякісні новоутворення шлунково-кишкового тракту посідають провідне місце у структурі онкологічної захворюваності у світі, пухлини тонкої кишки — це рідкісна патологія. За даними канцер-реєстру України, пухлинні новоутворення тонкої кишки становлять 0,2 % всіх злоякісних новоутворень. Аденокарциноми тонкої кишки становлять 40,9 %, причому порожня кишка є найбільш рідкісною локалізацією (5,9 % всіх випадків аденокарцином тонкої кишки). Унаслідок рідкісності патології більша частина публікацій за темою — це клінічні випадки [16–19].
Аденокарцинома тонкої кишки може бути проявом синдрому Лінча. До 4 % випадків пухлин у пацієнтів із СЛ становлять саме пухлини тонкої кишки. Потрібно брати до уваги, що прояви СЛ залежать від того, у якому саме з MMR-генів відбулася мутація. Класичні прояви має СЛ, що зумовлений мутаціями MLH1 та MSH2. PMS2-асоційований СЛ має свої особливості, що проявляються маніфестацією пухлин у більш пізньому віці, меншою пенетрантністю серед членів родини, меншою кількістю випадків колоректального раку та раку ендометрія. Такі особливості призводять до того, що пацієнти з PMS2-асоційованими пухлинами не підпадають під класичні критерії діагностики СЛ.
Наведений нами клінічний випадок демонструє вищевказані особливості. У родині пацієнта тільки у родичів другого порядку (бабуся по матері та сестра бабусі) виявлено випадки раку шийки матки та раку товстої кишки у 64 та 70 років відповідно. У матері пацієнта на цей час онкологічних захворювань не виявлено. У самого пацієнта виявлена незвична локалізація — рак порожньої кишки у віці 34 роки. 
При оцінці матеріалу видаленої пухлини тонкої кишки слід користуватися вимогами до оцінки пухлин колоректальної локалізації. Окрім гістологічного типу, ступеня диференціювання та глибини інвазії обов’язково потрібно оцінювати залучення вісцеральної очеревини, лімфоваскулярну, венозну та периневральну інвазії. Наявність цих несприятливих ознак вплине на прийняття рішення про ад’ювантну хіміотерапію.
Дані літератури свідчать, що 22–26 % аденокарцином тонкої кишки є мікросателітно нестабільними. Тобто кожен четвертий-п’ятий випадок. Це вище за частоту виявлення MSI у пухлинах колоректальної зони [6]. Наявність MSI за відсутності метастазів є сприятливою прогностичною ознакою. За відсутності вищевказаних несприятливих ознак подальшою рекомендацією може бути активне клінічне спостереження. Вважаємо доцільним тестувати всі випадки аденокарцином тонкої кишки на наявність дефектів білків MMR-системи.

Висновки

1. Порожня кишка — одна з найбільш рідкісних локалізацій пухлинного процесу у тілі людини.
2. Випадки раку тонкої кишки можуть бути проявом синдрому Лінча. Необхідний ретельний збір сімейного онкологічного анамнезу.
3. Для патоморфологічної оцінки потрібно користуватися вимогами до опису колоректального раку з додатковими прогностичними ознаками.
4. Усім пацієнтам з аденокарциномою тонкої кишки показано тестування на мікросателітну нестабільність з подальшою консультацією генетика за необхідності.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 01.02.2023
Рецензовано/Revised 11.02.2023
Прийнято до друку/Accepted 24.02.2023

Список литературы

  1. Fedorenko Z.P., Hulak L.O., Mykhailovych Yu.Y., et al. Cancer in Ukraine, 2019–2020. Incidence, mortality, prevalence and other relevant statistics. Bulletin of the National Cancer Registry of Ukraine. 2021. 22. Available at http://ncru.inf.ua/publications/BULL_22/index_e.htm
  2. National Cancer Institute. Cancer stat facts: small intestine cancer, 2022. Surveillance, Epidemilogy, and End Results Program. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/smint.html. Accessed December 5, 2022.
  3. Mohammed A., Trujillo S., Ghoneim S., et al. Small Bowel Adenocarcinoma: a Nationwide Population-Based Study [published online ahead of print, 2022 Jan 10]. J. Gastrointest. Cancer. 2022. doi: 10.1007/s12029-021-00653-7.
  4. Pedersen K.S., Raghav K., Overman M.J. Small Bowel Adenocarcinoma: Etiology, Presentation, and Molecular Alterations. J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2019. 17(9). 1135-1141. doi: 10.6004/jnccn.2019.7344.
  5. Li X., Liu G., Wu W. Recent advances in Lynch syndrome. Exp. Hematol. Oncol. 2021. 10. 37. https://doi.org/10.1186/s40164-021-00231-4. 
  6. Yang G., Zheng R.Y., Jin Z.S. Correlations between microsatellite instability and the biological behaviour of tumours. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2019. 145(12). 2891-2899. doi: 10.1007/s00432-019-03053-4.
  7. Lynch H.T., Lanspa S., Shaw T., et al. Phenotypic and genotypic heterogeneity of Lynch syndrome: a complex diagnostic challenge. Fam. Cancer. 2018. 17(3). 403-414. doi: 10.1007/s10689-017-0053-3.
  8. Blount J., Prakash A. The changing landscape of Lynch syndrome due to PMS2 mutations. Clin. Genet. 2018. 94(1). 61-69. doi: 10.1111/cge.13205.
  9. Ten Broeke S.W., van der Klift H.M., Tops C.M.J., et al. Cancer Risks for PMS2-Associated Lynch Syndrome [published correction appears in J. Clin. Oncol. 2019 Mar 20. 37(9). 761]. J. Clin. Oncol. 2018. 36(29). 2961-2968. doi: 10.1200/JCO.2018.78.4777. 
  10. Sanne W. ten Broeke, Mar Rodríguez-Girondo, Manon Suerink, et al. The Apparent Genetic Anticipation in PMS2-Associated Lynch Syndrome Families Is Explained by Birth-cohort Effect. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2019 June 1. 28 (6). 1010-1014. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-18-0576.
  11. Suerink M., Kilinç G., Terlouw D., et al. Prevalence of mismatch repair deficiency and Lynch syndrome in a cohort of unselected small bowel adenocarcinomas. J. Clin. Pathol. 2021. 74(11). 724-729. doi: 10.1136/jclinpath-2020-207040.
  12. Xia M., Singhi A.D., Dudley B., et al. Small Bowel Adenocarcinoma Frequently Exhibits Lynch Syndrome-associated Mismatch Repair Protein Deficiency But Does Not Harbor Sporadic MLH1 Deficiency. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2017. 25(6). 399-406. doi: 10.1097/PAI.0000000000000389.
  13. Latham A., Shia J., Patel Z., et al. Characterization and Clinical Outcomes of DNA Mismatch Repair-deficient Small Bowel Adenocarcinoma. Clin. Cancer Res. 2021. 27(5). 1429-1437. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2892.
  14. Sun B.L. Current Microsatellite Instability Testing in Management of Colorectal Cancer. Clin. Colorectal Cancer. 2021. 20(1). e12-e20. doi: 10.1016/j.clcc.2020.08.001.
  15. National Comprehensive Cancer Network. Small Bowel Adenocarcinoma (Version2.2022). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/small_bowel.pdf. Accessed November 10, 2022.
  16. Li J., Wang Z., Liu N., Hao J., Xu X. Small bowel adenocarcinoma of the jejunum: a case report and literature review. World J. Surg. Oncol. 2016. 14(1). 177. Published 2016 Jul 4. doi: 10.1186/s12957-016-0932-3.
  17. Mujeeb Ullah A., Jaysing A., Hashmi H.R., et al. Primary small bowel adenocarcinoma with loss of nuclear expression of PMS2 after resection of mucinous cholangiocarcinoma. J. Surg. Case Rep. 2022. 2022(1). rjab628. Published 2022 Jan 31. doi: 10.1093/jscr/rjab628.
  18. Patel J., Zhang H., Sohail C.S., et al. Jejunal Adenocarcinoma: A Rare Cause of Small Bowel Obstruction. Cureus. 2022. 14(1). e21195. Published 2022 Jan 13. doi: 10.7759/cureus.2119.
  19. Pereira R., Tojal A., Gomes A., et al. Adenocarcinoma of the jejunum: management of a rare small bowel neoplasm. J. Surg. Case Rep. 2021. 2021(4). rjab124. Published 2021 Apr 22. doi: 10.1093/jscr/rjab124.

Вернуться к номеру