Газета «Новости медицины и фармации» 9(244) 2008

Статины являются одной из наиболее часто назначаемых групп гиполипидемических средств. В настоящее время широко используются пять из них: флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин и несколько реже — розувастатин. Поэтому у практического врача существует проблема выбора статина. Несомненно, что алгоритм выбора должен быть максимально объективным и учитывать следующие характеристики препаратов: эффективность, доказательную базу, безопасность и стоимость.

В крупных эпидемиологических исследованиях — Фремингемском, MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) — была выявлена прямая корреляция между уровнями общего холестерина (ОХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) в крови и смертностью от ИБС. Основной целью гиполипидемической терапии является снижение ХС ЛНП. В настоящее время для достижения этой цели наиболее эффективными считаются ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) — статины. Важным их свойством является то, что они не только эффективно снижают уровни ОХС и ХС ЛНП, но и повышают содержание липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), обладающих выраженным противоатеросклеротическим действием. Кроме этого, некоторые из статинов могут достаточно успешно снижать концентрацию триглицеридов (ТГ).

Последние метаанализы показывают, что наиболее эффективными препаратами для лечения нарушений липидного обмена являются синтетические статины. На сегодняшний день аторвастатин — один из самых мощных синтетических ингибиторов активности ключевого фермента биосинтеза ХС — ГМГ-КоА-редуктазы. В исследовании CURVES (Comparative study of HMG-CoA Reductase inhibitor, atorvastatin, Versus Equivalent dose strengths of Statins) у больных с гиперхолестеринемией (ГХС) аторвастатин в суточной дозе 10–80 мг вызывал более выраженное (38–54 %) снижение уровня ХС ЛНП, чем милиграмм-эквивалентные дозы других статинов [1]. Гипохолестеринемический эффект аторвастатина проявляется очень быстро — в течение первых 2 недель приема (на 80 % от максимально возможного) и возрастает по мере увеличения дозы препарата [2]. Благодаря высокой гиполипидемической активности аторвастатина при его применении в кратчайшие сроки (через 92 дня) у большинства (89 %) больных ишемической болезнью сердца (ИБС) достигаются целевые (< 2,6 ммоль/л, или < 100 мг/дл) значения ХС ЛНП по сравнению с другими статинами: через 176 дней у 80 % больных на фоне приема симвастатина, через 342 дня у 50 % на фоне приема правастатина, через 329 дней у 61 % на фоне приема флувастатина [3]. Аторвастатин превосходит другие статины по влиянию на ТГ: на фоне приема 40 мг их уровень снижается на 32 %, в то время как на фоне приема симвастатина — на 15 %, правастатина — на 10 %, ловастатина — на 2 %, флувастатина — на 13 % [1].

Аторвастатин является единственным среди статинов, который показал высокую эффективность в широком диапазоне дозировок (10–80 мг/сут.), что чрезвычайно важно при назначении агрессивной гиполипидемической терапии.

Аторвастатин обладает уникально широким спектром действия на липидный профиль (ЛП), дает возможность терапевтического маневра с использованием разных доз и обеспечивает быстрое достижение целевого уровня липидов (рис. 1).

Доказательная база применения статинов

С целью изучения эффективности длительной (в течение 3 лет) терапии аторвастатином было организовано открытое проспективное рандомизированное исследование GREACE (Greek Atorvastatin and Coronaru-heart-diseasse Evaluation) [4]. В исследование были включены 1600 больных с подтвержденной ИБС — перенесенным инфарктом миокарда (ИМ) и/или стенозом коронарных артерий (КА) > 70 % и ее стабильным течением. Одни больные (n = 800) получали аторвастатин в дозе 10–80 мг/сут. (средняя доза 24 мг/сут.), другие (n = 800) — общепринятое в клинической практике лечение (включая прием статинов 12 % больных). К концу исследования на фоне приема аторвастатина снизились уровни ХС ЛНП на 46 %, ТГ на 31 % vs 5 % и 3 % соответственно в группе общей практики и повысились уровни ХС ЛВП на 7 % и 2 % соответственно. При этом большинство больных, принимавших аторвастатин, достигали целевого значения ХС ЛНП: 95 % vs 3 % в группе общей практики. Такие положительные изменения в ЛП крови были получены при использовании в основном средних доз аторвастатина: 20 мг/сут. принимали 82 % больных. Наиболее поразительными оказались клинические эффекты аторвастатина: у больных ИБС заметно снижались риск общей смерти на 43 % (p = 0,0021), коронарной смерти на 47 % (p = 0,0017), нефатального ИМ на 59 % (p = 0,0001), нестабильной стенокардии на 52 % (p = 0,0032), частота развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) на 50 % (p = 0,021) и частота проведения реваскуляризационных вмешательств на 51 % (p = 0,0011).

Особенностью исследования GREACE по сравнению с другими исследованиями по вторичной профилактике стало то, что эффективность терапии аторвастатином сравнивалась с общепринятым в практике лечением больных ИБС, где подразумевался прием статинов, а не плацебо, как в других исследованиях. У включенных в исследование больных содержание ХС ЛНП исходно было выше, особенно по сравнению с исследованиями CARE (Cholesterol And Recurrent Events) и LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease); при приеме средних доз аторвастатина отмечалось выраженное снижение ХС ЛНП и заметное снижение уровня ТГ, чего не наблюдалось в других исследованиях. Влияние аторвастатина на выживаемость больных ИБС имело некоторые преимущества по сравнению с эффективностью других статинов: риск общей смерти в исследовании GREACE уменьшался на 43 %, в 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (симвастатин) — на 30 %, в исследовании LIPID (правастатин) — на 20 % и не изменялся в исследовании CARE (правастатин); риск коронарной смерти снижался на 47, 42, 24 и 20 % соответственно; риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) — на 54, 37, 23 и 23 % соответственно.

Более того, доказано явное преимущество аторвастатина перед симвастатином по скорости снижения риска развития ССО: аторвастатин снижает риск их развития уже через 3 месяца приема препарата, а симвастатин — только через 1,5 года.

По словам Graham Jackson, мир вплотную подошел к порогу «великой войны между статинами». В качестве критериев предпочтительности того или иного статина, как правило, аппелируют либо к лабораторно-биохимической эффективности, либо к способности снижать общую и сердечно-сосудистую летальность. И по первой, и по второй позиции признается бесспорное лидерство аторвастатина.

Особый интерес у клиницистов вызывает возможность статинов не только предотвращать или замедлять развитие, но и уменьшать размер уже существующей атеросклеротической бляшки (АБ). Аторвастатин первым доказал возможность замедления и регресса АБ как минимум в двух крупных работах с использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования (УЗИ): REVERSAL (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) [5] и ESTABLISH (Early Statin Treatment in Patients With Acute Coronary Syndrom Demonstration of the Beneficial Effect on Atherosclerotic Lesions by Serial a Gear Arter Coronary Event) [6].

Влияние аторвастатина на регресс атеросклероза КА по результатам внутрикоронарного УЗИ оценивали в рандомизированном исследовании REVERSAL. Впервые сравнивалась скорость прогрессирования атеросклероза на фоне приема двух различных статинов — аторвастатина и правастатина — в течение 1,5 года. У больных ИБС (n = 328), принимавших высокую дозу (80 мг/сут.) аторвастатина, атеросклероз не прогрессировал — –0,4 %; 95% доверительный интервал (ДИ) от –2,4 до 1,5 % (p = 0,98). Напротив, у лечившихся умеренной дозой (40 мг/сут.) правастатина отмечался его заметный прогресс на 2,7 %; 95% ДИ от 0,2 до 4,7 % (p = 0,001). При приеме аторвастатина площадь АБ уменьшилась на 5,6 мм 2 , площадь просвета КА увеличилась на 2,1 мм 2 , а при приеме правастатина объем АБ, напротив, увеличился на 5,1 мм 3 (p = 0,02).

Интересно сравнение результатов исследований ESTABLISH (аторвастатин) и ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden) (розувастатин), поскольку в обоих испытаниях регресс коронарного атеросклероза оценивался по данным внутрисосудистого УЗИ [7]. В исследовании ESTABLISH аторвастатин в дозе 20 мг показал достоверное уменьшение объема АБ на 13,1 % у пациентов с ОКС уже через 6 месяцев лечения.

В исследовании ASTEROID розувастатин в дозе 40 мг/сут. через 2 года лечения продемонстрировал уменьшение объема АБ на 6,7 %.

Можно сделать заключение, что аторвастатин позволяет не только добиться выраженного и стойкого снижения атерогенных фракций липидов и улучшить ЛП в целом, но и, как следствие, существенно замедлить и даже остановить прогрессирование атеросклероза. При этом именно аторвастатин в наибольшей степени соответствует принципу лечения атеросклероза: лечим не высокий ОХС, а пациента с высоким риском развития ССО.

Если проанализировать количество исследований по статинам с твердыми конечными точками (общая смертность, сердечно-сосудистая смертность, ИМ, инсульт) и по количеству включенных в них пациентов, то аторвастатин уверенно находится в тройке лидеров наряду с симвастатином и правастатином, несмотря на то, что появился на рынке значительно позже. Розувастатин и питавастатин находятся в стадии накопления доказательной базы.

В крупных испытаниях изучалась не только эффективность аторвастатина, но и безопасность лечения на разных дозах, включая максимальные. Анализ 44 клинических исследований (n = 16495 больных) показал, что препарат был отменен только у 3 % больных из 9416, принимавших аторвастатин, vs 1 % больных из 1789, получавших плацебо, и 4 % больных из 5290, лечившихся другими статинами [8]. При этом случаи развития миопатии и рабдомиолиза не зарегистрированы.