Газета «Новости медицины и фармации» 10(245) 2008

Конец второго и начало третьего тысячелетия в медицине ознаменованы значительным распространением заболеваний сердечно-сосудистой системы, занявших, по данным ВОЗ, ведущее место в структуре смертности населения планеты. Одним из наиболее грозных осложнений, существенно ухудшающих качество и продолжительность жизни больных с сердечно-сосудистой патологией, является хроническая сердечная недостаточность (ХСН), смертность от которой колеблется от 10 % в год у больных с легкой СН или бессимптомной дисфункцией левого желудочка до 50 % в год у больных с тяжелой СН. При этом распространенность сердечной недостаточности продолжает неуклонно расти, достигнув к 2005 году 6,5 млн человек в Европе и 5 млн в США. Поэтому оптимизация лечения, увеличение продолжительности и качества жизни больных с СН являются важной актуальной задачей современной кардиологии [34].

Лидирующее место среди причин развития СН занимают ИБС и одно из наиболее прогностически значимых ее проявлений — инфаркт миокарда (ИМ). Первичное и вторичное ремоделирование миокарда, связанное с запуском нейрогуморальных дезадаптивных механизмов, деструктуризацией электрофизиологических процессов в зонах поврежденного и интактного миокарда, обусловливает нарушение синхронизированного сокращения миокардиальных волокон и развитие в последующем систолической дисфункции миокарда. Немалая роль в развитии миокардиальной недостаточности у больных, перенесших ИМ, принадлежит гиперактивации симпатоадреналовой системы (САС), а именно повышению уровня плазменного норадреналина (НА), оказывающего токсическое действие на миокард и инициирующего нарушение электрической стабильности и целостности мембран кардиомиоцитов, изменение метаболизма, повреждение экспрессии генов, рост секреции ренина, увеличение гипоксического стресса — гибернации и апоптоза, гипоксию миокарда, прогрессирование застойных явлений.

В связи с этим, согласно последним рекомендациям Европейского общества кардиологов, важным компонентом терапии СН является применение препаратов, обладающих ингибирующим действием на САС, в частности β-блокаторов [21, 34]. В настоящее время доказано, что дополнительное назначение к ингибиторам АПФ β-адреноблокаторов наряду с улучшением гемодинамических показателей и самочувствия снижает риск смертности пациентов на 37 % и госпитализации на 41 % [26].

Вместе с тем большинство исследований, посвященных изучению эффективности бета-адреноблокаторов у больных с СН, было построено на оценке тяжести СН без учета механизма ее развития либо выделялись группы больных с СН ишемического и неишемического генеза без выделения подгруппы больных, перенесших ИМ.

Единственным масштабным исследованием по применению β-адреноблокаторов у этой категории больных является CAPRICORN, показавшее возможность значительного уменьшения риска развития повторного ИМ (на 41 %) и улучшения выживаемости больных, перенесших ИМ, на 23 % на фоне приема β-адреноблокатора карведилола [4]. Однако отбор больных для этого исследования проводился в острой фазе инфаркта миокарда, аналогичных же исследований, посвященных эффективности β-адреноблокаторов у больных с поздним постинфарктным ремоделированием миокарда, на сегодняшний день проведено не было. В связи с этим безусловный научный и клинический интерес представляет изучение влияния β-адреноблокаторов на состояние постинфарктных больных с СН.

Кроме того, следует отметить, что все основные выводы проведенных многоцентровых исследований были основаны на оценке структурно-функционального состояния левого желудочка. Вместе с тем, несомненно, важным маркером прогрессирования СН, неблагоприятного прогноза, а также самостоятельным независимым фактором высокого кардиоваскулярного риска у больных, перенесших ИМ, является нарушение состояния гемоваскулярного гомеостаза — равновесия между сосудистой стенкой и реологическими свойствами крови [3, 5, 13]. В условиях длительного воздействия раздражителей, в числе которых могут быть атерогенные и модифицированные липопротеиды, циркулирующие иммунные комплексы, свободные радикалы, цитокины и другие повреждающие субстанции, происходит постепенное истощение и извращение синтезирующей функции эндотелия [11, 17, 35]. Преимущественным ответом эндотелия на воздействие стандартных раздражителей становятся вазоконстрикция, пролиферация и нарушение тромборезистентности, что, согласно классической триаде Р. Вирхова, наряду с гемодинамическими факторами (стаз или замедление тока крови), а также изменением состава и свойств крови лежит в основе инициации тромботического процесса — основной причины развития вторичных осложнений и гибели больных с СН (метаанализ крупномасштабных исследований PROCAM, ECAT, NPHS показал, что повышенный уровень фибриногена является независимым маркером высокого кардиоваскулярного риска у больных с СН) [27, 29].

Выбор карведилола в качестве средства коррекции ишемической дисфункции миокарда обусловлен данными о том, что препарат обладает целым рядом уникальных свойств, отличающих его от других представителей класса β-адреноблокаторов: мощным сродством к β₁-адренорецепторам; способностью понижать плотность β₁-адренорецепторов, компенсаторно повышая чувствительность оставшихся рецепторов к НА; способностью блокировать β₂-адренорецепторы, составляющие 40 % от общего количества β-рецепторов в пораженном сердце и участвующие в пресинаптическом высвобождении НА; способностью блокировать α-рецепторы, вызывая вазодилатацию, снижение общего периферического сопротивления сосудов, уменьшение постнагрузки и потребности миокарда в кислороде. Также, являясь мощным антиоксидантом, препарат способен выводить свободные радикалы из клеток, предупреждать активацию генов и факторов транскрипции на фоне процессов ремоделирования и подавлять окисление липидов, то есть обладает дополнительным противовоспалительным, антипролиферативным и антиапоптотическим действием. Данные крупномасштабных исследований по изучению эффективности карведилола у больных с СН — СOMET, CAPRICORN, ANZ, MOCHA, CHRISTMAS, COPERNICUS, USCP — показали, что карведилол оказывает не только одно из сильнейших влияний на показатели смертности и частоту госпитализаций больных СН, но и положительное комплексное воздействие на фракцию выброса, ударный объем, уменьшение размеров полостей, проявление легочной гипертензии [6, 8].

Таким образом, целесообразность назначения β-адреноблокаторов в целом и карведилола в частности больным с СН ишемического генеза на сегодняшний день доказана. В то же время существует категория пациентов с ХСН, при назначении которой β-адреноблокаторов врач до сих испытывает сомнения. Это категория пациентов пожилого возраста. Безусловно, возрастные изменения сердечно-сосудистой системы (изменение плотности и чувствительности β-адренорецепторов, снижение активности клеток синусового узла, нарушение контрактильной способности кардиомиоцитов) и целый ряд других связанных со старением сердечно-сосудистой системы изменений в сочетании с ХСН заставляют врача задуматься о безопасности применения β-адреноблокаторов у этой группы больных.

И хотя результаты многоцентрового исследования SENIORS, а также данные многочисленных локальных наблюдений подтвердили эффективность и безопасность применения β-блокаторов у больных старше 60 лет с ХСН, мы сочли целесообразным еще раз продемонстрировать значимость карведилола в терапии ХСН у пожилых людей и выбрали для этого одну из наиболее тяжелых прогностически неблагоприятных групп пациентов — больных, перенесших ИМ.

В связи с этим целью данного исследования стало изучение морфофункционального состояния левого желудочка, показателей гемоваскулярного гомеостаза и уровня апоптоза у пациентов старше 60 лет, перенесших ИМ в 2003–2004 гг., на фоне лечения карведилолом. Для проведения данного исследования нами был использован отечественный карведилол — Корвазан производства корпорации «Артериум».

Материал и методы исследования

Нами были обследованы 100 больных ИБС с постинфарктным кардиосклерозом (2003–2004 гг.), ХСН IIA ст. с систолической дисфункцией левого желудочка, ФК II–III. Средний возраст больных составил 67,8 ± 5,3 года.

После проведенного первичного обследования все пациенты — люди старше 60 лет, перенесшие ИМ в 2003–2004 гг., — были разделены на две группы: I группа — 26 человек с развившейся (ФВ ниже 45 %) и II группа — 24 человека с неразвившейся (ФВ выше 45 %) систолической дисфункцией ЛЖ.

Все указанные пациенты получали стандартную фоновую терапию ингибитором АПФ и диуретиком, к которым после предварительного обследования добавлялся карведилол в начальной дозе 12,5 мг и с последующей титрацией до 50 мг/сут. Продолжительность периода титрации — 3  недели. Длительность наблюдения на фоне приема карведилола составила 24 месяца.

Для оценки эффективности карведилола показатели центральной гемодинамики, структурно-функциональные особенности левого желудочка были изучены методом эхокардиографии на аппарате Sonoline Versa Pro фирмы Siemens (Германия).

Функциональное состояние эндотелия было изучено методом лазерной допплеровской флоуметрии с проведением пробы с реактивной гиперемией и учетом капиллярного резерва. Исследование проводилось на аппарате BLF-21D фирмы Transonik (США). Агрегационная активность тромбоцитов изучалась на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов 230LA («Биола», Москва) турбидиметрическим методом. Рассматривалась спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов с использованием в качестве индукторов АДФ в конечной концентрации 5 ´ 10^-6 моль/л, адреналина в конечной концентрации 1 ´ 10^-6 моль/л. Функциональное состояние эритроцитов исследовали с помощью ротационного вискозиметра АКР-2 (Россия) при скоростях сдвига 10–200 с^-1 с расчетом индекса деформируемости (ИДЭ) и индекса агрегации эритроцитов (ИАЭ).

Для оценки коагуляционного звена гемостаза определяли:

— уровни протеина С и антитромбина III (АТ III) оптическим методом с хромогенными субстратами фирмы «Технология стандарт» (Россия) на коагулометре фирмы HUMAN (Германия);

— уровень фибриногена изучали в плазме крови хронометрически (по Клауссу) с использованием набора реагентов фирмы HUMAN (Германия) на коагулометре фирмы HUMAN (Германия);

— количественное определение фактора Виллебранда проводилось на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов 230LA («Биола», Москва) турбудиметрическим методом.

Изучение уровня апоптоза на проточном цитометре PAS partec проводилось методом индикации Аннексин V и пропидий йодида с помощью набора Аnnexin V apoptosis detection kit 1 (BD farmingen, USA).

Данные обработаны методами вариационной статистики с помощью компьютерной программы EXСEL.

Результаты исследования

Анализ полученных результатов показал улучшение основных параметров центральной гемодинамики в обеих группах наблюдения. На фоне лечения отмечалось достоверное уменьшение КСО и КДО, увеличение фракции выброса и циркулярного сокращения волокон у пациентов со сниженной систолической функцией ЛЖ, что является очевидным доказательством улучшения сократительной способности миокарда. Во второй группе исследуемых при положительной тенденции к нормализации всех изучаемых показателей достоверные изменения выявлены относительно улучшения циркулярного сокращения и нормализации диастолической функции ЛЖ, что свидетельствует о восстановлении синхронизированного сокращения волокон миокарда, уменьшении явлений патологического ремоделирования (табл. 1).

Также под влиянием терапии карведилолом наблюдалось улучшение функционального состояния эндотелия: имело место увеличение пиковой ОСКК при проведении пробы с реактивной гиперемией, что свидетельствует об активации репаративных процессов в эндотелии, приводящих к нормализации соотношения синтеза вазоактивных веществ в пользу вазодилататоров [24, 31].

Важным показателем стабилизации функционального состояния эндотелия под влиянием используемой терапии служит также снижение уровня фактора Виллебранда. Известно, что фактор Виллебранда, относящийся к адгезивным экстрацеллюлярным белкам, при повреждении сосудистой стенки связывается с субэндотелиальным матриксом рецептором (GP Ib) тромбоцитов, что, в свою очередь, приводит к увеличению, экспрессии рецепторов GP IIb/IIIa и завершается распространенной необратимой адгезией тромбоцитов к поврежденной поверхности эндотелия [1, 2, 16]. Поэтому снижение уровня фактора Виллебранда характеризует улучшение антитромбогенной активности эндотелия и является показателем уменьшения риска пристеночного тромбообразования (табл. 2).

Ранее отмеченная тенденция к более эффективному влиянию карведилола на группу пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ прослеживается и в анализе влияния препарата на функцию эндотелия (табл. 3). При этом эндотелиопротекторный эффект карведилола может быть объяснен улучшением насосной функции сердца, а соответственно — повышением силы напряжения сдвига (shear stress) — основного фактора, стимулирующего экспрессию фермента e-NOS [18, 19, 36]. Кроме того, важная роль в улучшении функции эндотелия принадлежит антиоксидантному эффекту препарата, в результате которого снижается синтез супероксидного аниона, связывающего наряду с другими радикалами NO, уменьшается уровень эндотелиального вазоконстриктора эндотелина-1, снижаются явления локального воспаления.

Обращает на себя внимание положительное влияние карведилола на уровень агрегационной активности тромбоцитов: изначально повышенный агрегационный потенциал кровяных пластинок, связанный как с преобладанием синтеза тромбогенных веществ над атромбогенными, так и с непосредственным инициирующим повреждение влиянием катехоламинов на тромбоциты, содержащие на поверхности α- и β-адренорецепторы, под влиянием терапии карведилолом достоверно уменьшился (табл. 4). Известно, что тромбоциты играют важную и многообразную роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе и ИБС и СН. В частности, доказано, что кровяные пластинки принимают непосредственное участие в формировании атеросклеротической бляшки [14]. Адгезия тромбоцитов к поврежденной поверхности эндотелия приводит к высвобождению биологически активных веществ, таких как фактор роста тромбоцитов (PDGF), фактор роста фибробластов (BFGF), трансформирующий фактор роста (TGF-β), что стимулирует миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток и синтез последними экстрацеллюлярного матрикса и является непосредственным механизмом прогрессирования не только атеросклероза, но и в последующем СН.

Не менее значима роль тромбоцитов в развитии эндотелиальной дисфункции. Высвобождаемые из активированных тромбоцитов катехоламины, серотонин, АДФ, тромбоксан, тромбин, фибриноген и другие вазоактивные вещества взаимодействуют с эндотелием, способствуют активации эндотелиоцитов, экспрессии на поверхности эндотелиоцитов молекул клеточной адгезии, миграции макрофагов и лейкоцитов, развитию локального воспаления, что влечет дальнейшее повреждение эндотелия. Указанные процессы потенцируют локальный вазоспазм, активацию внутрисосудистого тромбообразования и развитие динамического стеноза, приводящего к ишемии кровоснабжаемого органа.

Все это стало предпосылкой обоснованной нами впоследствии значимости уровня спонтанной и адреналининдуцированной агрегации тромбоцитов для оценки прогноза жизни больных ИБС старшего возраста и позволило предположить, что антиагрегантный эффект карведилола способствует не только улучшению клинического состояния пациентов, но и увеличению продолжительности их жизни.

Данные большого количества исследований свидетельствуют о важной роли высокой вязкости крови в патологическом тромбообразовании. Y. Dormandy [10] считает, что существует несколько факторов, подтверждающих связь между высокой вязкостью крови и артериальным тромбозом: а) эпидемиологические исследования, демонстрирующие, что высокая вязкость крови является первичным фактором риска развития тромбоза; б) корреляция между степенью аномальности вязкости крови и тяжестью ишемической болезни; в) прогрессирующее увеличение вязкости крови при артериальном тромбозе и ишемии как результат формирования порочного круга [7, 30].

Исследования L. Dintenfass [9] подтвердили связь между увеличением вязкости крови и развитием тромбоза. В частности, автор показал, что при коронарном тромбозе вязкость крови повышена в 5–10 раз. Он считает, что в основе тромбогенеза лежат три механизма: агрегация эритроцитов, изменение физико-химических свойств тромбоцитов при увеличении скорости сдвига и повышение внутренней вязкости эритроцитов. Предполагается, что эритроциты способны окклюзировать систему vasa vasorum с последующим некротическим поражением участка сосудистой стенки и высвобождением тканевых факторов свертывания [22, 23].

Взаимосвязь изменения реологических свойств крови с активацией внутрисосудистого тромбообразования объясняется также непосредственным взаимодействием эритроцитов с тромбоцитами. Установлено, что агрегационная способность тромбоцитов усиливается с увеличением гематокрита и это действие связано с выходом АДФ из эритроцитов [12, 30].

Поэтому наблюдающееся под влиянием терапии уменьшение вязкости крови и агрегации эритроцитов (табл. 5) вносит дополнительный вклад в уменьшение риска тромботических осложнений у больных, получающих карведилол.

При анализе состояния системы гемостаза в группе обследования обращает на себя внимание исходное снижение уровня эндогенных антикоагулянтов (протеин С и антитромбин III), что свидетельствует о значительных изменениях антикоагулянтной системы в целом при данной патологии (табл. 2).

Важным показателем неблагоприятного прогноза заболевания в группе обследования является высокий уровень фибриногена. Доказано, что фибриноген является предиктором развития инфарктов и инсультов, как фатальных, так и нефатальных [7, 27]. По результатам PROCAM и ECAT, комбинация повышенного уровня холестерина (или ЛПНП) и фибриногена свидетельствует о высоком риске острых коронарных событий как у здоровых людей, так и у пациентов со стабильной стенокардией. Nothwick Park Heart Study фибриноген и VII фактор коагуляции были признаны соизмеримыми с холестерином предикторами развития коронарной болезни [15, 27]. В Gothenburg study была выявлена взаимосвязь между уровнем фибриногена и тяжестью гипертензии, были определены пациенты с высоким риском инсульта [20]. В целом на сегодняшний день доказано, что повышение уровня фибриногена на 0,13 г/л ассоциируется с повышением частоты развития коронарной патологии на 15 % [27].

Поэтому увеличение уровня эндогенных антикоагулянтов наряду со снижением уровня фибриногена (табл. 2) под влиянием терапии карведилолом подтверждает важную роль терапии β-адреноблокаторами для стабилизации состояния и уменьшения риска острых сосудистых событий у больных с СН.

Крайне важным результатом терапии карведилолом стало влияние препарата на уровень спонтанного и индуцированного апоптоза (табл. 6). Согласно данным ультраструктурных исследований кардиомиоцитов у больных с хронической СН, а также экспериментальным моделям недостаточности левого желудочка, именно наличие апоптотических изменений кардиомиоцитов [32, 33] обусловливает необратимое нарушение сократительной функции миокарда при данной патологии. У больных с постинфарктным кардиосклерозом, согласно данным экспериментальных исследований, апоптотический механизм является ведущим в процессе ремоделирования миокарда и определяет прогноз течения заболевания. Так, при использовании метода микроэмболизации коронарных артерий у собак с хронической СН (величина фракции выброса 27 ± 1 %) с помощью электронной микроскопии и иммуногистохимического исследования было обнаружено, что апоптотический тип клеток был зафиксирован не только на границе очагов инфаркта, но и в отдаленных от них участках миокарда. Поэтому уменьшение выраженности спонтанного индуцированного апоптоза, а также индекса апоптоза у больных с СН ишемического генеза под влиянием карведилола является показателем позитивного влияния препарата на патоморфологию миокарда, являющуюся основой длительной стабилизации клинического состояния больных. Об этом же свидетельствует и снижение уровня ТNF-α в крови обследованных. На сегодняшний день в значительном числе исследований определено, что повышение уровня TNF-α ответственно за отрицательный инотропный эффект, кардиомиопатию, отек легкого у больных с недостаточностью кровообращения. С другой стороны, TNF-α является классическим индуктором апоптоза. Поэтому очевидно, что уменьшение концентрации ТNF-α, ответственного за связь между TNF-α-апоптозом и дисфункцией миокарда, вызываемой этим цитокином [25], является дополнительным критерием эффективности карведилола как препарата, способного улучшить перспективы пациентов с СН ишемического генеза.

Таким образом, улучшение морфофункциональных показателей миокарда, а также нормализация гемоваскулярного гомеостаза — улучшение защитных свойств эндотелия, снижение агрегационной способности тромбоцитов, стабилизация показателей про- и антикоагулянтной систем и, что немаловажно, уменьшение выраженности апоптоза, достигнутые под влиянием проведенной терапии, позволяют считать карведилол (Корвазан) препаратом выбора в лечении больных, перенесших ИМ, с целью профилактики развития и уменьшения проявлений СН у данной категории больных.