Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?


UkrainePediatricGlobal
UkrainePediatricGlobal

Журнал «Здоровье ребенка» Том 18, №3, 2023

Вернуться к номеру

Асоціація однонуклеотидних варіантів гена орсомукоїд-1-подібного білка 3 з фенотипами атопічного маршу в дітей

Асоціація однонуклеотидних варіантів гена орсомукоїд-1-подібного білка 3 з фенотипами атопічного маршу в дітей

Авторы: Дитятковський В.О.
Дніпровський державний медичний університет, м. Дніпро, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Проблема атопічного маршу (АМ), а саме прогресування моноорганних фенотипів атопічного дерматиту (АД), алергічного риніту/ринокон’юнктивіту (АР/АРК), бронхіальної астми (БА) до їх поліорганних комбінацій, є однією з найбільших у сучасній педіатричній практиці. Однією з найважливіших причин розвитку зазначених патологій є однонуклеотидні варіанти (single nucleotide variants — SNV) причинних генів, орсомукоїд-1-подібного білка 3 (ORMDL3), зокрема rs_7216389 ORMDL3. Ролі Т- і С-алелей відносно моноорганних і поліорганних фенотипів АМ вивчені недостатньо. Метою даного дослідження було вивчення асоціації SNV rs7216389 гена ORMDL3 з розвитком різних фенотипів АМ у дітей. Матеріали та методи. У дослідженні 293 дитини було залучено до основної групи, 105 дітей — до контрольної групи, вік дітей — від 3 до 18 років. Діти основної групи хворіли на моноорганні й поліорганні фенотипи АМ: АД, АР/АРК, БА, АД+АР/АРК, БА+АР/АРК, АД+АР/АРК+БА. Діти контрольної групи хворіли на органічну й функціональну патологію травної системи без клінічних або параклінічних ознак хвороб АМ. Усім дітям було проведено генотипування на варіанти С/С, Т/Т, С/Т SNV rs_7216389 ORMDL3 методом дискримінаційного алельного аналізу на основі полімеразної ланцюгової реакції з рестриктивною довжиною фрагмента поліморфізму (qPCR) у реальному часі матеріалу букального зскрібка, який був отриманий від кожного пацієнта. Для визначення асоціацій був використаний коефіцієнт кореляції Спірмена (rs), ризики і протекторний вплив визначалися за допомогою логістичного регресійного аналізу з обчисленням співвідношення шансів і 95% довірчого інтервалу (СШ, 95% ДІ). Вірогідність отриманих результатів визначалася при p < 0,05 за критерієм Стьюдента. Результати. Ризики та асоціації для моноорганного фенотипу АР/АРК: С/С SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0,197; СШ = 0,33 (95% ДІ 0,14–0,78; p < 0,05); Т/Т SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0,246; СШ = 3,21 (95% ДІ 1,57–6,59; p < 0,05). Для моноорганного фенотипу БА: Т/Т SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0,192; СШ = 2,97 (95% ДІ 1,08–8,14; p < 0,05). Для поліорганного фенотипу АД+АР/АРК: С/С SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0,146; СШ = 0,42 (95% ДІ 0,16–1,11; p = 0,05–0,1); Т/Т SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0,265; СШ = 3,64 (95% ДІ 1,62–8,18; p < 0,05). Для поліорганного фенотипу БА+АР/АРК: С/С SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0,163; СШ = 0,42 (95% ДІ 0,19–0,93; p < 0,05); Т/Т SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0,255; СШ = 3,34 (95% ДІ 1,63–6,82; p < 0,01). Генотип С/Т SNV rs7216389 ORMDL3 не виявив вірогідних асоціацій з жодним фенотипом АМ у дітей або впливу на розвиток таких фенотипів. Висновки. Т-алель SNV rs7216389 ORMDL3 має індуктивний вплив на розвиток АМ у дітей — гомозиготний генотип Т/Т SNV rs7216389 ORMDL3 вірогідно асоційований з моноорганними фенотипами АР/АРК і БА і поліорганними фенотипами АД+АР/АРК і БА+АР/АРК і підвищує ризик їх розвитку. С-алель SNV rs7216389 ORMDL3 має протекторний вплив на розвиток АМ у дітей — гомозиготний генотип С/С SNV rs7216389 ORMDL3 вірогідно асоційований з моноорганним фенотипом АР/АРК і поліорганними фенотипами АД+АР/АРК і БА+АР/АРК і знижує ризик їх розвитку.

Background. The problem of atopic march (AM), namely its progression from monoorganic phenotypes of atopic dermatitis (AD), allergic rhinitis/rhinoconjunctivitis (AR/ARC), bronchial asthma (BA) to their multiorgan combinations, is one of the biggest in the modern pediatrics. One of the most important causes for the development of these pathologies are single nucleotide variants (SNV) of the causative genes, orsomucoid-1-like protein 3 (ORMDL3), in particular rs_7216389 ORMDL3. The roles of T- and C-alleles in relation to monoorganic and polyorganic AM phenotypes have not been sufficiently studied. The objective was to study associations of the SNVs rs_7216389 ORMDL3 in the development of different AM phenotypes in children. Materials and methods. There were 293 children recruited into the main group and 105 controls aged 3 to 18 years. Children of the main group had monoorganic and polyorganic phenotypes of AM: AD, AR/ARC, BA, AD+AR/ARC, BA+AR/ARC, AD+AR/ARC+BA. Children of the control group suffered from organic and functional digestive pathology without clinical or paraclinical signs of AM. All children were genotyped for C/C, T/T, C/T variants of SNV rs_7216389 ORMDL3 by allelic discrimination method based on real time polymerase chain reaction with restriction fragment length polymorphism of the buccal swab obtained from each patient. Spearman’s correlation coefficient (rs) was used to determine associations; risks and protective effects were determined using logistic regression analysis by calculating odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI). The results obtained were significant at p < 0.05 according to the Student’s test. Results. Risks and associations for the monoorganic AR/ARC phenotype: C/C SNV rs_7216389 ­ORMDL3: rs = 0.197, OR = 0.33 (95% CI 0.14–0.78, p < 0.05); T/T SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0.246, OR = 3.21 (95% CI 1.57–6.59, p < 0.05). For the monoorganic BA phenotype: T/T SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0.192, CI = 2.97 (95% CI 1.08–8.14, p < 0.05). For the polyorganic AD+AR/ARC phenotype: C/C SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0.146, OR = 0.42 (95% CI 0.16–1.11, p = 0.05–0.1); T/T SNV rs_7216389 ­ORMDL3: rs = 0.265, OR = 3.64 (95% CI 1.62–8.18, p < 0.05). For the polyorganic BA+AR/ARC phenotype: C/C SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0.163, OR = 0.42 (95% CI 0.19–0.93, p < 0.05); T/T SNV rs_7216389 ORMDL3: rs = 0.255, OR = 3.34 (95% CI 1.63–6.82, p < 0.01). The C/T SNV rs7216389 ORMDL3 genotype did not reveal significant associations or impact on the development of any AM phenotypes in children. Conclusions. The T-allele SNV rs7216389 ORMDL3 has an inductive impact on the development of AM in children — the homozygous T/T genotype of SNV rs7216389 ORMDL3 is significantly associated with and increases the risk of developing the monoorganic AR/ARC and BA phenotypes, as well as polyorganic AD+AR/ARC and BA+AR/ARC phenotypes. The C-allele SNV rs7216389 ORMDL3 has a protective impact on the development of AM in children — the homozygous genotype C/C of SNV rs7216389 ORMDL3 is significantly associated with and reduces the risk of developing the monoorganic AR/AR phenotype, as well as polyorganic AD+AR/AR and BA+AR/ARC phenotypes.


Ключевые слова

атопічний марш; діти; SNV rs7216389 ORMDL3; моноорганні фенотипи; поліорганні фенотипи

atopic march; children0; SNV rs7216389 ORMD L3; monoorganic phenotypes; polyorganic phenotypes

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.18.3.2023.1586

Для ознакомления с полным содержанием статьи необходимо оформить подписку на журнал.


Список литературы

  1. Hill D.A., Spergel J.M. The atopic march. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2018. 120(2). 131-7. http://dx.doi.org/10.1016/j.anai.2017.10.037.
  2. Sroka-Tomaszewska J., Trzeciak M.. Molecular mechanisms of atopic dermatitis pathogenesis. Int. J. Mol. Sci. 2021. 22(8). 4130. http://dx.doi.org/10.3390/ijms22084130.
  3. Dytiatkovsky V.O., Abaturov O.E., Naumenko N.V., Pinayeva N.L., Alifirenko O.O. Associations of genotype variants of single nucleotide polymorphism of gene orosomucoid-1-like-protein 3 and atopic diseases at children. Med. Perspekt. 2019. 24(3). 67-73. http://dx.doi.org/10.26641/2307-0404.2019.3.181882.
  4. Debeuf N., Zhakupova A., Steiner R., Van Gassen S., Deswarte K., Fayazpour F., Van Moorleghem J. et al. The ORMDL3 asthma susceptibility gene regulates systemic ceramide levels without altering key asthma features in mice. J. Allergy Clin. Immunol. 2019 Dec. 144(6). 1648-1659.e9. doi: 10.1016/j.jaci.2019.06.041.
  5. Stein M.M., Thompson E.E., Schoettler N., Helling B.A., Magnaye K.M., Stanhope C., Igartua C. et al. A decade of research on the 17q12-21 asthma locus: Piecing together the puzzle. J. Allergy Clin. Immunol. 2018 Sep. 142(3). 749-764.e3. doi: 10.1016/j.jaci.2017.12.974.
  6. Çalısşkan M., Bochkov Y.A., Kreiner-Moller E., Bønnelykke K., Stein M.M., Du G., Bisgaard H. et al. Rhinovirus wheezing illness and genetic risk of childhood-onset asthma. N. Engl. J. Med. 2013. 368. –1398-407.
  7. Loss G.J., Depner M., Hose A.J., Genuneit J., Karvonen A.M., Hyvarinen A., Roduit C. et al. The early development of wheeze. Environmental determinants and genetic susceptibility at 17q21. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016. 193. 889-97.
  8. Stokholm J., Chawes B.L., Vissing N., Bønnelykke K., Bisgaard H. Cat exposure in early life decreases asthma risk from the 17q21 high-risk variant. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2018 maj. 141(5). 1598-1606. doi: 10.1016/j.jaci.2017.07.04.
  9. Ruan Z., Shi Z., Zhang G., Kou J., Ding H. Asthma susceptible genes in children: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020 Nov 6. 99(45). e23051. doi: 10.1097/MD.0000000000023051.
  10. Löser S., Gregory L.G., Zhang Y., Schaefer K., Walker S.A., Buckley J., Denney L. et al. Pulmonary ORMDL3 is critical for induction of Alternaria-induced allergic airways disease. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2017 May. 139(5). 1496-1507.e3. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.07.033.
  11. Demenais F., Margaritte-Jeannin P., Barnes K.C., Cookson W.O.C., Altmüller J., Ang W., Barr R.G. et al. Multiancestry association study identifies new asthma risk loci that colocalize with immune-cell enhancer marks. Nat. Genet. 2018 Jan. 50(1). 42-53. doi: 10.1038/s41588-017-0014-7. 
  12. Tomita K., Sakashita M., Hirota T., Tanaka S., Masuyama K., Yamada T. et al. Variants in the 17q21 asthma susceptibility locus are associated with allergic rhinitis in the Japanese population. Allergy. 2013 Jan. 68(1). 92-100. doi: 10.1111/all.12066.
  13. Kitazawa H., Masuko H., Kanazawa J., Shigemasa R., Hyodo K., Yamada H., Yatagai Y. et al. ORMDL3/GSDMB genotype as a risk factor for early-onset adult asthma is linked to total serum IgE levels but not to allergic sensitization. Allergol. Int. 2021 Jan. 70(1). 55-60. doi: 10.1016/j.alit.2020.04.009.
  14. Calışkan M., Bochkov Y.A., Kreiner-Møller E., Bønnelykke K., Stein M.M., Du G., Bisgaard H. et. Rhinovirus wheezing illness and gene–tic risk of childhood-onset asthma. N. Engl. J. Med. 2013 Apr 11. 368(15). 1398-407. doi: 10.1056/NEJMoa1211592. 
  15. Schwantes E.A., Evans M.D., Cuskey A., Burford A., Smith J.A., Lemanske R.F. Jr, Jarjour N.N., Mathur S.K. Elevated fractional exhaled nitric oxide and blood eosinophil counts are associated with a 17q21 asthma risk allele in adult subjects. J. Asthma Allergy. 2017 Dec 19. 11. 1-9. doi: 10.2147/JAA.S149183.

Вернуться к номеру