Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



UkrainePediatricGlobal

UkrainePediatricGlobal

Журнал "Здоров`я дитини" Том 18, №6, 2023

Повернутися до номеру

Біліарний сладж-синдром, індукований цефалоспоринами, у дітей: клініко-діагностичні маркери, тактика лікування

Автори: Березна Т.Г., Синоверська О.Б., Фоменко Н.М.
ННІПО ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет», м. Івано-Франківськ, Україна

Рубрики: Педіатрія/Неонатологія

Розділи: Довідник фахівця

Версія для друку


Резюме

Біліарний сладж може виникнути при прийомі лікарських препаратів (оральні контрацептиви, цефалоспорини, октреотид, фуросемід, клофібрат, морфін, препарати кальцію тощо). Зокрема, 30–40 % препарату цефтріаксон, який широко застосовується в стаціонарній педіатричній практиці, екскретується з жовчю, з усіх побічних ефектів препарату 5–15 % припадає на біліарний сладж. Механізм виникнення цефтріаксоніндукованого біліарного сладжу зумовлений тим, що цефтріаксон конкурує із білірубіном за альбумін, що індукує підвищення в крові некон’югованого білірубіну. У жовч препарат потрапляє у вигляді двовалентного аніону, зв’язується із кальцієм у цефтріаксон-кальцієві комплекси із включеннями кристалів холестеролу моногідрату та гранул білірубінатів. У пацієнтів, що приймали цефалоспорини, при появі скарг з боку шлунково-кишкового тракту обов’язковим є УЗД-скринінг. Діти, які мають обтяжену спадковість з жовчнокам’яної хвороби, фактори ризику, мають проходити УЗД-скринінг на 10-й день та через 1 місяць після лікування цефалоспоринами навіть за відсутності скарг. Призначення урсодезоксихолевої кислоти призводить до значного регресу клінічної симптоматики біліарного сладжу та об’єктивних ознак УЗД у 2/3 дітей через 2 місяці.

Biliary sludge can occur when taking medicines (oral contraceptives, cephalosporins, octreotide, furosemide, clofibrate, morphine, calcium preparations, etc.). In particular, 30–40 % of ceftriaxone, which is widely used in pediatric inpatient practice, is excreted with bile, 5–15 % of all side effects of the drug are due to biliary sludge. The mechanism of ceftriaxone-associated biliary sludge is due to the fact that ceftriaxone competes with bilirubin for albumin, which induces an increase in unconjugated bilirubin in the blood. The drug enters the bile in the form of a divalent anion, binds to calcium in ceftriaxone-calcium complexes with inclusions of cholesterol monohydrate crystals and bilirubinate granules. In patients taking cephalosporins, when complaints from the gastrointestinal tract appear, ultrasound screening is mandatory. Children with a family history of gallstone disease and risk factors should undergo ultrasound screening on the 10th day and 1 month after treatment with cephalosporins, even in the absence of complaints. The administration of ursodeoxycholic acid leads to a significant regression of clinical symptoms of biliary sludge and objective ultrasound signs in 2/3 of children after 2 months.


Ключові слова

діти; біліарний сладж; цефалоспорини; лікування

children; biliary sludge; cephalosporins; treatment

Вступ

Жовчнокам’яна хвороба — це довготривалий багатоступеневий процес, при якому відмічаються зміни метаболізму, фізико-хімічного складу жовчі, зниження скоротливості жовчного міхура (ЖМ), що призводить до збільшення літогенності жовчі та наступного каменеутворення [1]. Збільшення літогенності жовчі в дітей найчастіше проявляється порушенням співвідношення холестерину, жовчних кислот і фосфоліпідів у її складі. При перевищенні рівня холестерину жовч не підтримується в солюбілізованому стані і, отже, здатна до збереження у вигляді кристалів моногідрату холестерину, створюючи основу для утворення біліарного сладжу, що становить першу стадію жовчнокам’яної хвороби [2, 5]. 
Біліарний сладж (biliaris (лат.) — жовчний, sludge (англ.) — осад; син.: мікролітіаз, псевдолітіаз, біліарний осад, щільна жовч) — це неоднорідність жовчі, що представлена суспензією рідких кристалів моногідрату холестерину або гранул кальцію білірубінату в суміші муцину і білка жовчного міхура, що включає щільні структури розмірами від 0,01 до 5 мм без акустичної тіні за даними УЗД [4]. 
Типова для біліарного сладжу преципітація холестерину у дітей відбувається при перевантаженні ним водорозчинних змішаних міцел жовчних кислот та нестабільних фосфоліпідних міхурців при надмірній секреції холестерину в жовч, зменшенні секреції в жовч ендогенних розчинників холестерину (жовчних кислот) та фосфоліпідів, застої жовчі в жовчному міхурі [6]. 
Етапи формування біліарного сладжу включають перенасичення жовчі холестерином, дисбаланс про- і антинуклеарних факторів, нуклеацію та преципітацію кристалів холестерину та агрегацію кристалів у мікроліти з їхнім подальшим розвитком. 
Біліарний сладж за даними УЗД включає такі варіанти: мікролітіаз, замазкоподібну жовч та замазкоподібну жовч із мікролітами [5–7]. За складом біліарний сладж може містити кристали холестерину моногідрату в поєднанні з муцином, сполуки кальцію або гранули пігментів, які містять білірубін. 
До числа факторів, що детермінують розвиток біліарного сладжу в дитини, відносяться пролонгована фізіологічна жовтяниця з підвищенням у складі жовчі рівня вільного білірубіну, штучне вигодовування й несвоєчасне введення прикорму в дітей раннього віку; стрес, захворювання травного тракту (цироз печінки, вірусні гепатити, пігментні гепатози, гіпомоторика жовчного міхура, спазм сфінктера Одді, резекція тонкої кишки або її захворювання тощо), недостатнє надходження мікроелементів і жовчогінних продуктів натурального походження, ожиріння, низькокалорійна дієта, дегідратація, порушення моторної функції, запалення стінок та звуження вивідної протоки жовчного міхура, застосування парентерального й зондового харчування, ендокринні захворювання, інтеркурентні інфекції, гемоліз, харчова алергія тощо [8]. Поза тим, розвиток біліарного сладжу може запустити прийом певних лікарських препаратів (оральні контрацептиви, цефалоспорини, октреотид, фуросемід, клофібрат, морфін, препарати кальцію тощо), що призводять до перенасичення жовчі кальцієм та/або холестерином, у результаті чого спостерігається зниження моторики жовчного міхура й поява осаду [8–13]. 
Цефтріаксон — напівсинтетичний парентеральний, стійкий до бета-лактамаз цефалоспорин третього покоління, представлений у США з 1984 року. Він широко застосовується в стаціонарній педіатричній практиці різних країн світу. 60–70 % препарату виводиться незміненими із сечею, решта екскретується з жовчю. У препарату відносно небагато побічних ефектів, один з яких — біліарний сладж (5–15 %). 
Механізм виникнення цефтріаксоніндукованого біліарного сладжу зумовлений тим, що цефтріаксон конкурує із білірубіном за альбумін, що індукує підвищення в крові некон’югованого білірубіну. У жовч препарат потрапляє у вигляді двовалентного аніону, зв’язується із кальцієм в цефтріаксон-кальцієві комплекси із включеннями кристалів холестерину моногідрату та гранул білірубінатів [3–6, 15].
Феномен псевдолітіазу при застосуванні цефтріаксону діагностується за допомогою УЗД (чутливість методу — 13–65 %, специфічність — 96 %). На УЗД преципітати створюють високоамплітудну ехогенність з постакустичними тінями, що нагадують жовчні камені. 
Доведений дозозалежний ефект цефтріаксону у виникненні біліарного сладжу. Тому він частіше виникає в дітей, оскільки діти отримують пропорційно вищі дози, ніж дорослі, внаслідок дозування на масу тіла. 
Зазвичай біліарний сладж при застосуванні цефтріаксону виникає на 3–22-й день від початку терапії та в більшості випадків є оборотним процесом: зникає самостійно в середньому на 15-й день (2–63-й день) після закінчення введення препарату. У 8–32 % випадків біліарний сладж, індукований застосуванням цефтріаксону, трансформується в жовчнокам’яну хворобу [3, 5, 6]. Утім, при адекватному консервативному лікуванні можлива повна елімінація сладжу, що дозволяє запобігти прогресуванню захворювання та уникнути оперативного втручання в майбутньому. 
Незалежно від етіологічного чинника патогенетичним підходом до медикаментозної корекції біліарного сладжу є зниження синтезу холестерину в гепатоциті; збільшення видалення холестерину з жовчі; відновлення скорочувальної функції жовчного міхура [5, 7, 14, 15]. Усім цим вимогам відповідає урсодезоксихолева кислота (УДХК). УДХК — це гідрофільна жовчна кислота, що поповнює пул жовчних кислот до 60 %, конкуруючи з токсичними жовчними кислотами, здатна гальмувати процес розвитку сладжу через зниження насичення жовчі холестерином, уповільнення всмоктування холестерину в кишечнику, утворення рідких кристалів з холестерином. Поряд з літолітичною дією УДХК має антихолестатичний, холеретичний, цито-/гепатопротекторний, антиапоптичний, імуномодулюючий, гіпохолестеринемічний, антифібротичний, антиоксидантний, антинеопластичний ефекти [22]. Прийом УДХК зумовлює підвищення бактерицидності жовчі й кишкового вмісту, зменшення бродильної й гнильної диспепсії, забезпечує метаболічний ефект, сприяючи зниженню сироваткового рівня глюкози, інсуліну й індексу НОМА, регулює метаболізм ліпідів, гомеостаз жовчних кислот, а також проліферацію й диференціацію холангіоцитів [1, 14–21]. 
Мета дослідження: проаналізувати клініко-діагностичні критерії цефтріаксоніндукованого біліарного сладжу у дітей та ефективність його корекції шляхом застосування препарату УДХК. 

Матеріали та методи

Було обстежено 35 дітей віком від 7 до 17 років (середній вік 12,4 ± 2,9 року), що отримували лікування цефалоспоринами ІІ–ІІІ поколінь протягом 7–10 днів (середня тривалість 7,9 ± 1,8 дня), у вікових дозах, від 1 до 4 курсів в анамнезі впродовж року, яким за даними УЗД було діагностовано біліарний сладж. У дослідження включали пацієнтів, яким діагноз біліарного сладжу був вперше встановлений упродовж 1 місяця від часу закінчення курсу антибіотикотерапії. У дітей оцінювали динаміку клінічної симптоматики, лабораторних показників (рівень білірубіну, трансаміназ, тимолову пробу) та дані УЗД до та після прийому препарату УДХК. Препарат УДХК застосовували в дозі 10 мг/кг/добу в 2 прийоми всередину, протягом 2 місяців.
Статистична обробка результатів дослідження проводилася із застосуванням програми Statistica v. 10. Для аналізу критичний рівень значущості (р) приймався за < 0,05.

Результати та обговорення 

Серед дітей досліджуваної групи було 16 хлопчиків та 19 дівчаток. У сільській місцевості проживало 2/3 дітей, у місті — 1/3. Фактори ризику були виявлені у більшої частини дітей (62,9 %). Найчастіше зустрічались обтяжена спадковість із жовчнокам’яної хвороби по жіночій лінії (45,7 %), дієта з переважанням молочних продуктів, смажених страв (51,4 %), із застосованих цефалоспоринів частіше призначався цефтріаксон (69,2 %). 
Серед скарг у дітей з біліарним сладжем перед лікуванням найчастіше зустрічались біль у мезогастрії (82,9 %), не пов’язаний з прийомом їжі, спастичного характеру біль у правому підребер’ї (14,3 %), ниючий біль у правому підребер’ї (54,3 %), нудота (54,3 %), знижений апетит (60,0 %), тяжкість у правому підребер’ї (54,3 %), відчуття гіркоти (22,9 %), схильність до запорів (17,1 %).
У 60,0 % дітей об’єктивно визначали обкладений білим нальотом язик, у 37,1 % — жовтим. При пальпації у 80,0 % спостерігалась болючість у правому підребер’ї, слабопозитивні міхурові симптоми (54,3 %), чутливість нижнього краю печінки (25,7 %), болючість по ходу товстого кишечника (7,0 %). 
У біохімічному аналізі крові змін у показниках білірубіну не відмічено. У 4 (11,4 %) пацієнтів мали місце незначно підвищені рівні трансаміназ: АЛТ до 1,5 норми, АСТ до 2 норм. Підвищена тимолова проба була у 6 дітей (17,1 %). 
При проведенні УЗД жовчного міхура та жовчовивідних шляхів у 17,1 % випадків виявлено густу замазкоподібну жовч, у 82,9 % — крупнодисперсний осад, у 22,9 % — ущільнення стінки жовчного міхура та у 22,9 % — жовчних ходів, у 31,4 % — перибіліарну інфільтрацію. Мікролітіазу та холелітіазу не виявляли (рис. 1).
У результаті проведеного курсу лікування відмічалась позитивна динаміка клінічної симптоматики, об’єктивних даних, результатів біохімічного аналізу крові та даних УЗД (табл. 1).
Після двох місяців лікування такі симптоми, як нудота, відчуття гіркоти, тяжкість та спастичний характер болю в правому підребер’ї, жовтизна язика, болючість при пальпації в правому підребер’ї та по ходу товстого кишечника, в обстежених дітей не визначались. Проте у частини дітей усе ж зберігались знижений апетит (8,5 %), біль у мезогастрії (15,4 %), ниючий характер болю в правому підребер’ї (14,3 %), запори (5,7 %), обкладеність язика білим нальотом (14,3 %) та позитивні міхурові симптоми при пальпації (5,7 %).
При проведенні біохімічного аналізу крові відмічалась позитивна динаміка. У всіх дітей після лікування нормалізувалися показники трансаміназ та тимолової проби.
При проведенні контрольного УЗД нормальна картина спостерігалась у 60,0 % випадків, у решти відмічався дрібнодисперсний осад (28,6 %), ущільнення стінки жовчного міхура (8,6 %) або їх комбінація.
На рис. 2 наведена УЗД-картина пацієнта Р., 12 років, з біліарним сладжем після 2-місячного курсу прийому УДХК.

Висновки

Отже, прийом цефалоспоринів викликає низку суб’єктивних та об’єктивних симптомів ураження біліарного тракту, а саме: диспептичні симптоми, біль у мезогастрії та в правому підребер’ї, болючість при пальпації в правому підребер’ї та появу крупнодисперсного осаду, ущільнення стінки жовчного міхура та жовчних ходів за даними УЗД. УДХК — ефективний препарат для лікування пацієнтів із цефалоспориніндукованим сладжем. Призначення УДХК призводить до значного регресу клінічної симптоматики та об’єктивних УЗД-змін. Застосування курсу УДХК є патогенетично обґрунтованим не тільки в лікуванні біліарного сладжу, вона також може використовуватися з метою запобігання розвитку жовчнокам’яної хвороби. У пацієнтів, що приймали цефалоспорини, при появі скарг з боку шлунково-кишкового тракту обов’язковим є УЗД-скринінг. Діти, які мають обтяжену спадковість із жовчнокам’яної хвороби, фактори ризику, мають проходити УЗД-скринінг на 10-й день та через 1 місяць після лікування цефалоспоринами навіть за відсутності скарг.
Конфлікт інтересів. Не заявлено. 
 
Отримано/Received 01.08.2023
Рецензовано/Revised 04.09.2023
Прийнято до друку/Accepted 19.09.2023

Список літератури

  1. Бєлоусова О.Ю., Волошина Л.Г., Ганзій О.Б., Бабаджанян О.М., Слободянюк О.Л. Досвід використання урсодезоксихолієвої кислоти в терапії біліарного сладжу в дітей. Zdorov’e rebenka. 2018. 13(Suppl 1). S41-S49. doi: 10.22141/2224-0551.13.0.2018.131177. 
  2. Марушко Ю.В., Тодыка Ю.И. Использование урсодезоксихолевой кислоты у детей с нарушением коллоидного состава желчи. Современная педиатрия. 2014. № 5(61). С. 135-139.
  3. Cotton P.B., Elta Gr.H., Car–ter C.R., Pasricha P.J., Corazziari E.S. Gallbladder and Sphincter of Oddi Disorders. Gastroenterology. 2016 May. 150(6). 1420-1429.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2016.02.033. 
  4. Ko C.W., Lee S.P. Biliary sludge and cholecystitis. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2003 Jun. 17(3). 383-96. doi: 10.1016/ S1521-6918(03)00026-X. 
  5. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones. J. Hepatol. 2016 Jul. 65(1). 146-181. doi: 10.1016/j.jhep.2016.03.005.
  6. Jüngst C., Kullak-Ublick G.A., Jüngst D. Gallstone disease: Microlithiasis and sludge. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2006. 20(6). 1053-62. doi: 10.1016/j.bpg.2006.03.007. 
  7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases. J. Hepatol. 2009 Aug. 51(2). 237-67. doi: 10.1016/j.jhep.2009.04.009.
  8. Brumbaugh D., Mack C. Conjugated hyperbilirubinemia in Children. Pediatr. Rev. 2012 Jul. 33(7). 291-302. doi: 10.1542/ pir.33-7-291. 
  9. Zavhorodnya N.Yu., Lukianenko O.Yu., Yahmur V.B., Konenko I.S. Gallbladder function and hepatic structural changes in children with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterologia. 2016. (60). 38-43. doi: 10.22141/2308-2097.2.60.2016.74731. (in Ukrainian). 
  10. Shiu T.Y., Huang H.H., Lin H.H., et al. Restriction fragment length polymorphism effectively identifies exon 1 mutation of UGT1A1 gene in patients with Gilbert’s Syndrome. Liver Int. 2015 Aug. 35(8). 2050-6. doi: 10.1111/liv.12785. 
  11. Nobili V., Alisi A., Raponi M. Pediatric non-alcoholic fatty liver disease: Preventive and therapeutic value of lifestyle intervention. World J. Gastroenterol. 2009 Dec 28. 15(48). 6017-22. doi: 10.3748/wjg.15.6017. 
  12. Pacifico L., Anania C., Martino F., et al. Management of metabolic syndrome in children and adolescents. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2011 Jun. 21(6). 455-66. doi: 10.1016/j.numecd.2011.01.011. 
  13. Вabadzhanian O.M., Shutova O.V., Voloshyna L.G., Hanzii O.B., Kaafarani A., Slobodianiuk O.L. Gilbert’s syndrome targeted therapy. Zdorov’e rebenka. 2017. 12(2.1). 219-224. doi: 10.22141/2224-0551.12.2.1.2017.100984. (in Ukrainian).
  14. Ministry of Health of Ukraine. Order No 59, dated 29 Jan, 2013: On approval of unified clinical protocols of medical care for children with diseases of the digestive system. Available from: http:// old.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20130129_0059.html. 
  15. Paumgartner G., Beuers U. Ursodeoxycholic Acid in Cholestatic Liver Disease: Mechanisms of Action and Therapeutic Use Revisited. Hepatology. 2002 Sep. 36(3). 525-31. doi: 10.1053/ jhep.2002.36088.
  16. Guarino M.P., Cocca S., Altomare A., Emerenziani S., Cicala M. Ursodeoxycholic acid therapy in gallbladder disease, a story not yet completed. World J. Gastroenterol. 2013 Aug 21. 19(31). 5029-34. doi: 10.3748/wjg.v19.i31.5029. 
  17. Ikegami T., Matsuzaki Y. Ursodeoxycholic acid: Mechanism of action and novel clinical applications. Hepatol. Res. 2008. 38(2). 123-31. doi: 10.1111/j.1872-034X.2007.00297.x. 
  18. Kumar D., Tandon R.K. Use of ursodeoxycholic acid in li–ver diseases. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001 Jan. 16(1). 3-14. doi: 10.1046/j.1440-1746.2001.02376.x. 
  19. Pusl T., Beuers U. Ursodeoxycholic acid treatment of vanishing bile duct syndromes. World J. Gastroenterol. 2006 Jun 14. 12(22). 3487-95. doi: 10.3748/wjg.v12.i22.3487. 
  20. Cheng K., Ashby D., Smyth R.L. Ursodeoxycholic acid for cystic fibrosis-related liver disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2017 Sep 11. 9. CD000222. doi: 10.1002/14651858.CD000222. pub4. 
  21. Gamboa A., Tian C., Massaad J., Reshamwala P., Cai Q. The Therapeutic Role of Ursodeoxycholic Acid in Digestive Diseases. Ann. Gastroenterol. Hepatol. 2011. 1(2). 43-49. 
  22. Wang J.Y., Wu S.D. Chapter 55: Ursodeoxycholic Acid for the Treatment of Liver Diseases. In: Muriel P, editor. Liver Pathophysiology. UK, London: Academic Press is an imprint of Elsevier; 2017. 767-779 pp. doi: 10.1016/B978-0-12-804274- 8.00055-2.

Повернутися до номеру