Газета «Новости медицины и фармации» 10(245) 2008

ХОЗЛ является одним из наиболее распространенных патологических состояний во всем мире и характеризуется высоким уровнем смертности. Ежегодно это заболевание приводит к 2,75 миллиона случаев смерти. Социальное бремя ХОЗЛ связано не только с инвалидизирующим нарушением функции внешнего дыхания. Это заболевание сопровождается кардиологическими осложнениями и является фактором риска развития рака легких, метаболического синдрома, остеопороза, кахексии и депрессии [ 4 ]. Проведенное исследование глобального бремени болезни (The Global Burden of Disease (GBD) study) было основано на анализе более 2,2 миллиона смертей от ХОЗЛ в 1990 году (4,4 % от общей смертности в мире). Оно позволило установить, что ХОЗЛ является шестой среди наиболее значимых причин смерти во всем мире.

ХОЗЛ является заболеванием с многокомпонентной патофизиологией. Основу патогенеза ХОЗЛ составляет хроническое диффузное неаллергическое воспалительное поражение дыхательных путей [ 1, 2 ]. Особенностью ХОЗЛ является вовлечение в воспалительный процесс терминальных бронхиол с развитием перибронхиального фиброза, эмфиземы, нагрузкой на правые отделы сердца, что в конечном итоге приводит к фатальному концу. Ухудшение функции дыхания при ХОЗЛ вызвано в первую очередь воспалением мелких бронхов (менее 2 мм в диаметре), что уменьшает объем дыхания [ 5 ]. Предложенные схемы базисной терапии ХОЗЛ предусматривают регулярный прием бронхолитических препаратов (холинолитиков короткого и длительного действия, β₂-агонистов короткого и длительного действия, метилксантинов или их комбинаций). Они, к сожалению, могут лишь уменьшить симптомы обструкции (то есть оказать симптоматическое действие), но не решить главную задачу — устранение прогрессирования патологического процесса, в основе которого помимо спазма бронхов лежит и вялотекущее воспаление.

Ряд авторов убедительно доказали, что воспаление респираторных и терминальных бронхиол приводит к бронхиальной обструкции, в основе которой лежат отек стенки бронхов [ 9 ] , накопление слизи [ 18 ] , аномалии движения стенки бронхов [ 18, 25 ] или сужение просвета бронхов [ 20, 21 ] . Кроме того, гиперреактивность бронхов вызывается воспалительным процессом в слизистой оболочке дыхательных путей [ 24 ] . Степень нарушения бронхиальной проходимости тесно связана с воспалением респираторных и терминальных бронхиол [ 23, 25 ] . Изменение мукоцилиарного транспорта и воспалительный отек при ХОЗЛ приводят к нарушению бронхиальной проходимости и формируют так называемый обратимый компонент бронхиальной обструкции. В связи с этим при лечении больных ХОЗЛ необходимо направлять усилия на проведение ранней противовоспалительной терапии. Поэтому в настоящее время в схемы базисной терапии ХОЗЛ включаются противовоспалительные препараты, которые позволяют уменьшить бронхиальную обструкцию как путем прямого снижения гиперреактивности, так и опосредованно, способствуя замедлению прогрессирования болезни [ 3 ] . К таким препаратам относятся ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), которые рекомендуется назначать больным со снижением объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁) ниже 50 % от должного и повторяющимися обострениями [ 3 ] .

В последнее десятилетие был проведен ряд рандомизированных контролируемых исследований, в которых были получены доказательства положительной роли ГКС при обострении ХОЗЛ. В этих исследованиях показана способность системных ГКС оказывать дополнительный эффект в улучшении функциональных показателей, снижать риск неудач терапии и сокращать длительность пребывания больных в стационаре [ 5, 6 ] . Поэтому современные международные руководства рекомендуют назначение системных (внутривенных и оральных) форм ГКС всем госпитализированным больным с обострением ХОЗЛ.

Предпосылками положительного эффекта ГКС при обострении ХОЗЛ являются умеренное увеличение числа эозинофилов в слизистой дыхательных путей и повышение уровня воспалительных цитокинов, то есть воспалительный ответ, который может быть подавлен кортикостероидами. Поскольку ГКС являются наиболее мощными противовоспалительными средствами, их стали использовать не только в фазе обострения ХОЗЛ, но и в фазе ремиссии для длительной терапии. С этой целью рекомендуются ингаляционные ГКС. В соответствии с рекомендациями GOLD регулярное лечение ИГКС больным ХОЗЛ показано в следующих случаях:

— если у пациента по данным спирометрии отмечается их положительное влияние;

— у пациентов с объемом форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) менее 50 % и повторяющимися обострениями, требующими лечения антибиотиками или системными ГКС.

Перед назначением пациентам ИГКС GOLD рекомендует проведение пробной терапии ИГКС сроком от 6 недель до 3 месяцев для выявления пациентов с положительным эффектом длительной ингаляционной терапии стероидами. Сформулирован тест обратимости, позволяющий спрогнозировать целесообразность назначения кортикостероидов. После исходного определения ОФВ₁ следует провести пробную пероральную терапию: 20–30 мг/сутки из расчета 0,4–0,6 мг/кг (по преднизолону) в течение 2–3 недель или ингаляционно (на период 6–12 недель). Увеличение ОФВ₁ на 10–15 % (или 150–200 мл) после пробного применения стероидов рассматривается как положительное влияние кортикостероидов на бронхиальную проходимость и дает основания для продолжительной терапии ИГКС. Тест на обратимость бронхиальной обструкции может проводиться с использованием пикфлоуметрии (положительным считается увеличение мощности выдоха на 20 %) [ 8, 9 ] .

Преимуществами ингаляционного пути введения являются:

— более быстрое достижение эффективной концентрации препарата в бронхах;

— использование значительно меньших доз, чем при системном введении;

— минимизация нежелательных эффектов.

ИГКС отличаются от системных кортикостероидов своими фармакологическими свойствами: липофильностью, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГКС является местным (топическим). Это обеспечивает выраженный противовоспалительный эффект непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Исследования обнаружили и определенное положительное влияние на течение ХОЗЛ. Установлено, что применение ИГКС в течение 1 года ведет к снижению тяжести обострений на 35 % (исследование TRISTAN), трехгодичное применение — на 25 % (ISOLDE), а применение больших доз триамцинолона в течение 4 лет (Lung Health Study II) — на 53 %. Наряду с этим фактом обнаружено положительное влияние ИГКС на качество жизни. В метаанализе The Inhaled Steroids in Obstructive Lung Disease in Europe (ISOLDE) сравнили эффект применения флютиказона (1 мг/сут.) с плацебо у 751 пациента с ХОЗЛ средней тяжести. Всем больным провели пробное лечение преднизолоном в дозе 0,6 мг/кг/сут. в течение 2 недель; флютиказон назначали пациентам с увеличением ОФВ₁ на 60 мл и более. Лечение флютиказоном приводило к значимому снижению частоты обострений ХОЗЛ и меньшему снижению качества жизни по опроснику Госпиталя святого Георгия (SGRQ) [11]. В этом исследовании (ISOLDE) уже к концу 1-го года состояние больных, получавших флютиказон, было лучше, чем больных, получавших плацебо, а к концу 2-го года эти различия стали клинически значимыми. В проведенных больших ретроспективных исследованиях показано, что применение ИГКС уменьшает риск смертельных случаев среди пациентов с ХОЗЛ до 25–42 % [ 12–16 ] . Это дало основание включить кортикостероиды в стандарты лечения больных ХОЗЛ. Согласно этим рекомендациям, больным ХОЗЛ с тяжелым течением к бронходилатирующей терапии добавляют ИГКС.

Наличие важных дополнительных небронходилатирующих эффектов β₂-агонистов длительного действия (ингибирование пролиферации и высвобождения нейропептидов, усиление мукоцилиарного транспорта, увеличение секреции слизи и липидов, усиление секреции сурфактанта, ингибирование пропотевания протеинов плазмы) подтвердило целесообразность их использования, что и позволило рекомендовать β₂-агонисты длительного действия для базисной терапии больных ХОЗЛ. Изучая потенциал долгосрочного влияния ИГКС и β₂-агонистов длительного действия на смертность, Sin и Tu [ 17 ] использовали обширную канадскую базу данных и продемонстрировали, что пожилые пациенты, страдающие ХОЗЛ, имели больше преимуществ при применении ИГКС сразу после госпитализации. Более высокий уровень выживаемости наблюдался у пациентов с ХОЗЛ, которые применяли комбинированную терапию. В исследовании больных с ХОЗЛ, которые недавно поступили в стационар, было показано увеличение выживаемости при комбинированном применении сальметерола и флютиказона пропионата по сравнению с применением каждого препарата в отдельности [ 17 ] . Эффективной является комбинация глюкокортикоидов и β₂-адреностимуляторов длительного действия. В рандомизированном клиническом испытании TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting Beta-agonists) (2000) комбинированный препарат, содержащий сальметерол и флютиказон, гораздо эффективнее улучшал проходимость бронхов, чем его компоненты по отдельности. Ретроспективный анализ показал, что комбинированная терапия сальметеролом/флютиказона пропионатом (САЛ/ФП) уменьшает смертность и случаи повторной госпитализации больных с ХОЗЛ, а по сравнению с монотерапией ИГКС снижает риск смертельных случаев до 52–54 % [ 18, 19 ] . В исследовании TRISTAN установлено, что комбинированная терапия сальметеролом/флютиказона пропионатом положительно влияет на симптоматику ХОЗЛ. Доказано, что она улучшает бронхиальную проходимость, хорошо влияет на самочувствие больных, качество жизни и выраженность симптомов, что позволяет снижать объем симптоматической терапии β₂-адреномиметиками короткого действия, уменьшая число обострений ХОЗЛ. Пациенты, принимающие такую комбинацию, уже на первой неделе могут ощутить улучшение функции внешнего дыхания. Также значительно снижается частота обострений заболевания, что является важным фактором в установлении контроля над прогрессированием ХОЗЛ.

Проведенные исследования позволили сделать вывод, что регулярное использование флютиказона пропионата (в качестве монотерапии или в сочетании с сальметеролом) ассоциировано со снижением смертности. Для проверки гипотезы о возможном положительном влиянии комбинированной терапии β₂-агонистом и ингаляционным ГКС на снижение смертности при ХОЗЛ было проведено крупное международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Towards a Revolution in COPD Health (TORCH). Это исследование проводилось в 444 центрах 42 стран мира у более 6000 пациентов. Основной целью этого масштабного исследования было определение влияния фиксированной комбинации САЛ/ФП 50/500  мкг дважды в день на смертность от любых причин в течение 3 лет у пациентов со среднетяжелым/тяжелым течением ХОЗЛ. TORCH — первое в истории ХОЗЛ крупное исследование, целью которого было выяснить, может ли фармакотерапия влиять на смертность при ХОЗЛ. Результаты сравнивались с плацебо. Показатель смертности от любых причин по сравнению со смертностью от какого-либо отдельного заболевания является более строгим, так как у пациентов с ХОЗЛ, как правило, имеется ряд коморбидных заболеваний и они могут умереть от рака, инфаркта, инсульта и т.д.

Были поставлены и дополнительные цели:

— изучение влияния САЛ/ФП 50/500 мкг дважды в день на частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОЗЛ;

— оценка действия САЛ/ФП 50/500 мкг дважды в день на общее состояние здоровья.

Критериями включения в исследование были: подтвержденный диагноз ХОЗЛ (в соответствии с определением Европейского респираторного общества ( ERS )), возраст ≥ 40 и ≤ 80 лет, анамнез курения ≥ 10 пачко-лет, обратимость обструкции < 10 % от должного значения ОФВ₁, ОФВ₁ < 60 % от должного значения (до применения бронходилататора), отношение ОФВ₁/ФЖЕЛ ≤ 70 %, способность правильно пользоваться ингалятором Мультидиск. На протяжении 3 лет фиксировались смертность от любой причины (в том числе от ХОЗЛ), частота обострений ХОЗЛ и качество жизни (по респираторному опроснику святого Георгия — St. George's Respiratory Questionnaire), а также функция внешнего дыхания по данным постбронходилататорной спирометрии. Полученные данные свидетельствовали о том, что на фоне использования комбинированного препарата Серетид™ (сальметерол/флютиказона пропионат) в форме для ингаляционного применения в течение 3 лет относительное снижение уровня смертности составляло 17 % по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо (р = 0,052). Это исследование являлось первым, в котором был выявлен эффект фармакотерапии в отношении смертности вследствие всех причин у пациентов с ХОЗЛ. При приеме Серетида™ наблюдалось снижение частоты обострений ХОЗЛ на 25 % и улучшалось качество жизни (р < 0,001). Кроме того, по результатам трехлетнего исследования TORCH, у пациентов с ХОЗЛ соотношение частоты среднетяжелых/тяжелых обострений составляло 0,75 в пользу комбинированной терапии по сравнению с плацебо, 0,88 по сравнению с монотерапией β₂-агонистами длительного действия и 0,91 по сравнению с ингаляционными кортикостероидами. В течение 3 лет наблюдения было зарегистрировано 875 смертельных исходов. В 27 % случаев причиной смерти была сердечно-сосудистая патология, в 35 % — легочная, в 21 % случаев — рак. Частота общей смертности составила 12,6 % в группе САЛ/ФП, 13,5 % — в группе САЛ, 16,0 % — в группе ФП и 15,2 % — в группе плацебо. Таким образом, абсолютное снижение риска смерти при комбинированной терапии по сравнению с плацебо составило 2,6 %, но не достигло предусмотренных статистически значимых различий. Несмотря на то, что в исследовании TORCH преимущество комбинированной терапии перед плацебо в отношении смертности не достигло формального уровня статистической значимости, выраженность эффекта комбинированного препарата является значимой для клинической практики. Она сопоставима с результатами тех исследований, на основании которых делается заключение об эффективности таких методов, как применение статинов при ИБС и отказ от курения при ХОЗЛ. Результаты исследования TORCH показали, что при использовании комбинации САЛ/ФП существует тенденция к снижению летальности от любых причин у пациентов с тяжелой и среднетяжелой ХОЗЛ. Частота обострений ХОЗЛ также является важным критерием эффективности лечения, и результаты исследования TORCH показали снижение частоты обострений во всех группах терапии, а также снижение частоты госпитализаций в группах, получавших как фиксированную комбинацию САЛ/ФП, так и сальметерол, по сравнению с группой плацебо. Важно, что у этих пациентов применение Серетида™ сопровождалось улучшением качества жизни в течение всего периода исследования. Наряду со снижением частоты развития обострений прием препарата Серетид™ сопровождался увеличением частоты развития пневмонии (только небольшое число эпизодов подтверждалось рентгенологически) в группах ингаляционного ГКС — побочный эффект, прежде не описываемый в литературе и требующий специального изучения.

Таким образом, результаты исследования TORCH позволяют пересмотреть текущие цели терапии ХОЗЛ, так как у этой категории пациентов важно не только увеличить продолжительность жизни, но и улучшить ее качество на длительный срок. Длительное применение больными ХОЗЛ комбинированной терапии, включающей в себя бронходилататоры длительного действия и ИГКС, снижает риск смерти от всех причин, улучшает качество жизни и снижает количество обострений. Возможность достижения новых целей была продемонстрирована в исследовании с использованием фиксированной комбинации САЛ/ФП, которая при длительном применении характеризуется благоприятным соотношением «риск/польза».