Международный неврологический журнал Том 20, №1, 2024
Вернуться к номеру
Фармакопрофілактика когнітивних розладів в умовах хронічного стресу: можливості нейропептидної стратегії
Авторы: Бурчинський С.Г.
ДУ «Інститут геронтології ім. Д.Ф. Чеботарьова НАМН України», м. Київ, Україна
Рубрики: Неврология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Резюме
У статті розглянута проблема когнітивних розладів як одного з провідних проявів стрес-залежних порушень у рамках хвороб цивілізації. Особливу увагу приділено характеристиці різноманітних форм когнітивного дефіциту, зокрема синдрому помірних когнітивних розладів. Детально проаналізовані епідеміологічні, клінічні й фармакологічні аспекти зазначеного синдрому з точки зору реалізації стратегії фармакопрофілактики як найбільш ефективного і перспективного шляху корекції розладів когнітивної сфери на етапі передхвороби в умовах дії хронічного стресу. Серед потенційних інструментів реалізації цієї стратегії особливу увагу приділено можливостям біологічно активних речовин нейропептидної природи, що безпосередньо впливають на нейротрофічні механізми розвитку когнітивної дисфункції. З цієї точки зору розглянуті механізми дії, клінічні можливості й переваги інноваційного нейропептидного засобу Мемопрув, що має безпосередній вплив на біосинтез нейротрофінів, а також активує процеси холінергічної нейромедіації, тобто забезпечує нормалізуючий ефект щодо двох провідних ланок патогенезу когнітивного дефіциту. Мемопруву властивий своєрідний мультимодальний, максимально фізіологічний вплив на фундаментальні механізми розвитку адаптаційних порушень у центральній нервовій системі, зокрема, усіх параметрів когнітивної дисфункції. Клінічний досвід застосування Мемопруву як ефективного й безпечного нейропротектора і когнітивного активатора підтверджує доцільність його призначення при різних формах когнітивних розладів, у тому числі судинної та нейродегенеративної природи, як для фармакотерапії, так і для фармакопрофілактики.
The article discusses the problem of cognitive impairment as one of the leading manifestations of stress-related disorders within the framework of diseases of civilization. Special attention is paid to the characteristics of various forms of cognitive deficits, in particular, syndrome of mild cognitive impairment. Epidemiological, clinical, and pharmacological aspects of the mentioned syndrome are thoroughly analyzed from the perspective of implementing a pharmacoprophylaxis strategy as the most effective and promising way to correct cognitive disorders at the “pre-disease” stage in the presence of chronic stress. Among the potential instruments for implementing this strategy, particular emphasis is placed on the capabilities of biologically active substances of a neuropeptide nature that directly influence the neurotrophic mechanisms of the development of cognitive dysfunction. In this regard, the mechanisms of action, clinical possibilities, and advantages of MemoProve®, the innovative neuropeptide agent, are considered. It has a direct effect on the biosynthesis of neurotrophins, and activates the processes of cholinergic neurotransmission, i.e. provides a normalizing effect on two leading links in the pathogenesis of cognitive deficits. MemoProve® is characterized by a unique, multimodal, maximally physiological influence on the fundamental mechanisms of adaptive disorders in the central nervous system, in particular, all parameters of cognitive dysfunction. The clinical experience of using MemoProve® as an effective and safe neuroprotector and cognitive activator confirms the expediency of its prescription for various forms of cognitive disorders, including vascular and neurodegenerative ones, both as pharmacotherapy and pharmacoprophylaxis.
Ключевые слова
когнітивний дефіцит; синдром помірних когнітивних розладів; нейропротекція; фармакопрофілактика; нейропептиди; Мемопрув
cognitive deficit; mild cognitive impairment; neuroprotection; pharmacoprophylaxis; neuropeptides; MemoProve®
Проблема впливу на організм, і в першу чергу на головний мозок, фактора гострого і хронічного стресу на сьогодні є однією з провідних проблем медицини в цілому, а у вітчизняній медичній практиці в сучасних умовах повномасштабної війни набуває особливого значення як власне в медичному, так і в медико-соціальному плані, що безпосередньо торкається сфери професійної діяльності різних фахівців — неврологів, кардіологів, гастроентерологів, пульмонологів, ендокринологів, психіатрів тощо, а також лікарів-інтерністів широкого профілю, і в першу чергу сімейних лікарів. Особливе місце приділяється впливу хронічного стресу в патогенезі так званих хвороб цивілізації — психосоматичної та цереброваскулярної патології, а також неврозів [7, 19]. Поєднує згадані форми патології первинність ураження центральної нервової системи (ЦНС) на всіх рівнях структурно-функціональної організації мозку — від молекулярного до системного з подальшим розвитком дизрегуляції внутрішніх органів, центрального і периферичного кровообігу. Тому хвороби цивілізації також належать до категорії дизрегуляційної патології.
Тут необхідно відзначити, що на сьогодні в Україні стрімко збільшилася роль хронічного стресу як основного чинника розвитку всіх форм хвороб цивілізації, зокрема цереброваскулярної патології (ЦВП) [8]. Важливо розуміти, що вплив хронічного стресу на головний мозок зачіпає як нейромедіаторний баланс у цілому (тобто механізми центральної регуляції), так і нейрометаболічні процеси на рівні окремих нейронів, а також включає зміни трофічних і пластичних процесів у ЦНС і, зрозуміло, власне порушення мозкового кровообігу.
Серед основних клінічних синдромів, притаманних ЦВП, слід відзначити:
1) загальномозкові порушення (втрата свідомості, головний біль, запаморочення);
2) вогнищеві неврологічні порушення (розлади руху й чутливості);
3) психоемоційні порушення (тривожність, депресія);
4) когнітивні порушення (пам’ять, увага, орієнтація).
Особливе місце серед зазначених порушень посідає синдром когнітивного дефіциту (послаблення пам’яті, особливо оперативної, уваги, орієнтації, здатності до навчання в поєднанні з психастенічними проявами). Саме когнітивний дефіцит є найбільш типовим клінічним синдромом з боку ЦНС не тільки при ЦВП, але й при всіх формах хвороб цивілізації. Саме когнітивні розлади є одними з найбільш ранніх проявів стресового впливу на ЦНС у цілому і разом з тим такими, що суттєво впливають на якість життя і соціальне функціонування пацієнтів. І тому можливість комплексної корекції як власне ішемії головного мозку (вазотропна дія), так і викликаних нею когнітивних порушень (ноотропна дія) є в сучасних умовах провідним завданням у практиці як невролога, так і сімейного лікаря.
Тут необхідно відразу зазначити, що розвиток вищенаведених порушень не є одномоментним процесом. Певний час усі зміни в судинному руслі, метаболізмі нейронів і нейромедіаторному балансі ще не проявляють себе на нозологічному рівні, розвиваються поступово і лише на конкретному етапі свого розвитку маніфестують у вигляді тієї чи іншої форми хвороб цивілізації, і перш за все цереброваскулярної патології (транзиторні ішемічні атаки, гострий інсульт, хронічна ішемія головного мозку). При цьому формується так зване порочне коло, тобто дія хронічного стресу погіршує вже наявні ті чи інші доклінічні когнітивні і/або судинні розлади, які, у свою чергу, стають додатковим потужним стресогенним фактором. Саме на етапі, коли накопичення порушень у діяльності органів і систем на молекулярному й біохімічному рівнях унаслідок впливу процесу старіння, стресу чи конкретного патологічного фактора ще не проявилося у вигляді того чи іншого захворювання, але для цього вже створені всі передумови, тобто на етапі передхвороби, спрямований фармакологічний вплив може бути особливо ефективним. Згідно з одним з визначень, «фармакопрофілактика — це цілеспрямований довготривалий прийом лікарського засобу з метою захисту від постійно діючого патологічного впливу (фізичної, хімічної, біологічної чи соціальної природи) або запобігання віковим змінам організму, здатним призвести до розвитку конкретних захворювань» [1]. Саме таке поняття фармакопрофілактики відкриває перспективи максимально широкого використання цієї стратегії в практичній медицині і тому заслуговує на особливу увагу.
Проблема фармакопрофілактики тісно пов’язана з можливістю корекції розладів адаптації в найбільш широкому сенсі цього слова. Це повною мірою стосується і фармакопрофілактики когнітивних розладів з точки зору їх стрес- і вікзалежної природи. Одним з найбільш характерних вікзалежних феноменів є ослаблення когнітивних функцій, як правило, помірно виражене, що не має характеру динамічного, прогресуючого процесу. В основі даного явища лежить зниження активності холінергічних реакцій у мозку в усіх ланках синаптичної регуляції — біосинтезу ацетилхоліну, вивільнення його в синаптичну щілину і зв’язування із специфічними М- і Н-холінорецепторами [12], а також комплекс нейрональних і нейрометаболічних змін, що включає порушення функції нейрональних мембран, процесів енергозабезпечення клітин і тканинного дихання, білоксинтетичних і нейротрофічних процесів [2]. Крім того, при когнітивних порушеннях судинної природи провідну роль в їх патогенезі починають відігравати порушення мікроциркуляції в мозку, реологічних властивостей крові й ендотеліальна дисфункція [6]. Але особливе значення у згаданих розладах мають патологічні зміни в нейротрофічних і нейропластичних процесах, що детальніше буде висвітлено нижче.
У той же час у певної категорії людей похилого й старечого віку розвиваються більш виражені когнітивні розлади, які мають характер прогредієнтної множинної когнітивної недостатності й відображають гетерогенність когнітивних змін із віком. Такий ступінь когнітивних розладів отримав назву «синдром помірних когнітивних розладів» (ПКР). Згідно з критеріями МКХ-10 діагноз синдрому ПКР може бути встановлений за умови наявності зниження пам’яті, уваги або здатності до навчання; скарг пацієнта на підвищену втомлюваність при виконанні розумової роботи; порушень пам’яті та інших вищих мозкових функцій, що не досягають рівня деменції і не пов’язані із делірієм; органічної природи вказаних розладів.
На перший план у клінічній картині синдрому ПКР виходять мнестичні порушення, зниження рівня уваги, уповільнення темпів психічних процесів. Когнітивні порушення при цьому нерідко поєднуються з іншими психопатологічними змінами (емоційними, поведінковими) і неврологічними симптомами [13]. На відміну від вікової когнітивної дисфункції синдром ПКР — прогресуючий стан, що, як правило, трансформується в деменцію. Отже, своєчасна діагностика синдрому ПКР, так само як і розробка методів профілактики і терапії цього стану, видається вельми важливою, оскільки дозволяє як покращити соціальну і побутову адаптацію ще недементних, соціально активних людей, так і відстрочити настання власне деменції.
Застосування адекватної фармакопрофілактичної стратегії при синдромі ПКР може виявитися набагато більш ефективним, ніж при вже сформованій клінічній картині деменції. Однак на цьому шляху встає необхідність врахування наявності в того чи іншого лікарського засобу комплексного мультимодального механізму дії, спрямованого:
1) на корекцію структурно-функціональних і метаболічних порушень на клітинному рівні (нейрональна дія);
2) корекцію нейромедіаторного дисбалансу, і перш за все активацію провідної нейромедіаторної системи, задіяної в реалізації когнітивної функції, — холінергічної (нейромедіаторна дія);
3) корекцію судинних механізмів когнітивних розладів (нормалізацію мікроциркуляції, реологічних властивостей крові, ендотеліальної дисфункції) (судинна дія);
4) корекцію нейротрофічних і нейропластичних процесів у ЦНС.
Тут особливо важливо підкреслити, що зазначений комплексний нейропротекторний ефект обов’язково має поєднуватися з геропротекторною дією, тобто впливом на вікові фундаментальні зміни функцій ЦНС, що лежать в основі подальшої патологічної дії хронічного стресу. Тому сьогодні зазначена стратегія отримала назву «нейрогеропротекція» [3, 10].
Серед різноманітних лікарських засобів, що використовуються з перемінним успіхом як інструменти нейрогеропротекції, перш за все слід згадати про –ноотропи. Це єдина група нейрофармакологічних засобів, ідеологія створення і впровадження яких у клінічну практику була спрямована не на лікування конкретної патології чи групи захворювань, а саме на корекцію дисфункції когнітивної сфери і в більш широкому плані — на забезпечення нормалізації адаптаційних процесів у ЦНС, порушених унаслідок дії різних ушкоджуючих факторів, зокрема хронічного стресу. Тому не випадково практично всі лікарські препарати — центральні адаптогени належать до ноотропних засобів. Саме це визначає оптимальність застосування ноотропів як ключового інструмента стратегії фармакопрофілактики.
Але тут слід підкреслити одну важливу проблему, що постає на цьому шляху. Практично всі препарати — класичні ноотропи (пірацетам та інші рацетамові похідні, аміналон, гопантенова кислота, холіну альфосцерат, солі янтарної кислоти тощо) більш або менш ефективно впливають на порушення клітинного метаболізму, ней-ромедіаторний дисбаланс, а деякі з них мають і супутній вазотропний ефект. Але практично жоден з них не має спрямованої дії на один з найважливіших факторів порушень функцій ЦНС при хронічному стресі, ішемії та нейродегенерації — нейротрофічні й нейропластичні процеси в головному мозку, які, власне, є відповідальними і за когнітивне функціонування, і за швидкість і якість репаративних реакцій у ЦНС, що забезпечуються спеціальними біологічно активними речовинами ней-ропептидної природи — нейротрофінами.
Нейротрофіни являють собою регуляторні протеїни нервової тканини, які синтезуються в нейронах і впливають тією чи іншою мірою на всі процеси в ЦНС. Важливо відзначити, що нейротрофіни дають переважно місцевий, точковий ефект на оточуючі тканини, зберігаючи при цьому високу селективність дії. До ней-ротрофінів відносять мозковий нейротрофічний фактор (BDNF), фактор росту нервів (NGF), нейротрофіни NT 3, 4/5, 6, 7 і деякі інші сполуки [4, 15]. Особливо важлива роль нейротрофінів у регуляції росту і диференціації нейронів у процесі розвитку ЦНС, реакціях нейропластичності та забезпечення стійкості нейронів щодо дії ушкоджуючих факторів (ішемія, нейродегенерація). Нейротрофіни значною мірою забезпечують співвідношення процесів апоптозу і репарації нейронів, завдяки чому зберігається можливість утворення нових нейрональних контактів за рахунок росту дендритів, тобто процесів, що лежать в основі формування мереж пам’яті [15].
Тут слід відзначити, що нейротрофіни є одним з найважливіших компонентів системи регуляторних нейропептидів у цілому, що забезпечує інтеграцію діяльності різних мозкових центрів, їхній вплив на діяльність периферичних органів і систем, гормональні ефекти тощо. До найбільш відомих тканино-специфічних регуляторних нейропептидів належать гіпоталамічні ліберини й статини, опіоїдні пептиди, тахікініни, нейротензини, пептиди нейрогіпофізу тощо, які забезпечують регуляторні й нейропластичні процеси, підтримують баланс нейромедіаторів, оптимальний мозковий кровотік тощо. Разом з тим нейропептиди є дуже чутливими до процесів старіння, стресу, ішемії тощо, які суттєво послаблюють їх біосинтез і взаємодію зі специфічними рецепторними структурами, причому нейротрофіни є однією з головних мішеней зазначених деструктивних процесів. Тому можливість застосування екзогенно введених речовин як інструментів нейропептидної природи, що нормалізують реакції адаптації у ЦНС, особливо в умовах хронічного стресу, зокрема як засобів стратегії фармакопрофілактики, заслуговує на особливу увагу.
Серед інноваційних засобів для реалізації цієї мети, що недавно з’явилися на фармацевтичному ринку України, слід назвати Мемопрув (N-PEP-12), що містить унікальну комбінацію нейротропних пептонних поліпептидів (N-PEP-12) і одержаний шляхом ферментації з очищених білків нервової тканини. Мемопрув не є ксенобіотиком, тобто чужорідною для організму хімічною сполукою, як переважна більшість ноотропів і нейропротекторів, а навпаки, має здатність нормалізувати нейротрофічні процеси у ЦНС в умовах їх ослаблення максимально фізіологічним шляхом [16, 22]. Мемопрув проявляє властивості універсального регулятора когнітивної сфери, причому з більш широким потенціалом, ніж класичні ноотропні засоби, які діють або як неспецифічні модулятори нейромедіаторного балансу в цілому (з чим пов’язані їх недостатня ефективність і наявність побічних ефектів), або як коректори лише однієї нейромедіаторної системи (ГАМК, ацетилхолін, дофамін), що відразу звужує їх можливості впливу на нейротрофічні й нейропластичні процеси і, відповідно, на когнітивний дисбаланс стрес- і вік-залежної природи.
У чому ж полягає основна специфіка Мемопруву?
Можна говорити про дві головні особливості цього засобу:
1. Подвійний механізм дії щодо активації нейротрофічних процесів. Мемопрув, з одного боку, діє як активатор біосинтезу NGF і BDNF — провідних нейропептидів ЦНС щодо когнітивного функціонування, а з іншого — сам по собі здатен діяти як самостійний нейротрофічний агент, що імітує дію природних нейротрофінів різних типів [22]. Тобто Мемопрув може діяти і як інструмент активації фізіологічних процесів у ЦНС, і як власне засіб замісної терапії, що принципово виділяє Мемопрув серед усіх лікарських засобів нейропептидної природи.
2. Селективність холінергічних ефектів у ЦНС. Мемопрув має здатність безпосередньо активувати утворення основного ферменту біосинтезу ацетилхоліну — холінацетилтрансферази [14], причому передусім у ключовій структурі мозку, відповідальній за реалізацію когнітивних функцій, — у гіпокампі, унаслідок чого поліпшується утворення нових міжклітинних контактів у згаданій структурі, тобто відбувається стимуляція процесів нейропластичності та формування нейрональних мереж пам’яті.
Отже, Мемопруву властивий своєрідний мультимодальний, максимально фізіологічний вплив на фундаментальні механізми розвитку адаптаційних порушень у ЦНС, зокрема когнітивної дисфункції. В експериментальних дослідженнях були виявлені нейропротекторні ефекти цього засобу — захист культивованих нейронів від різних хімічних нейротоксинів [22], а також геропротекторна дія — активація утворення нових контактів у гіпокампі та формування нових когнітивних навичок у старих тварин [17]. Як уже згадувалося, хронічний стрес з точки зору механізмів порушень регуляторних функцій ЦНС є своєрідною моделлю прискореного старіння. Тому наявність комплексного нейрогеропротекторного ефекту в Мемопруву є основою для оцінки можливостей його використання в практичній медицині.
Клінічний досвід застосування Мемопруву на сьогодні є достатньо обґрунтованим і різнобічним. З точки зору фармакопрофілактики на особливу увагу заслуговують перспективи застосування даного засобу при віковій когнітивній дисфункції, що розглядається водночас і як фізіологічний стан, і як фундамент можливого подальшого прогресування до рівня синдрому ПКР і навіть до деменції [12, 18]. Зважаючи на вищезгадану подібність змін у мозку при старінні і хронічному стресі, ці дані можна цілком обґрунтовано екстраполювати і на стресзалежні когнітивні порушення. У цих дослідженнях ефективність Мемопруву оцінювалася за різними нейропсихологічними шкалами — ADAS-cog, Sandoz [14], опитувальник самооцінки [21], а також за параметрами ЕЕГ [9]. У всіх дослідженнях застосовувалися критерії виключення пацієнтів з деменцією та тяжкою супутньою патологією. Тривалість дослідження варіювала від оцінки ЕЕГ-ефектів одноразової дози Мемопруву (180 мг) до застосування курсу тривалістю 28–30 днів у дозі 90 мг/добу [14, 21].
Після курсового застосування Мемопруву в людей похилого віку відзначалося поліпшення оперативної пам’яті, концентрації уваги, здатності до навчання, а також загального самопочуття [14, 21]. Параметри ефективності при цьому дорівнювали 75–90 %, що можна розцінювати як дуже високий показник. При одноразовому введенні Мемопруву поліпшення когнітивного функціонування також було зафіксовано за низкою субшкал ADAS-cog [9], хоча питання про тривалість ефектів одноразової дози залишається відкритим. Ці когнітивні ефекти корелювали з активацією швидкого альфа-ритму й ослабленням повільного дельта-ритму на ЕЕГ, особливо в потиличних і скроневих ділянках головного мозку, що може свідчити про поліпшення механізмів пам’яті й активізуючий ефект Мемопруву [5].
Також необхідно зазначити, що когнітивні та ЕЕГ-ефекти Мемопруву тісно корелюють з його позитивним впливом на церебральну гемодинаміку (лінійну систолічну швидкість) у всіх регіонах кровопостачання ЦНС — басейнах середніх мозкових, хребетних та основної артерій [5]. Враховуючи той факт, що нейротрофічні механізми відіграють суттєву роль у підтриманні оптимального судинного тонусу [9], є підстави говорити про профілактичний вплив Мемопруву стосовно патогенезу вік- і стресзалежної ангіоневрологічної патології. Крім того, також була виявлена нормалізуюча дія Мемопруву на параметри особистісної тривожності (за шкалою Спілбергера — Ханіна) [5], яка є найчастішим розладом психоемоційної сфери в літніх людей, а також при дії хронічного стресу, що слугує важливим чинником подальшого погіршення соціальної адаптації і розвитку психосоматичної та ангіоневрологічної патології.
Також важливо зауважити, що Мемопрув має не тільки профілактичну, але й потужну терапевтичну дію. Так, у рандомізованих контрольованих дослідженнях у пацієнтів після перенесеного гострого ішемічного інсульту зазначений засіб (90 мг на добу протягом 3 місяців) суттєво поліпшував параметри ЕЕГ і взаємозв’язки частотності різних ритмів (особливо альфа- і тета-), наближаючи їх до нормальних показників, а також зменшував прояви постінсультної тривожності (шкала HADS) [11, 20]. Отже, Мемопрув також можна розглядати як цінний компонент комплексної терапії в реабілітаційному періоді інсульту.
Таким чином, проведені клінічні дослідження продемонстрували корекцію за допомогою Мемопруву: а) когнітивної сфери; б) церебральної гемодинаміки; в) психоемоційного балансу, що наочно свідчить про широту клінічних ефектів цього засобу і загалом підтверджує надзвичайно важливу роль нейротрофінів у забезпеченні інтегративної функції ЦНС у цілому і реалізації нейрогеропротекторного потенціалу зокрема.
Також важливо відзначити, що в усіх дослідженнях не було виявлено жодних побічних ефектів Мемопруву, що свідчить про високу безпеку цього засобу і контрастує з відомими і часом серйозними побічними ефектами пірацетаму, ніцерголіну, цинаризину та інших ноотропних і вазотропних засобів.
В Україні Мемопрув доступний у вигляді оригінального засобу, що містить 90 мг N-PEP-12 в 1 таблетці. Рекомендований курс застосування з метою фармакопрофілактики становить 30 днів (1 таблетка на добу), але за необхідності можливий і більш тривалий курс прийому. При цьому відсутня будь-яка складна процедура титрування дози, характерна для більшості нейро- і психотропних засобів, що суттєво спрощує профілактичний (або терапевтичний) курс прийому і сприяє більшому комплаєнсу.
На завершення слід зазначити, що нейропептиди на сьогодні є однією з найперспективніших груп лікарських засобів з огляду на їх фізіологічність і широту дії, клінічну ефективність і безпеку. У сучасних умовах військового стану і різкого зростання ролі хронічного стресу в розвитку неврологічної і соматичної патології саме адекватне й обґрунтоване застосування стратегії фармакопрофілактики є найбільш дієвим і доцільним шляхом вирішення одного з провідних завдань сьогодення — забезпечення підтримки здоров’я нації.
Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Отримано/Received 23.11.2023
Рецензовано/Revised 11.12.2023
Прийнято до друку/Accepted 16.12.2023
Список литературы
1. Бурчинський С.Г. Сучасні аспекти фармакопрофілактики. 1. Ноотропні засоби. Вісник фармакол. фарм. 2003. № 5. С. 18-21.
2. Бурчинський С.Г. Вік-залежна патологія центральної нервової системи: від фармакології до фармакотерапії. Рац. фармакотер. 2010. № 2. С. 30-33.
3. Бурчинський С.Г., Калініченко М.А. Нейрогеропротекція у неврологічній практиці: нові можливості. Ліки України. 2022. № 2–3. С. 25-30.
4. Гусев Е.И., Боголепова А.Н. Роль процессов нейропластичности в развитии депрессивных расстройств. Трудный пациент. 2010. Т. 8. № 10. С. 11-15.
5. Кузнєцов В.В., Бурчинський С.Г., Апихтін К.О. Нові можливості мультимодальної корекції розладів функцій центральної нервової системи в осіб літнього віку. Журнал НАМН України. 2023. Т. 29. № 1–2. С. 40-54.
6. Мищенко Т.С., Мищенко В.Н. Сосудистая деменция. НейроNews. 2011. № 2/1. С. 32-34.
7. Смулевич А.Б. Психосоматические расстройства (клиника, терапия, организация медицинской помощи). Психиат. Психофармакотер. 2016. Т. 12. № 2. С. 35-51.
8. Стрес і серцево-судинні захворювання в умовах воєнного стану. За ред. В.М. Коваленка. Київ, 2022. 463 с.
9. Alvarez X.A., Corzo L., Laredo M. et al. Neuropeptide dietary supplement N-PEP-12 enhances cognitive function and activates brain bioelectrical activity in healthy elderly subjects. Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2005. Vol. 27. P. 483-487.
10. Ariens M.T. Geroprotection as an biochemical intervention. Med. Psychol. Probl. Family Pract. 2016. Vol . 6. P. 132-144.
11. Balea M., Birle C., Costin C. et al. Effects of N-PEP-12 dietary supplement on neurorecovery after ischemic stroke. Neurol. Sci. 2020. doi.org/10.10072-020-04707-9.
12. Bernadetti O., Luisao T. Cognitive impairments in geriatric practice. Handb. Clin. Neurogeriatr. 2018. N.Y.: Ettenboro Press, P. 146-169.
13. Cheng Y.W., Chen T.F., Chiu M.J. From mild cognitive impairment to subjective cognitive decline: conceptual and metho-dological evolution. Neuropsychiat. Dis. Treat. 2017. Vol. 13. P. 491-498.
14. Crook T.H., Ferris S.H., Alvarez X.A. et al. Вплив Мемопруву на пам’ять людей літнього віку. Міжнар. неврол. журн. 2019. № 1. С. 40-45.
15. Fuchs E., Gould E. Mini-review: in vivo neurogenesis in the adult brain, regulations and functional implications. Eur. J. Neurosci. 2000. Vol. 12. P. 2211-2214.
16. Hernandez-Hernandez E.M., Caporal Hernandez K., Vasquez-Roque R.A. et al. The neuropeptide-12 improves recognition memory and neuronal plasticity of the limbic system in old rats. Synapse. 2018. doi.org/10.1002/syn.22036.
17. Hutter-Paier B., Reininger-Gutmann B., Wronski R. et al. Long-term treatment of aged Long-Ewans rats with a dietary supplement containing neuroprotective peptides (N-PEP-12) to prevent brain aging: effects of three months daily treatment by oral gavage. J. Med. Life. 2015. Vol. 8. P. 207-212.
18. Kasper S., Bancher C., Eckert A. et al. Management of mild cognitive impairment (MCI): the need for national and international guidelines. World J. Biol. Psychiat. 2020. Vol. 21. P. 579-594.
19. Lindmark A.P. Anxiety Disorders. Psychopathological Syndromes in General Practice. N.Y.: Owen Press, 2014. P. 64-92.
20. Popa L.L., Lancu M., Livint G. et al. N-PEP-12 supplementation after ischemic stroke positively impacts frequency domain QEEG. Neurol. Sci. 2021. dpi.10.1007/s10072-021=05406-9.
21. Vole D., Alvarez A., Moessler H. Когнітивні ефекти нової нейропротекторної харчової добавки N-PEP-12: дані дослідження з використанням опитувальника самооцінки. Fachtz. Fur Neurol. Psychiat. 2005. Vol. 23. P. 64-68.
22. Windisch M., Hutter-Paier B., Grygar E. et al. N-PEP-12 — a novel peptide compound that protects cortical neurons in culture against different age and disease-associated lesions. J. Neural. Transmis. 2005. Vol. 112. P. 1331-1343.